| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Participants with AML/secondary AML who are in complete remission with positive measurable residual disease post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (MRD+ post aHSCT) |
| Patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo / secondaire en rémission complète avec maladie résiduelle positive après allogreffe cellules souches hématopoïétiques (MRD+ post-aHSCT) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Participants with AML/secondary AML who are in complete remission with positive measurable residual disease post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (MRD+ post aHSCT) |
| Patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo / secondaire en rémission complète avec maladie résiduelle positive après allogreffe cellules souches hématopoïétiques (MRD+ post-aHSCT) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
adults only (safety run-in & expansion): to evaluate preliminary efficacy of MBG453 as monotherapy and in combination with aza on prevention of hematologic relapse by assessing proportion of adult participants with AML and MRD+ post aHSCT who remain with no evidence of hematologic relapse after 6 cycles
adults only safety run-in: determine if MBG453 as monotherapy at the 2 tested dose levels leads to unacceptable toxicity when administered to adult participants who are in complete remission but are MRD+ post aHSCT
adolescents only: to determine if MBG453 as monotherapy at the recommended dose level for adults leads to unacceptable toxicity when administered to adolescent participants who are in complete remission but are MRD+ post aHSCT |
adultes (phases de Run-In et d’Expansion) : évaluer l'efficacité préliminaire du MBG453 en monothérapie et en association avec l'azacitidine, sur la prévention de la rechute hématologique, évaluée par la proportion de patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) après allogreffe cellules souches hématopoïétiques (MRD+ post-aHSCT) sans signe de rechute hématologique après 6 cycles du traitement à l'étude
adultes (phases de Run-In): déterminer si le MBG453 administré en monothérapie aux deux doses testées donne lieu à une toxicité inacceptable chez des patients en rémission complète après allogreffe cellules souches hématopoïétiques (MRD+ post-aHSCT)
adolescents : déterminer si le MBG453 administré en monothérapie à la dose recommandée pour les adultes entraine une toxicité inacceptable chez des patients en rémission complète après allogreffe cellules souches hématopoïétiques (MRD+ post-aHSCT)
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. to assess the incidence of Grade III or IV aGvHD and moderate to severe cGvHD
2. to characterize PK of MBG453
3. to assess GvHD-free/relapse free survival (GRFS)
4. to assess relapse-free survival (RFS)
5. to determine safety and tolerability of MBG453 in monotherapy and in combination with azacitidine
6. To assess severe immune-related adverse events not attributed to GvHD
7. To assess the proportion of participants with centrally confirmed MRD+ at screening who become MRD- during the first 6 cycles of study treatment |
1. Incidence de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) aiguë de grade III ou IV et de la GvHD chronique modérée à sévère.
2. Pharmacocinétique (PK) du sabatolimab.
3. Survie sans GvHD/sans rechute.
4. Survie sans rechute.
5. Sécurité d’emploi et tolérance du sabatolimab
6. Incidence des événements indésirables sévères d'origine immunologique non attribués à la GvHD.
7. Proportion de patients MRD+ à la sélection (avec confirmation par le laboratoire central) qui présentent une négativation de la MRD au cours des 6 premiers cycles du traitement à l'étude. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study.
2. At the date of signing the informed consent form (ICF), eligible participants must be ≥ 18 years for the adult cohorts; and ≥ 12 years old but < 18 years old for the adolescent cohort (cohort 5), which will open after completion of Safety Run-in.
3. Diagnosis of AML/secondary AML and received one prior aHSCT performed to control AML
4. Participants in complete remission (< 5% bone marrow blasts, absence of circulating blasts, and absence of extramedullary disease) with MRD positivity by local assessment, at any time between day 100 and day 365 after aHSCT.
5. Ability to provide a fresh bone marrow aspirate sample collected within 28 days from enrollment/randomization, and immediately shipped to a Novartis designated central laboratory for MRD testing.
6. Systemic GvHD prophylaxis or treatment [immunosuppressive treatment (IST)] completely tapered for at least two weeks prior to study entry. Prednisone dose ≤ 5 mg/day or equivalent corticosteroid dose is allowed.
7. Participants who are found with MRD positivity while still on or tapering systemic GvHD prophylaxis or treatment, MRD positivity must be re-confirmed at least 2 week after the last dose of IST
8. For the adult cohorts, participants must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1 or 2.
For the adolescent cohort, participants must have a Karnofsky (age ≥ 16 years) or Lansky (age < 16 years) performance status score ≥ 50%.
Additional inclusion criteria as per full protocol may apply |
1. Obtention du consentement éclairé signé avant la participation à l’étude.
2. A la date de signature du formulaire de consentement éclairé (ICF), les patients éligibles doivent avoir ≥ 18 ans pour les cohortes d'adultes ; et ≥ 12 ans - <18 ans pour la cohorte d'adolescents (cohorte 5), qui ouvrira après la fin de la phase de Run-in.
