| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder Who Are Cisplatin-Ineligible or Refuse Cisplatin Therapy and Undergoing Radical Cystectomy |
| Carcinoma uroteliale muscolo-invasivo della vescica non idoneo al cisplatino o che rifiuta la terapia con cisplatino e si sottopone a cistectomia radicale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Muscle-Invasive Bladder cancer Who Are Cisplatin-Ineligible or Refuse Cisplatin Therapy and having bladder removal |
| Carcinoma muscolo-invasivo della vescica non idoneo al cisplatino o che rifiuta la terapia con cisplatino e con rimozione della vescica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046714 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine biologic response in participants with muscle-invasive cisplatin-ineligible or those refusing cisplatin therapy, urothelial carcinoma of the bladder. |
| Determinare la risposta biologica nei partecipanti con carcinoma uroteliale della vescica muscolo- invasivo non idoneo al cisplatino o in quelli che rifiutano la terapia con cisplatino, |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of each of the treatment groups.
To evaluate the preliminary efficacy of each of the treatment groups. |
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ciascuno dei gruppi di trattamento.
Valutare l'efficacia preliminare di ciascuno dei gruppi di trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ability to comprehend and willingness to sign a written ICF for the
study.
2. Men or women aged 18 years or older.
3. Histologically confirmed transitional cell urothelial carcinoma.
4. Clinical stage T2-T3b, N0, M0 muscle invasive urothelial carcinoma by CT (or MRI) + PET/CT (Stage II-IIIA per AJCC 2018).
a. Concomitant upper tract tumors should be excluded.
5. Ineligible for cisplatin therapy per modified Galsky criteria with exclusion of ECOG PS 2 participants
a. Participants with CTCAE v4 = Grade 2 audiometric hearing loss (Galsky Criteria).
b. Participants with CTCAE v4 = Grade 2 peripheral neuropathy (Galsky Criteria).
c. Creatinine clearance of < 60 mL/min but = 30 mL/min (measured by the Cockcroft-Gault formula or 24-hour urine).
d. New York Heart Association Class III heart failure.
6. Participants who refuse cisplatin-based therapy.
7. Eligible for radical cystectomy by the following:
a. Fit and planned for radical cystectomy according to local guidelines.
b. Able to receive a minimum of 4 weeks of neoadjuvant treatment on study before date of scheduled radical cystectomy.
c. Willing and able to delay surgery by a maximum of 12 weeks, if necessary.
8. Residual disease after TURBT
9. ECOG PS 0 or 1.
10. Pretreatment tumor biopsy must be a tumor block or 20 unstained slides from biopsy of primary tumor containing at least 20% tumor.
11. Willingness to avoid pregnancy or fathering children based on the criteria below.
a. Male participants with childbearing potential must agree to take appropriate precautions to avoid fathering children (with at least 99% certainty) from screening through 90 days after the last dose of study drug and must refrain from donating sperm during this period.
b. Women participants with childbearing potential must have a negative serum and/or pregnancy test at screening and before the first dose of study drug on Day 1 and must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy (with at least 99% certainty) and from donating oocytes from screening through 90 days after last dose of study drug.
c. Women participants without childbearing potential (ie, surgically sterile with a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy OR = 12 months of amenorrhea).
d. Women participants without childbearing potential should refrain from donating oocytes from screening through 90 days after the last dose of study drug. |
1. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un ICF scritto per lo studio.
2. Uomini o donne di età pari o superiore a 18 anni.
3. Carcinoma uroteliale a cellule transizionali confermato istologicamente.
4. Carcinoma uroteliale muscolo invasivo in stadio clinico T2-T3b, N0, M0 mediante TC (o MRI) + PET / TC (Stadio II-IIIA per AJCC 2018).
a. Devono essere esclusi tumori concomitanti del tratto superiore.
5. Non idoneo alla terapia con cisplatino secondo i criteri di Galsky modificati con l'esclusione dei partecipanti all'ECOG PS 2
a. Partecipanti con ipoacusia audiometrica CTCAE v4 = Grado 2 (criteri Galsky).
b. Partecipanti con neuropatia periferica CTCAE v4 = Grado 2 (criteri di Galsky).
c. Clearance della creatinina <60 mL / min ma = 30 mL / min (misurata con la formula di Cockcroft-Gault o l'urina delle 24 ore).
d. Insufficienza cardiaca di classe III della New York Heart Association.
6. Partecipanti che rifiutano la terapia a base di cisplatino.
7. Idoneo alla cistectomia radicale nei seguenti casi:
a. Adatta e pianificata per la cistectomia radicale secondo le linee guida locali.
b. In grado di ricevere un minimo di 4 settimane di trattamento neoadiuvante in studio prima della data della cistectomia radicale programmata.
c. Disponibile e in grado di ritardare l'intervento chirurgico di un massimo di 12 settimane, se necessario.
