Clinical Trial Results:
A prospective, randomized, factorial design, interventional study to compare the safety and efficacy of combinations of blockade of interleukin-6 pathway and interleukin-1 pathway to best standard of care in improving oxygenation and short- and long-term outcome of COVID-19 patients with acute hypoxic respiratory failure and systemic cytokine release syndrome.
Summary
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EudraCT number |
2020-001500-41 |
Trial protocol |
BE |
Global end of trial date |
21 May 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Jun 2022
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First version publication date |
04 Jun 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
COV-AID
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04330638 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
UZ Gent
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Sponsor organisation address |
C. Heymanslaan 10, Ghent, Belgium, 9000
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Public contact |
HIRUZ CTU, University Hospital Ghent, +32 93320500, hiruz.ctu@uzgent.be
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Scientific contact |
HIRUZ CTU, University Hospital Ghent, +32 93320500, hiruz.ctu@uzgent.be
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 May 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
20 Dec 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 May 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Study if blockade of IL-6 +/- IL-1 to block the cytokine storm and acute lung injury in comparison with usual care reduces time to clinical improvement as defined by an increase of more than 2 on the 6 point ordinal scale or discharge from the hospital
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Protection of trial subjects |
Ethics review and approval, informed consent, supportive care and routine monitoring.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
03 Apr 2020
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy, Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
5 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 342
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Worldwide total number of subjects |
342
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EEA total number of subjects |
342
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
167
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From 65 to 84 years |
166
|
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85 years and over |
9
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Recruitment
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Recruitment details |
342 patients were screened in the period from 04-apr-2020 till 06-dec-2020. 342 patients were included, 342 patients were randomised. End of trial notification was dated 21-may-2021 (last patient last visit) and submitted to EC and CA 08-jul-2021. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Confirmed COVID-19 patients between the age of 18 and 80 years were screened for acute hypoxic respiratory failure (saturation <93% on minimal 2 L/min O2 or PaO2/FiO2 <350). Invasive mechanical ventilation >24h, history of severe allergic reactions and unlikely to servive beyond 48h were the most important exclusion criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
overall trial
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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A: Usual Care | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Usual Care | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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B: Kineret | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe given 1x / day for 28 days (or until discharge from hospital) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Kineret
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Anakinra
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe.
Will be given 1x / day 100 mg SC 28 days (or until discharge from hospital)
Do not shake. Allow the pre-filled syringe to reach room temperature before the injection.
Subcutaneous injection; It is recommended that the injection site would be varied to avoid discomfort at the site of injection. Cooling the injection site, prewarming/preheating the injection liquid to reach room temperature, use of cold packs (before and after the injection) and use of topical glucocorticoids and antihistamines after injection may reduce the signs and symptoms of the reaction at the injection site.
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Arm title
|
C: Sylvant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Sylvant® (Siltuximab) single IV infusion from 100mg powder concentrate and 400mg powder concentrate. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sylvant
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Siltuximab
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Sylvant® (Siltuximab) 100mg powder concentrate.
Single IV infusion at a dose of 11 mg / kg given over 1 hour as an intravenous infusion in glucose 5% (Ad-preparation: the same volume of product must be withdrawn from the infusion before adding the Sylvant®)
Administered via using PVC, or polyurethane (PU), or PE coated administration sets with a 0.2-micron in-line polyethersulfone (PES) filter.
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Investigational medicinal product name |
Sylvant
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Siltuximab
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Sylvant® (Siltuximab) 400mg powder concentrate.
Single IV infusion at a dose of 11 mg / kg given over 1 hour as an intravenous infusion in glucose 5% (Ad-preparation: the same volume of product must be withdrawn from the infusion before adding the Sylvant®)
Administered via using PVC, or polyurethane (PU), or PE coated administration sets with a 0.2-micron in-line polyethersulfone (PES) filter.
