E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary Mitochondrial Myopathy |
MYOPATHIE MITOCHONDRIALE PRIMAIRE |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
group of disorders associated with changes in genetic material found within the DNA of mitochondria (mtDNA) or in genes outside the mitochondria (nuclear DNA), mainly affecting the skeletal muscle |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10027710 |
E.1.2 | Term | Mitochondrial myopathy |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of REN001 in subjects with PMM treated for 24 weeks, assessed by the effect on exercise endurance. |
Évaluer l’efficacité du REN001 chez des sujets atteints de MMP traités pendant 24 semaines, analysée selon l’effet sur l’endurance à l’effort. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of REN001 in subjects with PMM treated for 24 weeks, assessed by the effect on fatigue. |
Évaluer l’efficacité du REN001 chez des sujets atteints de MMP traités pendant 24 semaines, analysée selon l’effet sur la fatigue. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects aged 18 years or older with PMM
2. A confirmed PMM diagnosis due to known pathogenic gene mutation or deletion of the mitochondrial genome.
3. Documented PMM primarily characterized by exercise intolerance or active muscle pain.
4. Subjects must be ambulatory and able to perform the 12MWT independently (walking aids are allowed).
5. Distance walked of ≤1000 meters at Screening in the 12MWT (must be obtained at least 4 weeks before randomization).
6. Have no changes to any therapeutic exercise regimen within 30 days prior to Day 1 and be willing to remain on the same therapeutic exercise regimen for the duration of the study.
7. Be willing and able to swallow gelatin capsules.
8. Females should be either of non-child-bearing potential or must agree to use highly effective methods of contraception from Screening through to 30 days after last dose in the study. Males with partners who are WOCBP must also use contraception.
9. Concomitant medications (including supplements) must be stable for at least 1 month prior to enrolment and throughout participation in the study.
10. For subjects under 25 years of age, confirmation of bone growth plate closure by wrist radiograph
11. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study. |
1. Sujets âgés de 18 ans ou plus atteints de MMP
2. Diagnostic confirmé de MMP causée par une mutation génétique pathogène connue ou à une délétion du génome mitochondrial.
3. MMP documentée, principalement caractérisée par une intolérance à l’exercice ou des douleurs musculaires intenses.
4. Les sujets doivent être mobiles et capables d’effectuer le test 12MWT de manière autonome (les aides à la marche sont autorisées).
5. Distance parcourue ≤ 1000 mètres au moment de la sélection au test 12MWT (le résultat doit être obtenu au moins 4 semaines avant la randomisation).
6. Ne pas avoir modifié son programme d’exercices thérapeutiques dans les 30 jours précédant le Jour 1 et accepter de suivre le même programme d’exercices thérapeutiques pendant toute la durée de l’étude.
7. Accepter et être capable d’avaler des gélules en gélatine.
8. Les femmes doivent ne pas être en âge de procréer ou accepter d’utiliser des méthodes de contraception très efficaces à partir de la sélection jusqu’à 30 jours après la dernière dose administrée dans l’étude. Les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer (FEAP) doivent également utiliser une contraception.
9. Les médicaments concomitants (y compris les suppléments) destinés au traitement de la MMP ou d’autres co-morbidités doivent être stables pendant au moins un mois avant la randomisation et pendant toute la durée de la participation à l’étude.
10. Pour les sujets de moins de 25 ans uniquement : confirmation de la fermeture de la plaque de croissance osseuse par radiographie du poignet.
11. Consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le sujet a été informé de tous les aspects pertinents de l’étude.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in a prior REN001 study.
2. Currently taking or anticipated to need a PPAR agonist during the study.
3. Bone deformities or motor abnormalities other than related to the mitochondrial myopathy that may interfere with the outcome measures.
4. Treatment with an investigational drug within 3 months or 5 drug half-lives, whichever is longer, prior to Day 1.
5. Anticipated to need a prescription and/or non-prescription drug that might interfere with the study endpoints
6. Currently taking drugs with a narrow therapeutic index and BCRP mediated ADME
7. Clinically significant kidney disease or impairment with an eGFR less than 60ml/min/1.73m2 using the CKD-EPI creatinine equation at Screening.
8. Clinically significant liver disease or impairment of AST or ALT Grade 2 or above (>2.5 x ULN), or Total bilirubin > 1.6 x ULN or >ULN with other signs and symptoms of hepatotoxicity at Screening.
9. Uncontrolled diabetes and/or a Screening HbA1c of ≥11%.
10. Uncontrolled epilepsy.
11. Evidence of significant concomitant clinical disease that may need a change in management during the study or could interfere with the conduct or safety of this study.
12. A history of cancer. A history of in situ basal cell carcinoma in the skin is allowed.
13. Have been hospitalized within the 3 months prior to Screening for any major medical condition (as deemed by the Investigator).
14. Clinically significant cardiac disease and/or clinically significant ECG abnormalities including a screening QTcF of ≥ 450 msec, 2nd degree heart block, symptomatic tachyarrhythmia or unstable arrythmia that in the opinion of the Investigator should exclude the subject from completing exercise tests (i.e. study 12 MWT and 30 STS tests).
15. Any condition possibly reducing drug absorption.
16. Evidence of hospitalization for rhabdomyolysis within the year prior to enrolment.
17. Positive HBsAg, HBcAb or hepatitis C or HIV at Screening.
18. Pregnant or nursing females.
19. History of sensitivity to PPAR agonists.
20. Donation or intent to donate blood, or blood components during the study or within one month after completion of the study.
21. A history of drug dependency. Use of opiates/cannabis for medical reasons is acceptable with prescription evidence or at the Investigators discretion.
22. A history of alcohol dependency.
23. Significant impairment due to central or peripheral nervous system involvement that would interfere with the exercise tests.