8. Malattia residua dopo TURBT
9. ECOG PS 0 o 1.
10. La biopsia del tumore prima del trattamento deve essere un blocco tumorale o 20 vetrini non colorati dalla biopsia del tumore primario contenente almeno il 20% di tumore.
11. Disponibilità ad evitare la gravidanza o la procreazione di figli in base ai criteri seguenti.
a. I partecipanti di sesso maschile in età fertile devono accettare di prendere precauzioni appropriate per evitare di generare figli (con una certezza almeno del 99%) dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e devono astenersi dal donare lo sperma durante questo periodo.
b. Le donne partecipanti in età fertile devono avere un siero negativo e / o un test di gravidanza allo screening e prima della prima dose del farmaco in studio il giorno 1 e devono accettare di prendere le precauzioni appropriate per evitare la gravidanza (con almeno il 99% di certezza) e la donazione di ovociti dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
c. Donne partecipanti senza potenziale fertile (cioè chirurgicamente sterili con isterectomia e / o ovariectomia bilaterale OPPURE = 12 mesi di amenorrea).
d. Le donne partecipanti senza potenziale fertile devono astenersi dal donare ovociti dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in any other study in which receipt of an investigational study drug or device occurred within 28 days or 5 half-lives (whichever is longer) before first dose.
2. Previously received systemic therapy for bladder cancer or received prior treatment with checkpoint inhibitor agents (such as anti–PD-1, anti–PD-L1, anti–PD-L2, or anti–CTLA-4).
3. Evidence of measurable nodal or metastatic disease.
4. Concurrent anticancer therapy
5. Has had major surgery within 4 weeks before enrollment (C1D1).
6. Has had known additional malignancy other than miUBC that is progressing or requires active treatment, or history of other malignancy within 2 years of study entry with the exception of cured basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, prostate intraepithelial neoplasm, carcinoma in situ of the cervix, or other noninvasive or indolent malignancy, or cancers from which the participant has been disease-free for > 1 year, after treatment with curative intent.
7. Has active autoimmune disease requiring systemic immunosuppression with corticosteroids (> 10 mg daily doses of prednisone or equivalent) or immunosuppressive drugs within 2 years of Day 1 of study treatment.
8. Participants with laboratory values at screening defined in the protocol
9. Active autoimmune disease requiring systemic immunosuppression in excess of physiologic maintenance doses of corticosteroids (> 10 mg/day of prednisone or equivalent).
10. Has known active hepatitis B or C (defined as follows) or HIV, HBV, HCV, or hepatitis D virus coinfection as Protocol defines
11. Participants who are known to be HIV-positive, unless all criteria defined in the Protocol
12. Has known carcinomatous meningitis.
13. Active infection requiring systemic antibiotics = 14 days from first dose of study drug.
14. Participants with known or suspected COVID-19 infection.
15. Use of probiotics within 28 days from first dose of study drug.
16. Current use of prohibited medication
17. Has not recovered to = Grade 1 from toxic effects of previous therapy and/or complications from previous surgical intervention before starting study therapy.
18. History or presence of an abnormal ECG that, in the investigator's opinion, is clinically meaningful.
19. History of a gastrointestinal condition (eg, inflammatory bowel disease, Crohn disease, ulcerative colitis) that may affect oral drug absorption.
20. Has received a live vaccine within 30 days of planned start of study therapy.
21. Participants with impaired cardiac function or clinically significant cardiac diseasen as Protocol defines
22. Inability or unlikeliness to comply with the dose schedule and study evaluations, in the opinion of the investigator.
23. For participants who will receive retifanlimab:
a. Evidence of interstitial lung disease or active, noninfectious pneumonitis.
b. Has known hypersensitivity to any of the study drugs, excipients, including mannitol or another monoclonal antibody which cannot be controlled with standard measures
c. Any = Grade 2 immune-related toxicity while receiving prior immunotherapy.
24. For participants who will receive epacadostat:
a. History of serotonin syndrome after receiving 1 or more serotonergic drugs.
b. Concomitant use of medications that are known to be substrates of CYP1A2, CYP2C8, or CYP2C19 with narrow therapeutic window are prohibited
c. Patients who are receiving or required to receive medications that are known to be UGT1A9 inhibitor |
1. Partecipazione a qualsiasi altro studio in cui il ricevimento di un farmaco o dispositivo sperimentale è avvenuto entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima dose.
2. Ha ricevuto in precedenza una terapia sistemica per il cancro della vescica o un precedente trattamento con agenti inibitori del checkpoint (come anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4).
