E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Severe Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) |
Enfermedad grave por virus Corona 2019 (COVID-19) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Severe COVID-19 |
COVID-19 grave |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 23.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10084380 |
E.1.2 | Term | COVID-19 pneumonia |
E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The objectives of the trial are to evaluate the efficacy and safety of trimodulin as add-on therapy to standard of care (SoC) compared to placebo treatment in adult hospitalized subjects with severe COVID-19. |
Los objetivos del ensayo son evaluar la eficacia y la seguridad de la trimodulina como complemento al tratamiento de referencia (TR) comparado con el tratamiento con placebo en sujetos adultos hospitalizados con COVID-19 grave. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Pharmacodynamic (PD) and pharmacokinetic (PK) properties of trimodulin will be evaluated in all subjects. |
Se evaluarán las propiedades farmacodinámicas (FD) y farmacocinéticas (FC) de la trimodulina en todos los sujetos. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent obtained from the subject or legally authorized representative or informed verbal or administration consent due to pandemic situation, in compliance with all local legal requirements. 2. Male or female subject ≥18 years of age. 3. Laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection. 4. Diagnosis of community-acquired severe COVID-19 within 5 days after hospital-admission, with severe defined as: o Need for non-invasive ventilation (NIV), or high-flow oxygen therapy (score =5 on the 9-category ordinal scale). o At least one clinical respiratory parameter: dyspnea, respiratory frequency ≥30/min, SpO2 ≤93%, 100 mmHg < PaO2/FiO2 ≤300 mmHg, lung infiltrates >50% within 24 to 48 hours. o At least one measurement of C-reactive protein ≥50 mg/L within 18 hours prior to start of treatment. 5. Subject must receive SoC treatment for COVID-19. |
1. Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto o del representante legal o consentimiento informado verbal o de administración debido a una situación de pandemia, en cumplimiento de todos los requisitos legales locales. 2. Sujetos hombres o mujeres ≥18 años de edad. 3. Infección por SARS-CoV-2 confirmada en laboratorio. 4. Diagnóstico de COVID-19 grave adquirida en la comunidad en el plazo de los 5 días posteriores al ingreso hospitalario, donde grave se define como: o Necesidad de ventilación no invasiva (VNI) o tratamiento de oxígeno de alto flujo (puntuación = 5 en la escala ordinal de 9 categorías). o Al menos un parámetro respiratorio clínico: disnea, frecuencia respiratoria ≥30/min, SpO2 ≤93 %, 100 mmHg < PaO2/FiO2 ≤300 mmHg, infiltrados pulmonares >50 % en el plazo de 24 a 48 horas. o Al menos una medición de la proteína C reactiva ≥50 mg/l en el plazo de las 18 horas anteriores al inicio del tratamiento. 5. El sujeto debe recibir tratamiento de referencia para la COVID-19. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
2. Subjects that deteriorated to score >5 on the 9-category ordinal scale (e.g. receiving invasive mechanical ventilation (IMV), and/or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)) or subjects that improved to score <5 prior to randomization. 3. Severe neutropenia (neutrophil count <500/mm³) assessed within 18 hours prior to start of treatment. 4. Thrombocytopenia (platelet count <30,000/mm³) assessed within 18 hours prior to start of treatment. 5. Hemoglobin <7g/dL assessed within 18 hours prior to start of treatment. 6. Known hemolysis. 7. Known thrombosis or thromboembolic events (TEEs) or known medical history of TEEs (e.g. cerebrovascular accidents, transient ischemic attack, myocardial infarction, pulmonary embolism, and deep vein thrombosis) within the previous 3 months or those subjects particularly at risk for TEEs (e.g. history of thrombophilia, permanent immobilization, or permanent paralysis of the lower extremities) caused by other reasons than COVID-19. 8. Subject on dialysis or with severe renal impairment, estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m² assessed within 18 hours prior to start of treatment (details in Appendix 3: Estimated Glomerular Filtration Rate). 