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Arm title
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D: Kineret + Sylvant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe given 1x / day for 28 days (or until discharge from hospital) + Sylvant® (Siltuximab) single IV infusion from 100mg powder concentrate and 400 mg powder concentrate. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Kineret
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Anakinra
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe.
Will be given 1x / day 100 mg SC 28 days (or until discharge from hospital)
Do not shake. Allow the pre-filled syringe to reach room temperature before the injection.
Subcutaneous injection; It is recommended that the injection site would be varied to avoid discomfort at the site of injection. Cooling the injection site, prewarming/preheating the injection liquid to reach room temperature, use of cold packs (before and after the injection) and use of topical glucocorticoids and antihistamines after injection may reduce the signs and symptoms of the reaction at the injection site.
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Investigational medicinal product name |
Sylvant
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Siltuximab
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Sylvant® (Siltuximab) 100mg powder concentrate.
Single IV infusion at a dose of 11 mg / kg given over 1 hour as an intravenous infusion in glucose 5% (Ad-preparation: the same volume of product must be withdrawn from the infusion before adding the Sylvant®)
Administered via using PVC, or polyurethane (PU), or PE coated administration sets with a 0.2-micron in-line polyethersulfone (PES) filter.
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Investigational medicinal product name |
Sylvant
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Siltuximab
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Sylvant® (Siltuximab) 400mg powder concentrate.
Single IV infusion at a dose of 11 mg / kg given over 1 hour as an intravenous infusion in glucose 5% (Ad-preparation: the same volume of product must be withdrawn from the infusion before adding the Sylvant®)
Administered via using PVC, or polyurethane (PU), or PE coated administration sets with a 0.2-micron in-line polyethersulfone (PES) filter.
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Arm title
|
E: Roactemra | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion) or from Prefilled syringe 162mg / 0.9ml SC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Roactemra
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tocilizimab
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion).
Single IV infusion at a dose of 8 mg/kg with a maximum infusion of 800 mg/injection 8mg / kg (= 0.4ml / kg) in an infusion of 100ml NaCl 0.9% and administration over 1 hour. No further specifications regarding the use of a 0.2 or 0.22 filter when administered.
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Investigational medicinal product name |
Roactemra
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tocilizimab
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Roactemra® (tocilizumab) IV infusion prepared from Prefilled syringe 162mg / 0.9ml SC.
Single IV infusion at a dose of 8 mg/kg with a maximum infusion of 800 mg/injection 8mg / kg (= 0.4ml / kg) in an infusion of 100ml NaCl 0.9% and administration over 1 hour. Use a PO, PE, PP, PBD or PUR infusion line with 0.2 or 0.22 μm PES or PS filter during administation. As a measure of precaution, an inline filter is mandatory.
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Arm title
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F: Kineret + Roactemra | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe given 1x / day for 28 days (or until discharge from hospital) + Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion) or from Prefilled syringe 162mg / 0.9ml SC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Kineret
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Anakinra
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe.
Will be given 1x / day 100 mg SC 28 days (or until discharge from hospital)
Do not shake. Allow the pre-filled syringe to reach room temperature before the injection.
Subcutaneous injection; It is recommended that the injection site would be varied to avoid discomfort at the site of injection. Cooling the injection site, prewarming/preheating the injection liquid to reach room temperature, use of cold packs (before and after the injection) and use of topical glucocorticoids and antihistamines after injection may reduce the signs and symptoms of the reaction at the injection site.
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Investigational medicinal product name |
Roactemra
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tocilizimab
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion).
single IV infusion at a dose of 8 mg/kg with a maximum infusion of 800 mg/injection 8mg / kg (= 0.4ml / kg) in an infusion of 100ml NaCl 0.9% and administration over 1 hour. No further specifications regarding the use of a 0.2 or 0.22 filter when administered.
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Investigational medicinal product name |
Roactemra
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tocilizimab
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Roactemra® (tocilizumab) IV infusion prepared from Prefilled syringe 162mg / 0.9ml SC.
Single IV infusion at a dose of 8 mg/kg with a maximum infusion of 800 mg/injection 8mg / kg (= 0.4ml / kg) in an infusion of 100ml NaCl 0.9% and administration over 1 hour. Use a PO, PE, PP, PBD or PUR infusion line with 0.2 or 0.22 μm PES or PS filter during administation. As a measure of precaution, an inline filter is mandatory.
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Period 2
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Period 2 title |
First 28 days
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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No IL-1 blockade | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Some patients received IL-6 blockade with Sylvant® (Siltuximab) single IV infusion from 100mg powder concentrate and 400mg powder concentrate, OR Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion) or from Prefilled syringe 162mg / 0.9ml SC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Control group in the factorial design | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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IL-1 blockade | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All patients received Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe given 1x / day for 28 days (or until discharge from hospital). Some patients also received Sylvant® (Siltuximab) single IV infusion from 100mg powder concentrate and 400mg powder concentrate, OR Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion) or from Prefilled syringe 162mg / 0.9ml SC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Kineret
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Anakinra
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe.
Will be given 1x / day 100 mg SC 28 days (or until discharge from hospital)
Do not shake. Allow the pre-filled syringe to reach room temperature before the injection.
Subcutaneous injection; It is recommended that the injection site would be varied to avoid discomfort at the site of injection. Cooling the injection site, prewarming/preheating the injection liquid to reach room temperature, use of cold packs (before and after the injection) and use of topical glucocorticoids and antihistamines after injection may reduce the signs and symptoms of the reaction at the injection site.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
No IL-6 blockade | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Some patients received Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe given 1x / day for 28 days (or until discharge from hospital) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Control group in the factorial design | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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IL-6 blockade | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received either Sylvant® (Siltuximab) single IV infusion from 100mg powder concentrate and 400mg powder concentrate, OR Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion) or from Prefilled syringe 162mg / 0.9ml SC Some patients also received Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe given 1x / day for 28 days (or until discharge from hospital) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Roactemra
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tocilizimab
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion).
Single IV infusion at a dose of 8 mg/kg with a maximum infusion of 800 mg/injection 8mg / kg (= 0.4ml / kg) in an infusion of 100ml NaCl 0.9% and administration over 1 hour. No further specifications regarding the use of a 0.2 or 0.22 filter when administered.
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Investigational medicinal product name |
Sylvant
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Siltuximab
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Sylvant® (Siltuximab) 100mg powder concentrate.
Single IV infusion at a dose of 11 mg / kg given over 1 hour as an intravenous infusion in glucose 5% (Ad-preparation: the same volume of product must be withdrawn from the infusion before adding the Sylvant®)
Administered via using PVC, or polyurethane (PU), or PE coated administration sets with a 0.2-micron in-line polyethersulfone (PES) filter.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
overall trial
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
A: Usual Care
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Reporting group description |
Usual Care | ||
Reporting group title |
B: Kineret
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Reporting group description |
Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe given 1x / day for 28 days (or until discharge from hospital) | ||
Reporting group title |
C: Sylvant
|
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Reporting group description |
Sylvant® (Siltuximab) single IV infusion from 100mg powder concentrate and 400mg powder concentrate. | ||
Reporting group title |
D: Kineret + Sylvant
|
||
Reporting group description |
Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe given 1x / day for 28 days (or until discharge from hospital) + Sylvant® (Siltuximab) single IV infusion from 100mg powder concentrate and 400 mg powder concentrate. | ||
Reporting group title |
E: Roactemra
|
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Reporting group description |
Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion) or from Prefilled syringe 162mg / 0.9ml SC | ||
Reporting group title |
F: Kineret + Roactemra
|
||
Reporting group description |
Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe given 1x / day for 28 days (or until discharge from hospital) + Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion) or from Prefilled syringe 162mg / 0.9ml SC | ||
Reporting group title |
No IL-1 blockade
|
||
Reporting group description |
Some patients received IL-6 blockade with Sylvant® (Siltuximab) single IV infusion from 100mg powder concentrate and 400mg powder concentrate, OR Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion) or from Prefilled syringe 162mg / 0.9ml SC | ||
Reporting group title |
IL-1 blockade
|
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Reporting group description |
All patients received Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe given 1x / day for 28 days (or until discharge from hospital). Some patients also received Sylvant® (Siltuximab) single IV infusion from 100mg powder concentrate and 400mg powder concentrate, OR Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion) or from Prefilled syringe 162mg / 0.9ml SC | ||
Reporting group title |
No IL-6 blockade
|
||
Reporting group description |
Some patients received Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe given 1x / day for 28 days (or until discharge from hospital) | ||
Reporting group title |
IL-6 blockade
|
||
Reporting group description |
Patients received either Sylvant® (Siltuximab) single IV infusion from 100mg powder concentrate and 400mg powder concentrate, OR Roactemra® (tocilizumab) IV- Infusion prepared starting from flasks containing 400mg/20ml stock solution (to dilute for infusion) or from Prefilled syringe 162mg / 0.9ml SC Some patients also received Kineret® (Anakinra) 100mg pre-filled syringe given 1x / day for 28 days (or until discharge from hospital) |
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End point title |
Time to clinical improvement | |||||||||||||||
End point description |
Median time to clinical improvement
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
First 28 days
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Statistical analysis title |
Kaplan-Meier estimates for IL-1 blockade | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Kaplan-Meier estimates of the cumulative incidence function for clinical improvement with pointwise 95% confidence intervals according to the allocated treatment for the first randomization (IL-1 blockade vs. no IL-1 blockade).
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Comparison groups |
No IL-1 blockade v IL-1 blockade
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Number of subjects included in analysis |
342
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.94
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Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.73 | |||||||||||||||
upper limit |
1.21 | |||||||||||||||
Statistical analysis title |
Kaplan-Meier estimates for IL-6 blockade | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Kaplan-Meier estimates of the cumulative incidence function for clinical improvement with pointwise 95% confidence intervals according to the allocated treatment for the second randomization (IL-6 blockade vs. no IL-6 blockade).
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Comparison groups |
No IL-6 blockade v IL-6 blockade
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
342
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.003
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.78 | |||||||||||||||
upper limit |
1.29 |
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End point title |
Efficacy endpoint for IL-6 blockade | |||||||||
End point description |
Median time to clinical improvement. Clinical improvement was defined as an increase of 2 points on the 6-point ordinal scale or discharge.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
First 28 days
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Statistical analysis title |
Estimated probability of clinical improvement | |||||||||
Statistical analysis description |
Estimated probability of having experienced clinical improvement at day 28.
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Comparison groups |
No IL-6 blockade v IL-6 blockade
|
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Number of subjects included in analysis |
342
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
1.003
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.78 | |||||||||
upper limit |
1.29 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
screening until follow-up
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
5.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
A: Usual Care
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
B: Kineret
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Reporting group description |
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Reporting group title |
C: Sylvant
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Reporting group description |
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Reporting group title |
D: Kineret + Sylvant
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Reporting group description |
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Reporting group title |
E: Roactemra
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Reporting group description |
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Reporting group title |
F: Kineret + Roactemra
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 Apr 2020 |
Section 5.1 : Recent (≤14 days of) of flu-like symptoms or malaise prior to randomization) infection with COVID-19 -> changed to ≤16 days
section 5.2 : frailty score. exclusion criteria: clinical frailty score >2 -> changed to clinical frailty score > 3
Section 5.1 , inclusion criteria: clinical frailty score deleted
section 5.1 : COVID-19 diagnosis: serology and emerging technologies added as diagnostic test
Section 5.1 : COVID-19 diagnosis Probable COVID-19 infection defined by chest CT-scan and clinical criteria added |
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09 Apr 2020 |
Addition Jessa Hospital Hasselt |
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21 Apr 2020 |
Addition of
o CHR de la Citadelle
o CHU Tivoli
o Cliniques Saint-Pierre Ottignies
o AZ Delta
o AZ Sint-Lucas Gent
o ZNA
Section 5.1 : IC1 Confident COVID diagnosis …
Section 5.1: IC 4 clarification FiO2
Section 5.1: added extra IC Female subject need to use adequate contraception during treatment and 3 months after treatment
Section 7.1.3 : Roactemra sc to IV clarification
Section 8.4 : schematic overview Procalcitonin explicit added in overview
Section 12.6 data safety monitoring board will be foreseen
Section 7.1.3 Dose justification added
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18 Jun 2020 |
Section 3.2: ARDS definition changed to “adjusted Berlin criteria”.
