| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe pneumonia caused by infection with SARS CoV 2. |
| Neumonía grave por infección con SARS-CoV-2. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Severe pneumonia caused by infection with SARS CoV 2. |
| Neumonía grave por infección con SARS-CoV-2. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10051905 |
| E.1.2 | Term | Coronavirus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the impact of sarilumab on the progression of COVID 19-associated respiratory failure as measured by the change in a severity rating on a 7-point severity index. |
| El objetivo principal es evaluar el impacto de sarilumab en la progresión de la insuficiencia respiratoria severa en enfermos con COVID-19 medida como el cambio en la escala ordinal de gravedad de 7 puntos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Assess the impact of sarilumab on markers of systemic inflammation and the coagulation cascade in the context of COVID-19.
2. Assess the impact of sarilumab on mortality caused by COVID-19.
3. Assess the impact of sarilumab on oxygenation.
4. Evaluate the safety of sarilumab in patients with severe pneumonia caused by COVID 19. |
Como objetivos secundarios se evaluará el efecto de sarilumab en marcadores inflamatorios y de la coagulación y en la oxigenación, así como en la mortalidad por COVID-19.
Además, se valorará la seguridad de sarilumab en estos pacientes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent prior to performing study procedures. Oral consent will be accepted in order to avoid paper handling. Written consent by patient or representatives will be obtained as soon as possible.
In the case of a vital emergency without the possibility of prior consent, a patient may be included in the study if the recommendations of the legislation are followed (RD 1090/2015, article 7), as stated in section 10.3 of the protocol.
2. Patient must be, in the investigator opinion, able to comply with all the protocol procedures.
3. Negative pregnancy test in case of fertile women*
4. Greater than or equal to 18 years old
5. Infection by COVID-19 confirmed by rtPCR or other validated tests
6. Hospitalized (or documentation of a plan to admit to the hospital if the patient is in the emergency department) with illness of any duration, with evidence of pneumonia, and severe disease as defined by at least one of the following:
a. High oxygen requirements (face mask with reservoir, non-invasive mechanical ventilation or high flow nasal cannula)
b. Lymphocytes < 0.8 x 109/L
c. Serum ferritin > 300ng/mL
d. Increased levels of D-dimer (> 1500 ng/mL) or D-dimer progressively increasing (over 3 consecutive measurements) and reaching ≥ 1000 ng/mL.
e. CPR > 10 mg/dL, or increasing over 24 hours
* A woman is considered fertile, following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile. Permanent sterilisation methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy and bilateral oophorectomy. A postmenopausal state is defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause. A high follicle stimulating hormone (FSH) level in the postmenopausal range may be used to confirm a post-menopausal state in women not using hormonal contraception or hormonal replacement therapy. However, in the absence of 12 months of amenorrhea, a single FSH measurement is insufficient. |
1. Consentimiento informado por escrito antes de realizar los procedimientos del estudio. Se aceptará el consentimiento oral para evitar el manejo del papel. Se obtendrá el consentimiento por escrito del paciente o los representantes lo antes posible.
En el caso de una emergencia vital sin la posibilidad de consentimiento previo, un paciente puede ser incluido en el estudio si se siguen las recomendaciones de la legislación (RD 1090/2015, artículo 7), como se indica en la sección 10.3 del protocolo.
2. El paciente debe ser, en opinión del investigador, capaz de cumplir con todos los procedimientos del protocolo.
3. Prueba de embarazo negativa en caso de mujeres fértiles *
4. Edad mayor o igual a 18 años.
5. Infección por COVID-19 confirmada por rtPCR u otras pruebas validadas
6. Hospitalizado (o documentación de un plan para ingresar al hospital si el paciente se encuentra en el departamento de emergencias) con una enfermedad de cualquier duración, con evidencia de neumonía y enfermedad grave según la definición de al menos uno de los siguientes:
a. Altos requerimientos de oxígeno (mascarilla con depósito, ventilación mecánica no invasiva o cánula nasal de alto flujo)
b. Linfocitos <0.8 x 109 / L
c. Ferritina sérica> 300ng / mL
d. Niveles aumentados de dímero D (> 1500 ng / ml) o dímero D aumentando progresivamente (en 3 mediciones consecutivas) y alcanzando ≥ 1000 ng / ml.
e. RCP> 10 mg / dL, o aumento en 24 horas
* Una mujer se considera fértil, después de la menarquia y hasta llegar a ser posmenopáusica, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruaciones durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Hypersensitivity to the active substance or any of the excipients listed in section 6 of the protocol
2. Treatment with anti-IL 6, anti-IL-6R antagonists, or with Janus kinase inhibitors (JAKi) in the past 30 days
3. Alkylating agents including cyclophosphamide (CYC) within 6 months of baseline
4. Cyclosporine (CsA), azathioprine (AZA) or mycophenolate mofetil (MMF) or leflunomide within 4 weeks of baseline.
5. Alkylating agents including cyclophosphamide (CYC) within 6 months of baseline
6. Tumor necrosis factor (TNF) inhibitors within 2-8 weeks (etanercept within 2 weeks, infliximab, certolizumab, golimumab, or adalimumab within 8 weeks), or after at least 5 half-lives have elapsed, whichever is longer.
7. Intravenous immunoglobulin (IVIG) within the past 5 months or plans to receive during the study period
8. Current use of chronic oral corticosteroids for a non-COVID-19-related condition in a dose higher than prednisone 10 mg or equivalent per day
9. Current treatment with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)/immunosuppressive agents
10. Patients who have received immunosuppressive antibody therapy within the past 5 months, including intravenous immunoglobulin
11. AST/ALT values > 5 x normal.
12. Neutropenia (< 0.5 x 109/L).
13. Sever thrombocytopenia (< 50 x 109/L).
14. Sepsis caused by an alternative pathogen.
15. Diverticulitis with risk of perforation.
16. Ongoing infectious dermatitis.
17. Patients with another active infection, including localized infections.
18. Pregnant or breast-feeding females will be excluded
19. Positive serology for following infection: HIV, Hepatitis B, or C. |
1. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.
2. Tratamiento con anti-IL 6, antagonistas anti-IL-6R o con inhibidores de la Janus quinasa (JAKi) en los últimos 30 días
3. Agentes alquilantes, incluida la ciclofosfamida (CYC) dentro de los 6 meses posteriores al inicio
4. Ciclosporina (CsA), azatioprina (AZA) o micofenolato mofetilo (MMF) o leflunomida dentro de las 4 semanas de la línea de base.
5. Agentes alquilantes, incluida la ciclofosfamida (CYC) dentro de los 6 meses posteriores al inicio.
6. Inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) en 2 a 8 semanas (etanercept en 2 semanas, infliximab, certolizumab, golimumab o adalimumab en 8 semanas), o después de que hayan transcurrido al menos 5 vidas medias, lo que sea más largo.
7. Inmunoglobulina intravenosa (IGIV) en los últimos 5 meses o planea recibirla durante el período de estudio.
8. Uso actual de corticosteroides orales crónicos para una afección no relacionada con COVID-19 en una dosis superior a 10 mg de prednisona o equivalente por día
9. Tratamiento actual con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales (FARME) / agentes inmunosupresores
10. Pacientes que han recibido terapia de anticuerpos inmunosupresores en los últimos 5 meses, incluida la inmunoglobulina intravenosa.
11. Valores AST / ALT> 5 x normal.
12. Neutropenia (<0.5 x 109 / L).
13. Trombocitopenia grave (<50 x 109 / L).
14. Sepsis causada por un patógeno alternativo.
15. Diverticulitis con riesgo de perforación.
16. Dermatitis infecciosa en curso.
17. Pacientes con otra infección activa, incluidas infecciones localizadas.
18. Las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia serán excluidas
19. Serología positiva para la siguiente infección: VIH, hepatitis B o C. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Change in a severity rating on a 7-point ordinal scale
7-point Ordinal Scale:
1. Death
2. Hospitalized, on invasive mechanical ventilation or ECMO
3. Hospitalized, on non-invasive ventilation or high flow oxygen devices
4. Hospitalized, requiring supplemental oxygen
5. Hospitalized, not requiring supplemental oxygen – requiring ongoing medical care (COVID-19 related or otherwise)
6. Hospitalized, not requiring supplemental oxygen – no longer requires ongoing medical care
7. Not hospitalized |
- Cambio en la escala ordinal de severidad de 7 puntos en el día 15
Escala ordinal de valoración de la gravedad:
1- Muerte
2- Hospitalizado, con ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO).