3. Patients présentant une LAM de novo ou secondaire ayant reçu une aHSCT
• Les patients sont éligibles indépendamment de la réponse ou du statut de MRD au moment de l'aHSCT
4. Patients en rémission complète (<5% de blastes médullaires, absence de blastes circulants et absence de localisation extramédullaire) présentant une MRD positive évaluée localement, à tout moment entre le jour 100 et le jour 365 après une aHSCT.
5. Patients aptes pour la réalisation d’une aspiration médullaire dans les 28 jours suivant l’inclusion/randomisation (avec expédition immédiate au laboratoire central pour les tests MRD).
6. Prophylaxie ou traitement systémique de la GvHD [traitement immunosuppresseur (TIS)] complètement réduit depuis au moins deux semaines avant l'entrée dans l'étude. Une dose de prednisone ≤ 5 mg/jour ou une dose équivalente de corticoïdes est autorisée.
7. Dans le cas des patients qui présentent une MRD positive alors qu'ils sont encore sous traitement ou en phase de réduction de la prophylaxie de la GvHD, la positivité de la MRD doit être reconfirmée au moins 2 semaines après la dernière dose de traitement immunosuppresseur.
8. Pour les cohortes d’adultes, les patients doivent avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2. Pour la cohorte d'adolescents, les patients doivent avoir un indice de Karnofsky (âge ≥ 16 ans) ou Lansky (âge <16 ans) ≥ 50%.
Des critères d'inclusion supplémentaires selon le protocole complet peuvent s'appliquer |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to TIM-3 directed therapy at anytime
2. History of severe hypersensitivity reactions to any ingredient of study drug(s) (azacitidine, sabatolimab) or monoclonal antibodies (mAbs) and/or their excipients
3. Active Hepatitis B (HBV) or Hepatitis C (HCV) infection. Participants whose disease is controlled under antiviral therapy should not be excluded.
4. Active acute GvHD grade III-IV according to standard criteria (Harris 2016).
5. Active moderate chronic GvHD of the lungs according to NIH consensus criteria.
Active severe chronic GvHD according to NIH consensus criteria.
6. History of another primary malignancy that is currently clinically significant or currently requires active intervention.
7. Any concurrent severe and/or active uncontrolled infection requiring parenteral antibacterial, antiviral or antifungal therapy (such as severe pneumonia, meningitis, or septicemia
8. Active autoimmune disease requiring systemic therapy (e.g. corticosteroids). Topical, inhaled, nasal and ophthalmic steroids are not prohibited. Replacement corticosteroids therapy is allowed and not considered a form of systemic treatment
9. Live vaccine administered within 30 days prior to the first day of study treatment (C1D1)
10. Other concurrent severe and/or uncontrolled medical conditions (e.g. uncontrolled diabetes mellitus, chronic obstructive or chronic restrictive pulmonary disease including dyspnoea at rest from any cause) or history of serious organ dysfunction or disease involving the heart, kidney, or liver
Additional exclusion criteria as per full protocol may apply |
1. Traitement antérieur ciblant le TIM-3.
2. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à l'un des ingrédients du (des) médicament(s) à l'étude (azacitidine, sabatolimab) ou à des anticorps monoclonaux (ACm) et/ou à leurs excipients.
3. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlée par un traitement standard et/ou avec des antécédents connus d'infection opportuniste.
4. GvHD aiguë active de grade III-IV selon les critères standard (Annexe 1).
5. GvHD chronique modérée active pulmonaire selon les critères de consensus NIH (Annexe 2).
GvHD chronique sévère active selon les critères de consensus NIH.
6. Autre pathologie tumorale cliniquement significative ou sous traitement.
7. Toute infection concomitante sévère et/ou active non contrôlée nécessitant un traitement parentéral antibactérien, antiviral ou antifongique (telle qu'une pneumonie sévère, une méningite ou une septicémie).
8. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple corticoïdes). Les corticoïdes topiques, inhalés, nasaux et ophtalmiques ne sont pas interdits. Le traitement substitutif par corticoïdes est autorisé et n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
9.Vaccin vivant administré dans les 30 jours précédant le premier jour du traitement à l'étude (J1C1).
10. Autres pathologies concomitantes sévères et/ou non contrôlées (par ex. diabète non contrôlé, bronchopneumopathie chronique obstructive ou chronique restrictive, y compris dyspnée au repos, quelle qu'en soit la cause) ou antécédents de dysfonctionnement organique grave ou de maladie touchant cardiaque, rénale ou hépatique.
Des critères d'exclusion supplémentaires selon le protocole complet peuvent s'appliquer |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. incidence of dose limiting toxicities (safety run-in in adult cohorts 1 and 2 only)
2. percentage of adult subjects with absence of haematologic relapse per investigator assessment (safety run-in and expansion)
3. incidence of dose limiting toxicities (safety confirmation in adolescent cohort 5 only) |
1. incidence des toxicités limitant la dose (phase de run-in dans les cohortes d'adultes 1 et 2 uniquement)
2. pourcentage d'adultes en absence de rechute hématologique selon l'investigateur (phases de run-in et d'expansion)
3. incidence des toxicités limitant la dose (adolescent de la cohorte 5 uniquement) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. from Cycle 1 Day 1 to end of Cycle 6 (cycle = 28 days)
2. from Cycle 1 Day 1 to end of Cycle 6 (cycle = 28 days)
3. from Cycle 1 Day 1 to end of Cycle 2 (cycle = 28 days)
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1. du jour 1 du cycle 1 à la fin du cycle 6 (cycle = 28 jours)
2. du jour 1 du cycle 1 à la fin du cycle 6 (cycle = 28 jours)
3. du jour 1 du cycle 1 à la fin du cycle 2 (cycle = 28 jours)
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Incidence of Grade III or IV acute Graft versus Host Disease (aGvHD)
2. incidence of moderate to severe chronic Graft versus Host Disease (cGvHD)
3. Peak of serum concentration (Cmax) sabatolimab
4. Trough serum concentration (Cmin) sabatolimab
5. Anti-drug antibody (ADA) prevalence on-treatment
6. ADA prevalence at baseline
7. time from start of treatment to the date of first documented GvHD-free/relapse-free survival
8. time from start of treatment to the date of first documented haematologic relapse or death due to any cause, whichever occurs first
9. incidence of Grade 3 immune-related adverse events not attributed to GvHD
10. percentage of participants with measurable residual disease (MRD) positive at baseline (BL) who become MRD negative |
1. Incidence de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte de grade III ou IV (GvHD)
2. incidence de la maladie chronique du greffon contre l'hôte modérée à sévère
3. Pic de concentration sérique (Cmax) du sabatolimab
4. Concentration sérique minimale (Cmin) sabatolimab
5. Prévalence des anticorps anti-médicament pendant le traitement
6. Prévalence de l'anticorps anti-médicament au départ
7. délai entre le début du traitement et la date de la première survie documentée sans GvHD / sans rechute
8. délai entre le début du traitement et la date de la première rechute hématologique documentée ou du décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité
9. Incidence des événements indésirables d'origine immunologique de grade 3 non attribués à la GvHD
10. pourcentage de participants avec une maladie résiduelle mesurable positive (MRD) au départ qui deviennent MRD négatifs |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. from start of treatment to up to 36 m from LPFT
2. from start of treatment to up to 36 m from LPFT
3. C1 D1 or 5 (end of infusion) and C3 D1 or 5 (EoI) for adult cohorts and C1 D1 (EoI) and C3 D1 (end of infusion) for adolescent cohort (cycle = 28d)
4. D1 or D5 of C1, 3,6 and 24 for adult cohorts and D1 of C1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 and 24 for adolescent cohort, and through treatment completion, and average of 15 m
5. through study till 150d safety followup
6. prior to first dose of MBG453 on C1
7. every 2 w until W9, every 4 w until W25, and then every 8 w until end of treatment and then every 12 w for up to 36 m from LPFT
8. every 4 w until W13, then every 12 w till W49, every 24 w after up to 36 m from LPFT
9. through study till 150d safety FU
10. start of treatment to end C6 |
1 & 2. début du traitement jusqu'à 36 mois
3. Jours 1 ou 5 du cycle 1 (C1) et J1 ou 5 du C3 pour les adultes & J1 du C1 et J1 du C1 pour les adolescents (cycle = 28 jours)
4. Jours 1 ou 5 des C1, 3,6 & 24 (adultes) and J1 des C1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 & 24 (adolescent) et jusqu'à la fin du traitement (en moyenne 15 mois)
5. au cours de l'étude et jusqu'à 150 jours après
6. avant la 1ère dose MBG453 du cycle 1
7. toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 9, toutes les 4 sem. jusqu'à la sem. 25, toutes les 8 sem. jusqu'à la fin du traitement puis toutes les 12 sem. jusqu'à 36 mois
8. toutes les 4 sem. jusqu'à la sem. 13, toutes les 12 sem. jusqu'à la sem. 49 puis toutes les 24 sem. jusqu'à 36 mois
9. au cours de l'étude et jusqu'à 150 jours après
10. début du traitement à la fin du C6 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 19 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |
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