3. Evidenza di malattia nodale o metastatica misurabile.
4. Terapia antitumorale concomitante
5. Ha subito un intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento (C1D1).
6. Ha avuto un tumore maligno aggiuntivo diverso da miUBC che sta progredendo o richiede un trattamento attivo, o una storia di altri tumori maligni entro 2 anni dall'ingresso nello studio ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamocellule guarito della pelle, cancro superficiale della vescica, prostata intraepiteliale neoplasia, carcinoma in situ della cervice, o altra neoplasia non invasiva o indolente, o tumori da cui il partecipante è libero da malattia per> 1 anno, dopo il trattamento con intento curativo.
7. Ha una malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica con corticosteroidi (dosi giornaliere> 10 mg di prednisone o equivalente) o farmaci immunosoppressori entro 2 anni dal Giorno 1 del trattamento in studio.
8. Partecipanti con valori di laboratorio allo screening definiti nel protocollo
9. Malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica in eccesso rispetto alle dosi fisiologiche di mantenimento dei corticosteroidi (> 10 mg / die di prednisone o equivalente).
10. Ha conosciuto una coinfezione attiva da virus dell'epatite B o C (definita come segue) o HIV, HBV, HCV o epatite D come definito dal Protocollo
11. Partecipanti noti per essere positivi all'HIV, a meno che tutti i criteri definiti nel Protocollo
12. Ha conosciuto la meningite carcinomatosa.
13. Infezione attiva che richiede antibiotici sistemici = 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
14. Partecipanti con infezione da COVID-19 nota o sospetta.
15. Uso di probiotici entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
16. Uso attuale di farmaci proibiti
17. Non si è ripreso a un grado = 1 dagli effetti tossici della precedente terapia e / o dalle complicazioni derivanti da un precedente intervento chirurgico prima di iniziare la terapia in studio.
18. Storia o presenza di un ECG anormale che, a parere dello sperimentatore, è clinicamente significativo.
19. Storia di una condizione gastrointestinale (p. Es., Malattia infiammatoria intestinale, malattia di Crohn, colite ulcerosa) che può influenzare l'assorbimento del farmaco per via orale.
20. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio programmato della terapia in studio.
21. I partecipanti con ridotta funzionalità cardiaca o malattie cardiache clinicamente significative come definito dal Protocollo
22. Incapacità o improbabilità di rispettare il programma di dosaggio e le valutazioni dello studio, secondo il parere dello sperimentatore.
23. Per i partecipanti che riceveranno retifanlimab:
un. Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
b. Ha conosciuto ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, eccipienti, incluso il mannitolo o un altro anticorpo monoclonale che non può essere controllato con misure standard
c. Qualsiasi tossicità immuno-correlata di grado = 2 durante la precedente immunoterapia.
24. Per i partecipanti che riceveranno epacadostat:
un. Storia di sindrome serotoninergica dopo aver ricevuto 1 o più farmaci serotoninergici.
b. È vietato l'uso concomitante di farmaci noti per essere substrati di CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C19 con una finestra terapeutica ristretta.
c. Pazienti che ricevono o devono ricevere farmaci noti per essere inibitori dell'UGT1A9 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| For each treatment group, the primary endpoint is the change from baseline in CD8+ lymphocytes within resected tumor. |
| Per ogni gruppo di trattamento, l'endpoint primario è la variazione rispetto al basale nei linfociti CD8 + all'interno del tumore resecato. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety will be performed throughout the study and the primary end point will be evaluated at the time of radical cystectomy |
| La sicurezza sarà valutata durante lo studio e l'endpoint primario sarà valutato al momento della cistectomia radicale |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Safety and tolerability assessed by monitoring the frequency and severity of AEs, including delay in cystectomy due to AEs
•pCR rate, defined as percentage of participants with ypT0N0 in each treatment group.
• Major pathological response, defined as residual ypT0/1/a/isN0M0. |
• Sicurezza e tollerabilità valutate monitorando la frequenza e la gravità degli eventi avversi, incluso il ritardo nella cistectomia dovuto agli eventi avversi
• Tasso di pCR, definito come percentuale di partecipanti con ypT0N0 in ciascun gruppo di trattamento.
• Risposta patologica maggiore, definita come ypT0 / 1 / a / isN0M0 residuo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety will be performed throughout the study and the primary end point will be evaluated at the time of radical cystectomy |
| La sicurezza sarà eseguita durante lo studio e l'obiettivo primario punto sarà valutato al momento della cistectomia radicale |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Translational - the primary endpoint is the change from baseline in CD8+ lymphocytes within resected tumor. |
| Traslazionale: variazione rispetto al basale nei linfociti CD8 + all'interno del tumore resecato. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Randomizzato e aperto |
| Randomised and open |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Italy |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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