9. Subject with end stage renal disease (ESRD), or known primary focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). 10. Known severe lung diseases interfering with COVID-19 therapy (e.g. severe interstitial lung disease, cystic fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, active tuberculosis, chronically infected bronchiectasis, or active lung cancer). 11. Known decompensated heart failure (New York Heart Association class III–IV). 12. Known pre-existing hepatic cirrhosis, severe hepatic impairment (Child Pugh C score ≥9 points), or hepatocellular carcinoma. 13. Known intolerance to proteins of human origin or known allergic reactions to components of trimodulin. 15. Known treatment for thorax/head/neck/hematologic malignancies in the last 12 months. 17. Life expectancy of less than 90 days, according to the Investigator’s clinical judgment, because of medical conditions neither related to COVID-19 nor to associated medical complications. 18. Obesity (body mass index ≥40 kg/m²), a body weight of more than 123 kg, or anorexia (body mass index <16 kg/m²). |
1. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. 2. Sujetos que se deterioraron hasta obtener una puntuación >5 en la escala ordinal de 9 categorías (por ejemplo, reciben ventilación mecánica invasiva [VMI], y/o oxigenación por membrana extracorpórea [OMEC]) o sujetos que mejoraron hasta obtener una puntuación <5 antes de la aleatorización. 3. Neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500/mm³) evaluada en el plazo de las 18 horas anteriores al inicio del tratamiento. 4. Trombocitopenia (recuento de plaquetas <30 000/mm³) evaluada en el plazo de las 18 horas anteriores al inicio del tratamiento. 5. Hemoglobina <7 g/dl evaluada en el plazo de las 18 horas anteriores al inicio del tratamiento. 6. Antecedentes conocidos de hemólisis. 7. Trombosis o acontecimientos tromboembólicos (ATE) conocidos o antecedentes médicos conocidos de ATE (p. ej., accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, infarto de miocardio, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda) en el plazo de los 3 meses anteriores o aquellos sujetos que están especialmente en riesgo de desarrollar ATE (p. ej., antecedentes de trombofilia, inmovilización permanente o parálisis permanente de las extremidades inferiores) causados por otras razones que no sean la COVID-19. 8. Sujeto en diálisis o con insuficiencia renal grave, tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 ml/min/1,73 m² evaluada en el plazo de las 18 horas anteriores al inicio del tratamiento (los detalles se encuentran en el Apéndice 3: Tasa de filtración glomerular estimada). 9. Sujeto con enfermedad renal terminal (ERT), o glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) primaria conocida. 10. Enfermedades pulmonares graves conocidas que interfieren con el tratamiento de la COVID-19 (p. ej., enfermedad pulmonar intersticial grave, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, tuberculosis activa, bronquiectasias infectadas crónicas o cáncer de pulmón activo). 11. Insuficiencia cardíaca descompensada conocida (Clasificación III-IV de la New York Heart Association). 12. Cirrosis hepática preexistente conocida, insuficiencia hepática grave (escala de Child Pugh C ≥9 puntos) o carcinoma hepatocelular. 13. Intolerancia conocida a las proteínas de origen humano o reacciones alérgicas conocidas a los componentes de la trimodulina. 14. Deficiencia selectiva y absoluta de inmunoglobulina A (IgA) con anticuerpos conocidos contra la IgA. 15. Tratamiento conocido para tumores malignos de tórax/cabeza/cuello/hematológicos en los últimos 12 meses. 16. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana. 17. Esperanza de vida de menos de 90 días, según el criterio clínico del investigador, a causa de afecciones médicas no relacionadas con la COVID-19 ni con complicaciones médicas asociadas. 18. Obesidad (índice de masa corporal ≥40 kg/m²), un peso corporal de más de 123 kg, o anorexia (índice de masa corporal <16 kg/m²). 19. Antecedentes conocidos de tratamiento inmunodepresor, que no sea el tratamiento agudo de la COVID-19 (p. ej., receptor de un trasplante, sujeto con una enfermedad autoinmunitaria). 20. Tratamiento conocido con inmunoglobulina o con hemoderivados durante los últimos 21 días antes de la aleatorización. 21. Participación en otro ensayo clínico intervencionista en el plazo de los 30 días anteriores a la entrada, o durante el ensayo, o participación previa en este ensayo clínico. 22. Empleado o familiar directo de un empleado de la organización de investigación por contrato, el centro del ensayo o de Biotest. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The composite endpoint is evaluated on day 29 [+3] |
El criterio de valoración compuesto se valora el día 29 (+3) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Included in E.5.1 Clinical deterioration rate (score =6-7) between day 6 and day 29 28-day all-cause mortality rate (score =8) between day 1 and day 29 |
Incluido en E.5.1. - Tasa de deterioro clínico (puntuación = 6-7) entre el día 6 y el día 29 - Tasa de mortalidad por cualquier causa de 28 días (puntuación = 8) entre el día 1 y el día 29 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints: • Clinical deterioration rate (day 6-29) • Clinical deterioration rate (day 1-29) • 28-days all-cause mortality rate on day 29 • Time to clinical deterioration (change to score 6-7, day 6-29) • Time to clinical deterioration (change to score 6-7, day 1-29) • Time to mortality (change to score =8) • Proportion of subjects in each of the 9-categories of the ordinal scale on days 7, 14, 21, 29 • Time to clinical improvement to score =4 until day 29 • Time to clinical improvement to score =3 until day 29 • Time to recovery to score ≤2 until day 29 • Proportion of subjects with score ≤2 on day 29 • Days of IMV • Days without oxygen supply until day 29 • Time to discontinuation from any form of oxygen supply • Proportion of subjects without any form of oxygen supply on day 29 • Intensive care unit (ICU)-free days until day 29 • Hospital-free days until day 29 • Time to SARS-CoV-2 negative status
Secondary safety endpoints: • Number, severity, causality, outcome, and seriousness of all adverse events (AEs), treatment-emergent AEs (TEAEs), AEs of special interest, infusional TEAEs, TEAEs that led to permanent withdrawal of IMP, and TEAEs that led to discontinuation of the trial through day 29 [+3] • Number of all infusion related TEAEs through day 29 [+3] • Number, severity, causality, and outcome of all SAEs through day 29 [+3] • Dose modifications (incl. reductions and changes in infusion rate) • Distribution and changes over time for safety and vital signs parameters, and of overall evaluation of ECG and of ECG parameters
Secondary pharmacokinetic endpoints: Changes from baseline, during and after treatment: • Serum concentration of IgM, IgA, and IgG
Secondary pharmaodynamic endpoints: Changes from baseline, during and after treatment: • Markers for inflammation • Complement factors |
• Tasa de deterioro clínico (día 6-29) • Tasa de deterioro clínico (día 1-29) • Tasa de mortalidad por cualquier causa de 28 días el día 29 • Tiempo hasta el deterioro clínico (variación de la puntuación a 6-7, días 6-29) • Tiempo hasta el deterioro clínico (variación de la puntuación a 6-7, días 1-29) • Tiempo hasta la mortalidad (variación de la puntuación a = 8) • Proporción de sujetos en cada una de las 9 categorías de la escala ordinal en los días 7, 14, 21, 29 • Tiempo hasta la mejoría clínica con una puntuación = 4 hasta el día 29 • Tiempo hasta la mejoría clínica con una puntuación = 3 hasta el día 29 • Tiempo hasta la recuperación con una puntuación ≤2 hasta el día 29 • Proporción de sujetos con una puntuación ≤2 el día 29 • Días de VMI • Días sin suministro de oxígeno hasta el día 29 • Tiempo hasta la interrupción de cualquier tipo de suministro de oxígeno • Proporción de pacientes sin ningún tipo de suministro de oxígeno el día 29 • Días sin unidad de cuidados intensivos (UCI) hasta el día 29 • Días sin hospital hasta el día 29 • Tiempo hasta el estado negativo de SARS-CoV-2 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Included in E.5.2 |
Incluido en E.5.2 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Brazil |
France |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |