| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Infection with SARS-CoV-2 virus, COVID-19 infection |
| Infección por SARS-CoV-2, infección por COVID-19 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| The coronavirus disease 2019 (COVID-19) is an acute respiratory disease caused by a novel coronavirus, that has been exported around the globe to reach pandemic proportion. |
| La enfermedad por COVID-19 es una enfermedad respiratoria aguda causada por un nuevo coronavirus, que se ha exportado a todo el mundo hasta alcanzar una proporción pandémica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to determine the efficacy of ABX464 50mg to prevent respiratory failure or death in study patients. |
| El objetivo principal del estudio es determinar la eficacia de ABX464 50 mg para prevenir la insuficiencia respiratoria o la muerte en los pacientes del estudio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the proportion of patients requiring hospitalization compared to the {Standard of care + placebo} group
Assess the proportion of patients reporting each severity rating on a 7-point ordinal scale
Assess the time to an improvement of one category of the a 7-point on an ordinal scale from baseline
Evaluate and compare the effect of ABX464 on immunophenotyping and cytokines levels
Evaluate the proportion of patient requiring oxygen supplementation
Assess the time to hospitalization
Evaluate the time to application of invasive and non-invasive mechanical ventilation or high flow oxygen therapy
Assess the IMV and/or NIV duration
Assess the oxygen supplementation (>3L/min) duration
Assess the hospital stay duration
Evaluate the effect of ABX464 on miR-124 expression
Assess the change in CRP, Troponin I & T and D-dimer levels
Evaluate the prevention of Covid-19 related deaths
Evaluate SARS-CoV-2 infection in subjects
Evaluate the safety |
Evaluar:- porcentaje de pacientes que requieran hospitalización durante el estudio en comparación con el grupo de tratamiento habitual + placebo. -porcentaje de pacientes que presenten cada puntuación de severidad en una escala ordinal de 7 ptos.
- tiempo hasta una mejoría de una categoría en una escala ordinal de 7 ptos. frente al momento basal. -evaluar y comparar el efecto en el inmunofenotipo y niveles de citocinas. - porcentaje de pacientes que requieran oxigenoterapia. - tiempo hasta la hospitalización.- tiempo de aplicación de ventilación mecánica invasiva (IMV) y no invasiva (NIV) u oxígeno de alto flujo. - la duración de la IMV y/o la NIV. - la duración de la oxigenoterapia (>3 l/min). - la duración de la estancia hospitalaria. - el efecto del ABX464 sobre la expresión de miR-124 .- el cambio a lo largo del tiempo de los niveles de proteína C-reactiva (CRP), troponina I y T y dímero D. - prevención muertes debidas a COVID-19.-la infección por SARS-CoV-2 .- la seguridad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient will be eligible to participate in this study if ALL the following criteria are met:
1. Adult (>/= 18 years old) men or women hospitalizedor not hospitalized, diagnosed
for SARS-CoV-2 infection by PCR with at least one associated risk factor. Considered risk factors are:
• Age >/= 65 years
• Obesity defined as BMI >/= 30
• Recent histroy of uncontrolled High Blood Pressure (SBP > 150 mm Hg & DBP >100 mm Hg) according to investigator
• Treated diabetes (type I or II)
• History of ischemic cardiovascular disease
2. Symptomatic patients at enrollment. Symptoms are defined as fever (body temperature >/= 37.8 °C oral/tympanic, or >/= 38.2 °C rectal) for more than 24 hours associated either with headache, sore throat, dry cough, fatigue, chest pain or choking sensation (with no associated respiratory distress), myalgia, anosmia or ageusia.
3. Patients with pulse oximetry arterial saturation (SpO2) >/= 92 % on room air at
enrolment.