24. Significant weakness not caused by the underlying primary muscle disease such as post stroke or neurogenic weakness.
25. Have had an organ transplant.
26. Are not eligible or have a contraindication for cataract surgery.
27. A history of osteoporosis as evidenced by non-traumatic (stress) fractures or a prior T-score of -2.5 or worse which has not been adequately addressed.
28. Inability to comprehend or unwilling to follow the study requirements including restrictions on treatments, attendance at the study center, completion of questionnaires and participation in laboratory testing as called for by the protocol.
29. Any other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator and in discussion with the Medical Monitor, would make the subject inappropriate for entry into this study. |
1. Participation à une étude antérieure sur le REN001 (a
2. Prise actuelle ou besoin anticipé de prendre PPAR pendant l’étude.
3. Malformations osseuses ou des anomalies motrices autres que celles liées à la myopathie mitochondriale susceptibles d’interférer avec les critères d’évaluation.
4. Traitement avec un médicament expérimental dans les 3 mois ou 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus longue, précédant le Jour 1.
5. Besoin anticipé de médicament délivré sur ordonnance et/ou en vente libre susceptible d’interférer avec les critères d’évaluation de l’étude.
6. Prise actuelle des médicaments ayant un index thérapeutique étroit et des médicaments à absorption, distribution, métabolisme et excrétion (Absorption, distribution, metabolism and excretion, ADME) médiés par la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).
7. Maladie ou insuffisance rénale cliniquement significative, avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de moins de 60 ml/min/1,73m2 en utilisant l’équation de la créatinine de la Collaboration sur l’épidémiologie des maladies rénales chroniques (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) au moment de la sélection.
8. Maladie ou insuffisance hépatique cliniquement significative, avec un taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) ou d’alanine aminotransférase (ALAT) > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), ou bilirubine totale > 1,6 x LSN ou > LSN avec d’autres signes et symptômes d’hépatotoxicité au moment de la sélection.
9. Diabète non contrôlé et/ou ayant un taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) ≥ 11 %.
10. Épilepsie non contrôlée.
11. Preuve d’une maladie clinique concomitante importante qui pourrait nécessiter un changement de prise en charge pendant l’étude ou qui pourrait interférer avec le déroulement ou la sécurité de cette étude.
12. Antécédents de cancer. Des antécédents de carcinome basocellulaire de la peau in situ sont autorisés.
13. Avoir été hospitalisé(e) dans les 3 mois précédant la sélection pour une affection médicale majeure (selon l’avis de l’investigateur).
14. Maladie cardiaque cliniquement significative et/ou anomalies cliniquement significatives de l’ECG comprenant un intervalle QTcF à la sélection > 450 msec, un bloc cardiaque du 2e degré, tachyarythmie symptomatique ou arythmie instable qui, selon l’avis de l’investigateur, devraient exclure le sujet de la réalisation des tests d’effort (c’est-à-dire les tests de l’étude 12MWT et 30STS).
15. Toute affection susceptible de réduire l’absorption des médicaments.
16. Preuve d’une hospitalisation pour rhabdomyolyse dans l’année précédant l’inclusion.
17. Être positif pour l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (AgHBs), l’anticorps nucléocapsidique du virus de l’hépatite B (AcHBc) ou pour l’hépatite C ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) au moment de la sélection.
18. Femmes enceintes ou allaitantes.
19. Antécédents de sensibilité aux agonistes des PPAR.
20. Don ou intention de donner du sang ou des composants sanguins pendant l’étude ou dans le mois suivant la fin de l’étude.
21. Antécédents de toxicomanie. La consommation d’opiacés/cannabis pour des raisons médicales est acceptée sur présentation d’une ordonnance ou à la discrétion des investigateurs.
22. Antécédents d’alcoolisme.
23. Déficience significative due à une atteinte du système nerveux central ou périphérique qui interférerait avec les tests d’exercice.
24. Faiblesse significative non causée par la maladie musculaire primaire sous-jacente, comme une faiblesse post-AVC ou neurogène.
25. Avoir reçu une greffe d’organe.
26. Ne pas être éligible ou avoir une contre-indication à la chirurgie de la cataracte.
27. Antécédents d’ostéoporose indiqués par des fractures (stress) non traumatiques ou un score T antérieur égal ou inférieur à -2,5 qui n’a pas été adéquatement traité.
28. Incapacité à comprendre ou refus de suivre les exigences de l’étude, y compris les restrictions sur les traitements, la présence au centre de l’étude, le remplissage des questionnaires et la participation aux analyses biologiques conformément au protocole.
29. Toute autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique sévère ou anomalie de laboratoire susceptible d’augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration du produit expérimental ou d’interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude et qui, selon l’avis de l’investigateur, conjointement avec le moniteur médical, rendrait le sujet inapproprié pour participer à cette étude.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline in distance walked during the 12 minute walk test |
Changement, par rapport à la valeur de référence, de la distance parcourue pendant le test 12MWT |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at 24 weeks |
à la semaine 24 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from Baseline in the Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) Physical sub-scale score.
Patient Global Impression of Change (PGIC) score (muscle symptoms). |
Changement, par rapport à la valeur de référence, du score de la sous-échelle physique de l’échelle MFIS
Score PGIC (symptômes musculaires) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Change from Baseline in the MFIS Physical sub-scale score:evaluation timepoint = 24 weeks
PGIC score (muscle symptoms): evaluation timepoint = End of Treatment |
Changement, par rapport à la valeur de référence, du score de la sous-échelle physique de l’échelle MFIS à la semaine 24
Score PGIC (symptômes musculaires) à la fin du traitement
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
New Zealand |
United States |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LSLV |
dernière visite du dernier patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |