| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypoparathyroidism in Adults |
| Ipoparatiroidismo negli adulti |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypoparathyroidism is a disease where the pharathyroid horomone production or activity is reduced. |
| l'ipoparatiroidismo è una patologia che si verifica quando la produzione di ormone paratiroideo è ridotta. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10021041 |
| E.1.2 | Term | Hypoparathyroidism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the treatment effect of daily TransCon PTH on serum calcium levels, and therapeutic doses of active vitamin D (i.e., calcitriol or alfacalcidol) and calcium at 26 weeks of treatment. |
| Valutare l’effetto del trattamento giornaliero con TransCon PTH sui livelli di calcio sierico (sCa) e sulle dosi terapeutiche di vitamina D attiva (ovvero, calcitriolo o alfacalcidolo) e calcio a 26 settimane di trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the safety and tolerability of daily TransCon PTH
• To assess the treatment effect of daily TransCon PTH on hypoparathyroidism patient experience scale (HPES) domain scores
• To assess the treatment effect of daily TransCon PTH on PD markers (including sCa and uCa) and active vitamin D and calcium doses
• To assess the treatment effect of daily TransCon PTH on sP, CxP (albumin-adjusted sCa x sP product), sMg, urine phosphate (uP) and urine creatinine clearance
• To assess anti-PTH, anti-TransCon PTH and anti-polyethylene glycol (PEG) antibody responses
• To assess the treatment effect during Extension Period
• To assess the treatment effect of daily TransCon PTH on
- BMD and trabecular bone score (TBS) by DXA
- Bone turnover markers (serum P1NP and CTx)
• To assess the impact of treatment on patient-reported health-related QOL and a clinician reported outcome (ClinRO) assessment |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento giornaliero con TransCon PTH
• Valutare l’effetto del trattamento giornaliero con TransCon PTH sui punteggi di dominio della scala di valutazione dell’esperienza del paziente con ipoparatiroidismo (HPES)
• Valutare l’effetto del trattamento giornaliero con TransCon PTH sui marcatori farmacodinamici (inclusi sCa uCa) e sulle dosi di vitamina D attiva e calcio
• Valutare l’effetto del trattamento giornaliero con TransCon PTH sui livelli sP, CxP (prodotto sCa x sP corretto per albumina), sMg, fosfato urinario (uP) e clearance della creatinina urinaria
• Valutare le risposte anticorpali anti-PTH, anti-TransCon PTH e anti-polietilenglicole (PEG)
• Valutare l’effetto del trattamento durante il periodo di estensione
• Valutare l’effetto del trattamento giornaliero con TransCon PTH su:
- BMD e punteggio delle ossa trabecolari (TBS) mediante DXA
- marcatori di ricambio osseo (P1NP e CTx nel siero)
...vedere sezione ENG. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females, =18 years of age
2. Subjects with postsurgical chronic HP, or auto-immune, genetic, or idiopathic HP for at least 26 weeks. Diagnosis of HP is established based on historic hypocalcemia in the setting of inappropriately low serum PTH levels
3. Requirement for doses of SOC eg, calcitriol, alfacalcidol, calcium supplements) at or above a minimum threshold:
• For countries other than Japan: requirement for a dose of calcitriol =0.5 µg day, or alfacalcidol =1.0 µg day and (elemental) calcium =800 mg day (eg, calcium citrate, calcium carbonate etc.) for at least 12 weeks prior to Screening. In addition, the dose of calcitriol, or alfacalcidol, or calcium should be stable for at least 5 weeks prior to Screening.
4. Optimization of supplements prior to randomization to achieve the target serum levels of:
• 25(OH) vitamin D levels of 20-80 ng/mL (49-200 nmol/L) and
• Magnesium level in the normal range, or just below the normal range i.e.: =1.3 mg/dL (0.53 mmol/L) and
• Albumin-adjusted or ionized sCa level in the normal range, or just below the normal range, i.e.:
- Albumin-adjusted sCa 7.8-10.6 mg/dL (or 1.95-2.64 mmol/L)
- Ionized sCa 4.40-5.29 mg/dL (or 1.10-1.32 mmol/L)
5. The subject demonstrates a 24-hour uCa excretion of =125 mg/24h (on a sample collected within 52 weeks prior to Screening or during the Screening Period)
Note: Although 24-hour urine samples prior to Screening may be done on or off thiazide therapy, thiazide therapy is prohibited during the trial; and the 24-hour urine collection scheduled prior to Visit 1 must be done while off thiazides for at least 4 weeks prior to collection
6. BMI 17- 40 kg/m2 at Screening
If =25 years of age, radiological evidence of epiphyseal closure based on X-ray of non-dominant wrist and hand
8. Thyroid-stimulating hormone (TSH) within normal laboratory limits within the 6 weeks prior to Visit 1; if on suppressive therapy for a history of thyroid cancer, TSH level must be =0.2 mIU/mL
9. If treated with thyroid hormone replacement therapy, the dose must have been stable for at least 5 weeks prior to Screening
10. eGFR =30 mL/min/1.73 m2 during Screening
11. Able to perform daily SC self-injections of study drug (or have a designee to perform injections) via a pre-filled injection pen
12. Able and willing to provide written and signed ICF in accordance with GCP. |
1. Soggetti ambosesso di età =18 anni
2. Soggetti affetti da HP cronico post-chirurgico o HP autoimmune, genetico o idiopatico da almeno 26 settimane. La diagnosi di HP viene stabilita sulla base dell’ipocalcemia anamnestica nel contesto di livelli sierici di PTH impropriamente bassi
3. Necessità di dosi di terapia standard (SoC) (per es., calcitriolo, alfacalcidolo, integratori di calcio) pari o superiori a una soglia minima:
• Per Paesi diversi dal Giappone: necessità di una dose di calcitriolo =0,5 µg/giorno o di alfacalcidolo =1,0 µg/giorno e calcio (elementale) =800 mg/giorno (per es. citrato di calcio, carbonato di calcio ecc.) per almeno 12 settimane prima dello screening. Inoltre, la dose di calcitriolo o alfacalcidolo o di calcio deve essere stabile* per almeno 5 settimane prima dello screening
4. Ottimizzazione degli integratori prima della randomizzazione per raggiungere i livelli sierici target di:
• livelli di vitamina D 25(OH) 20-80 ng/ml (49-200 nmol/l) e
• livello di magnesio nell’intervallo normale o appena al di sotto dell’intervallo normale, ovvero =1,3 mg/dl (0,53 mmol/l) e
• livello di sCa corretto per albumina o ionizzato nell’intervallo normale o appena al di sotto dell’intervallo normale, ovvero:
¿ sCa corretto per albumina 7,8-10,6 mg/dl (o 1,95-2,64 mmol/l)
¿ sCa ionizzato 4,40-5,29 mg/dl (o 1,10-1,32 mmol/l)
5. Il soggetto presenta escrezione di uCa nelle 24 ore =125 mg/24 ore (in un campione raccolto nelle 52 settimane precedenti lo screening o durante il periodo di screening)
Nota: sebbene i campioni di urine delle 24 ore precedenti lo screening possano essere raccolti durante o in assenza di terapia con tiazidici, la terapia con tiazidici è vietata durante la sperimentazione; la raccolta delle urine nelle 24 ore programmata prima della Visita 1 deve essere eseguita quando la terapia con tiazidici è stata interrotta per almeno 4 settimane prima della raccolta
6. Indice di massa corporea (IMC) 17-40 kg/m2 allo screening
7. Se l’età del soggetto è =25 anni, evidenza radiologica di chiusura epifisaria basata sulla radiografia di polso e mano non dominanti
8. Livelli di ormone tireostimolante (TSH) entro i normali limiti di laboratorio nelle 6 settimane precedenti la Visita 1; in caso di terapia soppressiva per un’anamnesi di tumore della tiroide, il livello di TSH deve essere =0,2 mUI/ml
9. In caso di trattamento con terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, la dose deve essere rimasta stabile per almeno 5 settimane prima dello screening
10. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) =30 ml/min/1,73 m2 durante lo screening
11. Capacità di eseguire le autoiniezioni sottocutanee (SC) giornaliere del farmaco dello studio (o disponibilità di una persona incaricata di eseguire le iniezioni) mediante una penna per iniezione preriempita
12. Capacità e disponibilità a fornire il modulo di consenso informato (ICF) scritto e firmato in conformità alle norme di Buona pratica clinica (GCP) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Impaired responsiveness to PTH (pseudohypoparathyroidism) which is characterized as PTH-resistance, with elevated PTH levels in the setting of hypocalcemia
2. Any disease that might affect calcium metabolism or calcium-phosphate homeostasis or PTH levels other than HP, such as active hyperthyroidism; bone Paget disease; severe hypomagnesemia; type 1 diabetes mellitus or poorly controlled type 2 diabetes mellitus (HbA1C >9%, documented HbA1C result drawn within 12 weeks prior to Screening is acceptable); severe and chronic liver, or renal disease; Cushing syndrome; multiple myeloma; active pancreatitis; malnutrition; rickets; recent prolonged immobility; active malignancy (other than low-risk well differentiated thyroid cancer or basal cell skin cancer); active hyperparathyroidism; parathyroid carcinoma within 5 years prior to Screening; acromegaly; or multiple endocrine neoplasia types 1 and 2
3. High risk thyroid cancer within 2 years, requiring suppression of TSH <0.2 mIU/mL
4. Use of loop diuretics, phosphate binders (other than calcium supplements), digoxin, lithium, methotrexate, biotin >30 µg/day, or systemic corticosteroids (other than as replacement therapy)
5. Use of thiazide diuretic within 4 weeks prior to the 24-hour urine collection scheduled to occur within 1 week prior to Visit 1
6. Use of PTH-like drugs (whether commercially available or through participation in an investigational trial), including PTH(1-84), PTH(1-34), or other N-terminal fragments or analogs of PTH or PTH-related protein, within 4 weeks prior to Screening
7. Use of other drugs known to influence calcium and bone metabolism, such as calcitonin, fluoride tablets (>0.5 mg/day), strontium, or cinacalcet hydrochloride, within 12 weeks prior to Screening
8. Use of osteoporosis therapies known to influence calcium and bone metabolism, i.e., bisphosphonate (oral or intravenous IV), denosumab, raloxifene, or romosozumab therapies within 2 years prior to Screening
9. Non-hypocalcemic seizure disorder with a history of a seizure within 26 weeks prior to Screening
10. Increased risk for osteosarcoma, such as those with Paget's disease of bone or unexplained elevations of alkaline phosphatase, hereditary disorders predisposing to osteosarcoma, or with a prior history of substantial external beam or implant radiation therapy involving the skeleton
11. Pregnant or lactating women
12. Male who has a female partner who intends to become pregnant or is of childbearing potential and is unwilling to use adequate contraceptive methods during the trial
13. Diagnosed drug or alcohol dependence within 3 years prior to Screening
14. Disease processes that adversely affect gastrointestinal absorption, including but not limited to short bowel syndrome, significant small bowel resection, gastric bypass, tropical sprue, active celiac disease, active ulcerative colitis, active Crohn’s disease, gastroparesis, and AIRE gene mutations with malabsorption
15. please refer to protocol for the full list of exclusion criteria |
1. Compromissione della responsività al PTH (pseudoipoparatiroidismo) caratterizzata da resistenza al PTH con livelli elevati di PTH nel contesto di ipocalcemia
2. Qualsiasi malattia che potrebbe influire sul metabolismo del calcio o sull’omeostasi del calcio-fosfato o livelli di PTH diversi da quelli di HP, come in caso di ipertiroidismo attivo; malattia di Paget dell’osso; ipomagnesiemia grave; diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito di tipo 2 scarsamente controllato (HbA1C >9%, è accettabile un risultato documentato di HbA1C acquisito nelle 12 settimane precedenti lo screening); malattia epatica o renale grave e cronica; sindrome di Cushing; mieloma multiplo; pancreatite attiva; malnutrizione; rachitismo; recente immobilità prolungata; tumore maligno in fase attiva (diverso da carcinoma tiroideo a basso rischio ben differenziato o carcinoma cutaneo basocellulare); iperparatiroidismo attivo; carcinoma paratiroideo nei 5 anni precedenti lo screening; acromegalia; o neoplasia endocrina multipla di tipo 1 e 2
3. Tumore della tiroide ad alto rischio negli ultimi 2 anni, che richiede la soppressione del TSH a <0,2 mUI/ml
4. Uso di diuretici dell’ansa, leganti del fosfato (diversi da integratori di calcio), digossina, litio, metotrexato, biotina >30 µg/giorno o corticosteroidi sistemici (diversi da quelli impiegati come terapia sostitutiva)
5. Uso di diuretici tiazidici nelle 4 settimane precedenti la raccolta delle urine delle 24 ore programmata entro 1 settimana prima della Visita 1
6. Uso di farmaci simili al PTH (siano essi disponibili in commercio o tramite la partecipazione a uno studio sperimentale), compresi PTH(1-84), PTH(1-34) o altri frammenti o analoghi N-terminali di PTH o proteina correlata al PTH, nelle 4 settimane precedenti lo screening
7. Uso di altri farmaci noti per influenzare il metabolismo del calcio e delle ossa, come calcitonina, compresse di fluoro (>0,5 mg/giorno), stronzio o cinacalcet cloridrato, nelle 12 settimane precedenti lo screening
8. Uso di terapie per l’osteoporosi note per influenzare il metabolismo del calcio e delle ossa, per es. terapie a base di bifosfonato (per via orale o endovenosa [EV]), denosumab, raloxifene o romosozumab nei 2 anni precedenti lo screening
9. Disturbo convulsivo non ipocalcemico con un’anamnesi di crisi convulsiva nelle 26 settimane precedenti lo screening
10. Aumento del rischio di osteosarcoma, come quelli con malattia di Paget dell’osso o aumenti inspiegabili della fosfatasi alcalina, disturbi ereditari che predispongono all’osteosarcoma o con una precedente anamnesi di radioterapia sostanziale a fasci esterni o tramite impianto che interessa lo scheletro
11. Donne in stato di gravidanza o allattamento
12. Soggetti di sesso maschile con una compagna che intenda avviare una gravidanza o che sia in età fertile e riluttante a utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante la sperimentazione
13. Dipendenza da farmaci o alcol diagnosticata nei 3 anni precedenti lo screening
14. Processi patologici che influiscono negativamente sull’assorbimento gastrointestinale, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, sindrome dell’intestino corto, resezione significativa dell’intestino tenue, bypass gastrico, sprue tropicale, celiachia attiva, colite ulcerosa attiva, morbo di Crohn attivo, gastroparesi e mutazioni del gene regolatore autoimmune (AIRE) con malassorbimento
15. Si prega di fare riferimento al protocollo per la lista completa dei criteri di esclusione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
At 26 weeks of treatment, the proportion of subjects with:
• Albumin-adjusted sCa within the normal range (8.3-10.6mg/dL);
• and independence from active vitamin D
• independence from therapeutic doses of calcium (ie, taking calcium supplements =600 mg/ day). This dose of calcium =600 mg/ day in the form of tablets, powder, liquid suspension, or transdermal patch is considered as “supplemental” to meeting recommended daily intake for general health, as opposed to a “therapeutic” dose to treat hypoparathyroidism.
|
A 26 settimane di trattamento, la percentuale di soggetti con:
• sCa corretto per albumina entro l’intervallo normale (8,3-10,6 mg/dl); e
• indipendenza dalla vitamina D attiva e
• indipendenza da dosi terapeutiche di calcio (ovvero, assunzione di integratori di calcio a una dose =600 mg/giorno). Questa dose di calcio =600 mg/giorno sotto forma di compresse, polvere, sospensione liquida o cerotto transdermico è considerata “integrativa” al raggiungimento dell’assunzione giornaliera raccomandata per la salute generale, a differenza di una dose “terapeutica” per il trattamento dell’ipoparatiroidismo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| evaluated at 26 weeks of treatment |
| valutato a 26 settimane di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• At 26 weeks of treatment, the proportion of subjects with:
- Albumin-adjusted sCa within the normal range (8.3-10.6mg/dL); and
- Independence from active vitamin D and
- Independence from therapeutic doses of calcium (i.e., taking calcium supplements =600 mg/day) and
- Normal 24 hour urine calcium excretion (=250 mg/24h for females, =300 mg/24h for males) or = 50% reduction from baseline
• sP levels at 26 weeks
• HPES domain scores at 26 weeks |
• A 26 settimane di trattamento, la percentuale di soggetti con:
¿ sCa corretto per albumina entro l’intervallo normale (8,3-10,6 mg/dl); e
¿ indipendenza dalla vitamina D attiva e
¿ indipendenza da dosi terapeutiche di calcio (ovvero, assunzione di integratori di calcio a una dose =600 mg/giorno) e
¿ escrezione normale di calcio nelle urine delle 24 ore (=250 mg/24 ore per le donne, =300 mg/24 ore per gli uomini) o riduzione =50% rispetto al basale
• Livelli di sP a 26 settimane
• Punteggi di dominio HPES a 26 settimane |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Calcium and active vitamin D doses: every 26 weeks
Normal 24- hour urine calcium excretion or =50% reduction from baseline: at 52, 104, 156 and 182 weeks
Serum phosphate: every 26 weeks
HPES domain scores: at week 26 |
Dosi di calfio e vitamina D attiva: ogni 26 settimane
Escrezione normale di calcio nelle urine delle 24 ore oppure pari ad una riduzione del 50% dal basale: a 52, 104,156 e 182 settimane
Livelli di sP: a 26 settimane
Punteggi di dominio HPES: a 26 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Dopo 26 settimane tutti i pazienti saranno inclusi in un'estensione in aperto di 3 anni. |
| After 26 weeks, all patients will be included in an open-label extension up to 3 years |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Norway |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 13 |
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