4. Patients with the following hematological and biochemical laboratory parameters obtained within 7 days prior to D0:
• Hemoglobin > 9.0 g dL-1
• Absolute Neutrophil Count >/= 1000 mm-3;
• Platelets >/= 100,000 mm-3;
• Creatinine clearance >/= 50 mL min-1 by the Cockcroft-Gault formula
• Total serum bilirubin < 2 x ULN
• Alkaline phosphatase< 2 x ULN, AST (SGOT) and ALT (SGPT) < 3 x ULN;
5. Women of child bearing potential and men receiving the study treatment and their partners must agree to use a highly effective contraceptive method during the study and for 6 months (180 days) after end of study or early termination. Contraception should be in place at least 2 weeks prior to enrolment. Women must be surgically sterile or if of childbearing potential must use a highly effective contraceptive method. Women of childbearing potential (WOCBP) will enter the study after confirmed menstrual period and a negative pregnancy test. Highly effective methods of contraception include true abstinence, intrauterine device (IUD) or hormonal contraception aiming at inhibition of ovulation, intrauterine hormone releasing system, bilateral tubal ligation, vasectomized partner. True abstinence is defined when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. In each case of delayed menstrual period (over one month between menstruations) confirmation of absence of pregnancy is required. This recommendation also applies to WOCBP with infrequent or irregular menstrual cycle. Female and male patients must not be planning pregnancy during the trial and for 6 months post completion of their participation in the trial. In addition, male patients should use condom during the trial and for 6 months (180 days) post completion of their participation in the study. Male patients must not donate sperm as long as contraception is required. For the purpose of this protocol, a woman is
considered of childbearing potential (WOCBP), i.e. fertile, following menarche
and until becoming post-menopausal unless permanently sterile. Permanent
sterilisation methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy and
bilateral oophorectomy. A postmenopausal state is defined as no menses for
12 months without an alternative medical cause. A high follicle stimulating
hormone (FSH) level in the postmenopausal range may be used to confirm a
post-menopausal state in women not using hormonal contraception or
hormonal replacement therapy. However, in the absence of 12 months of
amenorrhea, a single FSH measurement is insufficient. Finally a man is
considered fertile after puberty unless permanently sterile by bilateral
orchidectomy.
6. Patients must understand, sign and date the written voluntary informed consent form at the visit prior to any protocol-specific procedures.
7. Patients able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol.
8. Patients should be affiliated to a social security regimen (for French sites only). |
Podrán participar en este estudio los pacientes que cumplan TODOS los criterios siguientes:
1. Varones o mujeres adultos (>/= 18 años), hospitalizados o no, con infección por SARS-CoV-2 diagnosticada por PCR, con como mínimo un factor de riesgo asociado. Se consideran factores de riesgo los siguientes:
·Edad >/= 65 años
·Obesidad, definida como un índice de masa corporal (BMI) >/= 30
·Antecedentes recientes de hipertensión arterial (sistólica > 150 mmHg y diastólica > 100 mmHg) no controlada a juicio del investigador
·Diabetes (de tipo I o II) tratada
·Antecedentes de enfermedad cardiovascular isquémica
2.Pacientes sintomáticos en el momento de reclutamiento. Los síntomas se definen como fiebre (temperatura corporal oral/timpánica >/= 37,8 °C o rectal >/= 38,2 °C) durante más de 24 horas, acompañada de cefalea, dolor de garganta, tos seca, cansancio, dolor torácico o sensación de ahogo (sin dificultad respiratoria), mialgia, anosmia o ageusia.
3.Pacientes con saturación arterial (SpO2) >/= 92% determinada mediante pulsioximetría con aire ambiental en el momento de reclutamiento.