Section 5.1: typo corrected
Section 5.2: Clarification Frailty score added: clinical frailty scale above 3 (This frailty score is the patient status before first symptoms of COVID-19 episode.)
Section 5.2: Exclusion criteria added:
Patient on ECMO at time of screening
Section 7.1.4: Dose adjustment permitted for KINERET if kidney function falls below 30ml/min GFR. Dosing to be adjusted to 100 mg once every other day (q2d)
Section 8.4: lay-out of flowchart simplified. Assessments removed:
- Clinical Sign Score and NEWS2
- HScore only at D1
- Daily anamnesis and physical examination not requested anymore, only per standard of care or on clinical grounds.
- Arterial Blood Gas only required at D0/1, D6, D15 or discharge whichever comes first
- Laboratory assessments: ESR, ureum, troponins, CK removed. Procalcitonine required at least 3x/week.
Section 9.3: 1500 RPM or 410 g adjusted to -> 1770g
Section 12.3: Contact details Marketing Authorisation Holder, SOBI, ROCHE, EUSAPHARMA: removed
Section 12.4: Study team informs company that provides IMP was erased |
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10 Nov 2020 |
Section 8.4: schematic overview error corrected and column “Discharge (only if after D15)” removed.
Section 3.2: PEEP > 5 cm H20 on invasive or non-invasive ventilation or flow ≥ 50L/min on HFOT (Optiflow) (Typo “≥ 60L/min” corrected to “≥ 50L/min.)
Section 8.2 and section 8.4: If an arterial blood gas value is available of less than 24 hours before randomization, there’s no need to have a new ABG done on Day 0/1.
Section 8.4: time window of assessment of vital signs (6-10 AM) is not applicable for the follow-up visit.
Section 7.1.4 : In case kidney function falls below 30ml/min GFR, dosing of KINERET® needs to be adjusted to 100mg every other day (q2d).
section 7.1.3: Sylvant® (Siltuximab) 100mg powder concentrate added
Section 2: Secondary objectives are refined
Section 3: Secondary endpoints are refined into sensitivity endpoints for the primary endpoints, secondary endpoints and related sensitivity endpoints, exploratory endpoints, descriptive endpoints and safety endpoints. The description of the endpoints was clarified without substantive changes.
Section 10.1 on the sample size calculation
Section 10.2 on type of statistical methods clarifies Cox Proportional Hazards models will be stratified according to the other randomization and according to dexamethasone use (as usual care in the treatment of covid19 has changed). Models will not be stratified for centre.
Section 10.2 on type of statistical methods
Section 2.4 on the primary objective
Section 2.6 on exploratory objectives
Section 3 on endpoints
Section 4.2.1 on the end of study duration for an individual subject
Section 3.2: A new sensitivity endpoint related to the primary endpoint has been added
Section 4.2 on end of study definition
Section 10.1 on sample size calculation
Section 3.3 on secondary endpoints
Section 10.2 on type of statistical methods
Section 3.6 on safety endpoints
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34756178 |