Clinical Trial Results:
A randomized, placebo controlled, double-blind, multi-center, phase II trial investigating the efficacy and safety of trimodulin (BT588) as add-on therapy to standard of care in adult subjects with severe COVID-19
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Summary
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EudraCT number |
2020-002345-42 |
Trial protocol |
ES FR |
Global end of trial date |
29 Jun 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Jun 2023
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First version publication date |
29 Jun 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
998
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04576728 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Biotest AG
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Sponsor organisation address |
Landsteinerstr. 5, Dreieich, Germany, 63303
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Public contact |
Dr. med. Andrea Wartenberg-Demand, Biotest AG, +49 61038010, andrea.wartenberg-demand@biotest.com
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Scientific contact |
Dr. med. Andrea Wartenberg-Demand, Biotest AG, +49 61038010, andrea.wartenberg-demand@biotest.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
25 Apr 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
29 Jun 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Jun 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy and safety of trimodulin as add-on therapy to standard of care (SoC) compared with placebo treatment in adult hospitalized subjects with severe Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Additionally, pharmacodynamic (PD) and pharmacokinetic (PK) properties of trimodulin were evaluated in all subjects.
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Protection of trial subjects |
To mitigate previously identified and potential (class) risks certain exclusion criteria were implemented. Furthermore these risks were monitored through (1) defined adverse events of special interest (AESI), (2) general AE reporting and (3) through regular assessment of local clinical laboratory parameters.
A Data Safety Monitoring Board (DSMB) was convened to review cumulative safety and efficacy data, and to monitor demographics and balance between treatment groups.
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Background therapy |
Standard of care | ||
Evidence for comparator |
Placebo | ||
Actual start date of recruitment |
06 Oct 2020
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 86
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 32
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Worldwide total number of subjects |
166
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EEA total number of subjects |
40
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
111
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From 65 to 84 years |
55
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The first subject’s first visit (date of first enrollment) was on 06-OCT-2020 and the last subject’s last visit (date of last completed) was on 29-JUN-2021 | ||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection, diagnosis of community-acquired severe COVID-19 within 10 days after hospital-admission, age ≥18 years, subject must receive SoC treatment for COVID-19. | ||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The matching placebo had similar appearance to trimodulin which enabled maintaining the treatment blinding. To ensure blinding, vials were covered with transparent colored foils in accordance with studyspecific guidance for coating of vials with green foil.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Trimodulin | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Trimodulin (BT588; normal polyvalent immunoglobulin M [IgM], immunoglobulin A [IgA] and immunoglobulin G [IgG] from human plasma) was administered via intravenous infusion (IV) at a dose volume of 3.65 mL/kg body weight (BW)/day (corresponding to a dose of 182.6 mg trimodulin/kg BW/day). The approximate concentration of IgM in trimodulin was 18-28%, IgA was 15-27% and IgG was 48-66%. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trimodulin
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Investigational medicinal product code |
BT588
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Trimodulin volume administered was 3.65 mL/kg body weight (BW)/day, corresponding to 182.6 mg trimodulin/kg BW/day. Each subject received the trimodulin once daily on 5 consecutive days (day 1 through day 5). On day 1 of infusion, the initial infusion rate was set to 0.1 mL/min. The rate was to be raised in steps of 0.1 mL every 10 minutes until the target infusion rate of a maximum 0.5 mL/min was reached, if it was well tolerated by the subject. For subsequent infusions (day 2 through day 5) the infusion was started with the maximum tolerated infusion rate determined on day 1 for that subject, usually the target rate of 0.5 mL/min (30 mL/hour).
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects were treated with placebo containing 1% human albumin solution. The dose to be administered was 3.65 mL/kg body weight (BW)/day, corresponding to a dose of 36.5 mg albumin/kg BW/day, administered as intravenous infusion on 5 consecutive days. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The placebo volume administered was 3.65 mL/kg body weight (BW)/day. Each subject received placebo once daily on 5 consecutive days (day 1 through day 5). On day 1 of infusion, the initial infusion rate was set to 0.1 mL/min. The rate was to be raised in steps of 0.1 mL every 10 minutes until the target infusion rate of a maximum 0.5 mL/min was reached, if it was well tolerated by the subject. For subsequent infusions (day 2 through day 5) the infusion was started with the maximum tolerated infusion rate determined on day 1 for that subject, usually the target rate of 0.5 mL/min (30 mL/hour).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Trimodulin
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Reporting group description |
Trimodulin (BT588; normal polyvalent immunoglobulin M [IgM], immunoglobulin A [IgA] and immunoglobulin G [IgG] from human plasma) was administered via intravenous infusion (IV) at a dose volume of 3.65 mL/kg body weight (BW)/day (corresponding to a dose of 182.6 mg trimodulin/kg BW/day). The approximate concentration of IgM in trimodulin was 18-28%, IgA was 15-27% and IgG was 48-66%. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects were treated with placebo containing 1% human albumin solution. The dose to be administered was 3.65 mL/kg body weight (BW)/day, corresponding to a dose of 36.5 mg albumin/kg BW/day, administered as intravenous infusion on 5 consecutive days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Deterioration/mortality rate:
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The full analysis set (FAS) included all subjects of the safety analysis set (SAF), who had at least one post-dose assessment. Subjects were analyzed as randomized. Assessment of primary efficacy was based on a composite of two parameters assessed by the 9-category ordinal scale: the clinical deterioration rate (score of 6 or 7, assessed between day 6 and day 29) plus the 28-day all-cause mortality rate (score of 8, assessed between day 1 and day 29).
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Trimodulin
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Reporting group description |
Trimodulin (BT588; normal polyvalent immunoglobulin M [IgM], immunoglobulin A [IgA] and immunoglobulin G [IgG] from human plasma) was administered via intravenous infusion (IV) at a dose volume of 3.65 mL/kg body weight (BW)/day (corresponding to a dose of 182.6 mg trimodulin/kg BW/day). The approximate concentration of IgM in trimodulin was 18-28%, IgA was 15-27% and IgG was 48-66%. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects were treated with placebo containing 1% human albumin solution. The dose to be administered was 3.65 mL/kg body weight (BW)/day, corresponding to a dose of 36.5 mg albumin/kg BW/day, administered as intravenous infusion on 5 consecutive days. | ||
Subject analysis set title |
Deterioration/mortality rate:
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The full analysis set (FAS) included all subjects of the safety analysis set (SAF), who had at least one post-dose assessment. Subjects were analyzed as randomized. Assessment of primary efficacy was based on a composite of two parameters assessed by the 9-category ordinal scale: the clinical deterioration rate (score of 6 or 7, assessed between day 6 and day 29) plus the 28-day all-cause mortality rate (score of 8, assessed between day 1 and day 29).
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End point title |
Composite: Clinical Deterioation/Mortality | ||||||||||||||||||||
End point description |
Composite endpoint of clinical deterioration rate plus 28-day all-cause mortality rate
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Clinical deterioration rate (score=6 to 7) between day 6 and day 29
28-day all-cause mortality rate (score=8) between day 1 and day 29
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Statistical analysis title |
Primary Analysis | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Trimodulin v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
166
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.912 | ||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Proportion | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.8
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-14.56 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
15.74 | ||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From time of informed consent until the end-of-follow-up visit on day 29 [+3].
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24
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Reporting groups
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Reporting group title |
Safety Analysis Set (SAF)
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Reporting group description |
All subjects, who have been randomized and received at least one dose of IMP. Subjects were analyzed according to the treatment received. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Nov 2020 |
The original protocol (Version 1.0) dated 06-JUL-2020 was amended once. An amended protocol (Version 2.0, dated 10-NOV-2020) was instituted after the first subject was enrolled.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