4.Pacientes con los siguientes parámetros hematológicos y bioquímicos obtenidos en el plazo de los 7 días previos al D0:
·Hemoglobina > 9,0 g dl-1
·Cifra absoluta de neutrófilos >/= 1000 mm-3
·Plaquetas >/= 100.000 mm-3
·Aclaramiento de creatinina >/= 50 ml min-1 según la ecuación de Cockcroft-Gault
·Bilirrubina sérica total < 2 x límite superior de la normalidad (ULN)
·Fosfatasa alcalina < 2 x ULN, AST (SGOT) y ALT (SGPT) < 3 x ULN
5.Las mujeres potencialmente fértiles y los hombres que reciban el tratamiento del estudio y sus parejas deben aceptar el uso de un método anticonceptivo de gran efectividad durante el estudio y los 6 meses (180 días) siguientes al final del estudio o la terminación anticipada. La anticoncepción debe haberse iniciado como mínimo 2 semanas antes del reclutamiento. Las mujeres deben haber sido esterilizadas quirúrgicamente o, si son potencialmente fértiles, deben emplear un método anticonceptivo de gran efectividad. Las mujeres potencialmente fértiles entrarán en el estudio después de un periodo menstrual confirmado y una prueba de embarazo negativa. Son métodos anticonceptivos de gran efectividad la abstinencia verdadera, el dispositivo intrauterino (DIU) o la anticoncepción hormonal para inhibición de la ovulación, el sistema intrauterino de liberación de hormonas, la ligadura de trompas bilateral y la pareja vasectomizada. La abstinencia verdadera es aceptable si concuerda con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. Siempre que se retrase el periodo menstrual (más de un mes entre menstruaciones), deberá confirmarse la ausencia de embarazo. Esta recomendación también se aplica a las mujeres potencialmente fértiles con ciclos menstruales infrecuentes o irregulares. Los pacientes, varones o mujeres, no deben tener planeado un embarazo durante el estudio y hasta 6 meses después de finalizar su participación en el estudio. Además, los varones deben usar preservativos durante el estudio y los 6 meses (180 días) siguientes a la finalización de su participación en el estudio. Los varones no deben donar semen mientras se precise anticoncepción. A los efectos de este protocolo, se considera que una mujer es potencialmente fértil, es decir, capaz de procrear, desde pasada la menarquia y hasta pasada la menopausia, salvo en caso de esterilidad permanente. Los métodos de esterilización permanente son: histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral. El estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin otra causa médica. En las mujeres que no empleen anticoncepción hormonal ni reciban tratamiento hormonal sustitutivo, se podrá confirmar el estado de posmenopausia mediante una concentración de hormona foliculoestimulante (FSH) en el rango posmenopáusico. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, no es suficiente una sola determinación de FSH. Por último, se considera que un varón es fértil desde pasada la pubertad, salvo en caso de esterilidad permanente por orquiectomía bilateral.
6.Pacientes que comprendan, firmen y fechen voluntariamente el documento de consentimiento informado por escrito en la visita antes de cualquier procedimiento específico del protocolo.
7.Pacientes capaces y dispuestos a cumplir lo señalado en el protocolo respecto a las visitas y los procedimientos del estudio.
8.Pacientes afiliados a la seguridad social (solo en los centros franceses). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following exclusion criteria will be excluded from the study:
1.Patients with moderate or severe acute respiratory failure or requiring non-invasive ventilation or oxygen or with SpO2 < 92% or tachypnea (respiratory rate >/= 30 breaths/min).
2. Patients treated with immunosuppressors and/or immunomodulators (cf.
Appendix 2).
3. Engrafted patients (organ and/or hematopoietic stem cells).
4. Patients with uncontrolled auto-immune disease.
5. Patients with known or suspected active (i.e. not controlled) bacterial, viral
(excluding COVID-19) or fungal infections.
6. Patients with preexisting, severe and not controlled organ failure.
7. History or active malignancy requiring chemotherapy or radiation therapy (excluding 2 years disease free survivor patients).
8. Pregnant or breast-feeding women.
9. Illicit drug or alcohol abuse or dependence that may compromise the patient's safety or adherence to the study protocol.
10. Use of any investigational or non-registered product within 3 months or within 5 half-lives preceding baseline, whichever is longer.
11. Hypersensitivity to ABX464 and/or its excipients.
12. Any condition, which in the opinion of the investigator, could compromise the patient's safety or adherence to the study protocol. |
No podrán participar en el estudio los paciente que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión:
1.Pacientes con insuficiencia respiratoria aguda moderada o severa o que requieran ventilación no invasiva u oxígeno o con SpO2 < 92% o taquipnea (frecuencia respiratoria >/= 30 respiraciones/min).