3- Hospitalizado, con ventilación mecánica no invasiva, mascarilla con reservorio u oxígeno con gafas nasales de alto flujo.
4- Hospitalizado con suplemento de oxígeno
5- Hospitalizado, sin suplemento de oxígeno, pero con necesidad de cuidado médico continuado (en relación o no con COVID)
6- Hospitalizado, sin suplemento de oxígeno y sin necesidad de cuidado médico continuado
7- No hospitalizado
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time Frame: day 15 |
| Día 15 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Percentage of patients reporting each severity rating on a 7-point severity ordinal scale (time frame: day 28)
- Duration of mechanical ventilation measured by days of ventilation since treatment (time frame: up to day 28)
- Number of ventilator free days in the first 28 days (time frame: baseline to day 28)
- Number of patients requiring mechanical ventilation (time frame: up to day 28)
- Number of patients admitted to the ICU (time frame: up to day 28)
- Change from baseline in PaO2/FiO2 in patients on mechanical ventilation (time frame: since day of intubation until day of extubation or up to day 28)
- Time to improvement in oxygenation for at least 48 hours (time frame: up to day 28)
o Increase in SpO2/FiO2 of 50 or more compared to nadir SpO2/FiO2
- Time to saturation > 93.9% on room air (time frame: up to day 30)
- Number of days with supplemental oxygen (time frame: up to day 30)
- Time to resolution of fever without antipyretics for at least 48 hours (Tº > 36.6ºC – axilla; > 37.2ºC –oral; > 37.8 –rectal or tympanic) (time frame: up to day 30)
- Changes from baseline in inflammatory parameters and other laboratory tests available on V2, V3, V4, V5, and V6: CRP, LDH, Ferritin, Troponin, BUN, creatinine, AST/ALT, bilirrubin (time frame: up to day 28)
- Changes from baseline in white blood cell count if available on V2, V3, V4, V5, and V6 (time frame: up to 28 days or discharge)
- Changes from baseline in hemoglobin levels if available on V2, V3, V4, V5, and V6 (time frame: up to 28 days or discharge)
- Changes from baseline in platelet cell count if available on V2, V3, V4, V5, and V6 (time frame: up to 28 days or discharge)
- Changes from baseline in D-Dimer leves if available on V2, V3, V4, V5, and V6 (time frame: up to 28 days or discharge)
- Number of deaths due to any cause (time frame: up to day 28)
- Organ failure (DIC, cardiac, hepatic, renal, cardiovascular) (time frame: up to day 28) |
Porcentaje de pacientes en los distintos grados de la escala ordinal de gravedad en el día 28.
Duración de la ventilación mecánica (hasta día 28)
Número de días sin ventilación mecánica (hasta día 28)
Número de pacientes que requieren ventilación mecánica (hasta día 28)
Número de pacientes que requieren UCI (hasta día 28)
Cambio desde el basal en la PaO2/FiO2 durante la ventilación mecánica.
Tiempo en alcanzar una mejoría en la oxigenación por lo menos durante 48 horas o aumento de SpO2 / FiO2 de 50 o más en comparación con el nadir SpO2 / FiO2
Tiempo de saturación> 93.9% en aire ambiente (hasta el día 28)
Número de días con oxígeno suplementario (hasta el día 28)
Tiempo hasta la resolución de la fiebre sin antipiréticos durante al menos 48 horas (hasta el día 30)
Cambio desde el inicio en los parámetros inflamatorios y otras pruebas de laboratorio (hasta el día 28)
Cambio desde el inicio en el recuento de glóbulos blancos (hasta 28 días o alta)
Cambio desde el inicio en los niveles de hemoglobina (hasta 28 días o alta)
Cambio desde el inicio en el recuento de células plaquetarias (hasta 28 días o alta)
Cambio desde la línea de base en los niveles de Dímero D (hasta 28 días o alta)
Número de muertes por cualquier causa (hasta el día 28)
Insuficiencia orgánica (hasta el día 28)
Parámetros de seguridad: la aparición de eventos adversos y anomalías de laboratorio en los siguientes parámetros (hasta el día 28)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time frame: day 28. |
| Día 28 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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