2.Pacientes tratados con inmunosupresores y/o inmunomoduladores (véase el Apéndice 2).
3.Pacientes sometidos a trasplante (de órgano y/o de células madre hematopoyéticas).
4.Pacientes con enfermedad autoinmunitaria no controlada.
5.Pacientes con diagnóstico confirmado o de sospecha de infecciones bacterianas, víricas (excepto COVID-19) o micóticas activas (es decir, no controladas).
6.Pacientes con insuficiencia orgánica preexistente, severa y no controlada.
7.Antecedentes de cáncer o presencia de neoplasia maligna activa que requiera quimioterapia o radioterapia (excluidos los pacientes con como mínimo 2 años sin enfermedad).
8.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
9.Alcoholismo o drogodependencia que comprometa la seguridad del paciente o el cumplimiento del protocolo del estudio.
10.Uso de cualquier producto en investigación o no registrado en el plazo de los 3 meses o 5 semividas del producto anteriores al momento basal, eligiéndose el más prolongado.
11.Hipersensibilidad al ABX464 y/o a sus excipientes.
12.Enfermedad o situación que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del protocolo del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of patients with no invasive or non-invasive mechanical ventilation (IMV and NIV, respectively), but excluding simple nasal/mask oxygen supplementation, and who are alive at the end of the 28 days period. |
| Porcentaje de pacientes que no precisen oxigenoterapia o ventilación mecánica no invasiva (IMV y NIV, respectivamente) y que permanezcan con vida al final del periodo de 28 días. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Rate of patients hospitalized in both treatment groups
2. Percentage of patients reporting each severity rating on a 7-point ordinal scale at each study visit (i.e. Not hospitalized, no limitations on activities; Not hospitalized, limitation on activities; Hospitalized, not requiring supplemental oxygen; Hospitalized, requiring supplemental oxygen; Hospitalized, on non-invasive ventilation or high flow oxygen devices; Hospitalized, on invasive mechanical ventilation or ECMO; Death);
3.Mean change in the ranking on an ordinal scale from baseline to days 7, 14, 21, and 28
4.Change from enrolment in inflammatory markers in plasma (i.e. MCP-1, MIP-1 alpha, G-CSF, IL-1b, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IL-17, INFg and TNFa) and in immune phenotype and assessment of cell-activation markers in PBMCs at D14, D28 for hospitalized patients only.
5.Rate of patients requiring oxygen supplementation in both treatment groups.
6.Time to hospitalization (log rank) from baseline in both treatment groups.
7.Time to assisted ventilation and oxygen supplementation (log rank) from baseline in both treatment groups.
8.Number of days of assisted ventilation in both treatment groups.
9.Number of days of oxygen supplementation in both treatment groups.
10.Number of days at the hospital from admission to discharge in both treatment groups.
11.Change from baseline in microRNA-124 levels in total blood (PAXgene®) at D0, D7 and D28 in both treatment groups.
12.AUC and % of change from enrolment in CRP, Troponin I & T and D-dimer levels in both treatment groups.
13.Time to death (log rank) and mortality rate (all causes, and Covid-19 related) in both treatment groups.
14.SARS-CoV-2 virus in nasopharyngeal sample and/or in blood at Day 0, 7, 14, 21, and 28.
15.Number and rates of participants with Treatment Emergent Adverse Event
16.Cumulative incidence of serious adverse events (SAEs) - 28 days
17.Cumulative incidence of Grade 3 and 4 adverse events (AEs) - 28 days
18.Number of participants with a discontinuation or temporary suspension of study drugs (for any reason) - 28 days.
19.Central blinded review of the hospitalization discharge CT-Scans for descriptive analysis with regards to the disease severity and outcomes. |
1. Procentage de pacientes hospitalizados en ambos grupos.
2. Porcentaje de pacientes que presenten cada puntuación de severidad en una escala ordinal de 7 puntos en cada visita del estudio (a saber, no hospitalizados, sin limitaciones en las actividades; no hospitalizados, limitación de actividades; hospitalizados, sin necesidad de oxigenoterapia; hospitalizados, con necesidad de oxigenoterapia; hospitalizados, con ventilación no invasiva u oxígeno de alto flujo; hospitalizado, con ventilación mecánica invasiva o membrana de oxigenación extracorpórea [ECMO]; fallecido).
3. Cambio medio de la clasificación en una escala ordinal entre el momento basal y los días 7, 14, 21 y 28.
4. Cambio de los marcadores inflamatorios en plasma (es decir, MCP-1, MIP-1 alfa, G-CSF, IL-1b, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IL-17, INFg y TNFa) y el inmunofenotipo y la evaluación de los marcadores de activación celular en leucocitos mononucleares periféricos el D14 y el D28 frente al momento de reclutamiento (solo en pacientes hospitalizados).
5. Porcentaje de pacientes que requieran oxigenoterapia en ambos grupos de tratamiento.
6. Tiempo hasta la hospitalización (rango logarítmico) desde el momento basal en ambos grupos de tratamiento.
7. Tiempo hasta la hospitalización (rango logarítmico) desde el momento basal en ambos grupos de tratamiento.
8. Número de días de ventilación asistida en ambos grupos de tratamiento.
9. Número de días de oxigenoterapia en ambos grupos de tratamiento.
10. Número de días en el hospital desde el ingreso hasta el alta en ambos grupos de tratamiento.
11. Cambio de los niveles de microARN-124 en sangre total (PAXgene®) los días D0, D7 y D28 frente al momento basal en ambos grupos de tratamiento
12. AUC y cambio porcentual de los niveles de proteína C-reactiva, troponina I y T y dímero D frente al momento de reclutamiento en ambos grupos de tratamiento.
13. Tiempo hasta el fallecimiento (rango logarítmico) y tasa de mortalidad (por cualquier causa y por la COVID-19) en ambos grupos de tratamiento.
14. s SARS-CoV-2 en muestra nasofaríngea y/o en sangre los Días 0, 7 (pacientes hospitalizados), 14, 21 y 28.
15. Número y porcentaje de participantes con acontecimientos adversos surgidos en el tratamiento
16. Incidencia acumulada de acontecimientos adversos graves (serious adverse events, SAE) - 28 días
17. Incidencia acumulada de acontecimientos adversos (adverse events, AE) de grados 3 y 4 - 28 días
18. Número de participantes con suspensión temporal o permanente de los medicamentos del estudio (por cualquier motivo) - 28 días.
19. Revisión central, sin conocimiento del tratamiento, de las tomografías computarizadas del alta hospitalaria a fines de análisis descriptivo sobre la severidad de la enfermedad y los resultados. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. During the course of the study
2. During the course of the study
3. Days 7, 14, 21 and 28 from baseline
4. Days 14 and 28
5. During the course of the study
6. During the course of the study
7. During the course of the study
8. During the course of the study
9. During the course of the study
10. During the course of the study
11. Days 0, 7 and 28
12. During the course of the study
13. During the course of the study
14. Days 0, 7, 14, 21 and 28
15. During the course of the study
16. Day 28
17. Day 28
18. Day 28
19. During the course of the study |
1. Durante el estudio
2. Durante el estudio
3. Entre el momento basal y los días 7, 14, 21 y 28
4. Días 14 y 28.
5. Durante el estudio
6. Durante el estudio
7. Durante el estudio
8. Durante el estudio
9. Durante el estudio
10. Durante el estudio
11. Días 0, 7 y 28.
12. Durante el estudio
13. Durante el estudio
14. Días 0, 7, 14 y 28
15. Durante el estudio
16. Día 28
17. Día 28
18. Día 28
19. Durante el estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end once all the recruited patients have performed their safety follow-up and the End of Study visit, and all the data have been analyzed and computed in the clinical study report (CSR). |
| El estudio finalizará una vez que todos los pacientes reclutados se hayan sometido al seguimiento de seguridad y hayan realizado la visita de fin del estudio, y todos los datos hayan sido analizados y contabilizados en el informe del estudio clínico (clinical study report, CSR). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
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