| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Aguda |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Aguda |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000880 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of magrolimab + azacitidine versus venetoclax + azacitidine in patients with previously untreated TP53 mutant acute myeloid leukemia (AML) who are appropriate for non intensive therapy as measured by overall survival (OS). |
| Comparar la eficacia de magrolimab + azacitidina frente a venetoclax + azacitidina en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación de TP53 no tratada previamente que son aptos para el tratamiento no intensivo, según lo determinado por la supervivencia global (SG) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are as follows:
•To compare the efficacy of magrolimab + azacitidine versus physician’s choice of venetoclax + azacitidine or 7 + 3 chemotherapy in all patients with previously untreated TP53 mutant AML as measured by OS.
•To compare the efficacy of magrolimab + azacitidine versus physician’s choice of venetoclax + azacitidine or 7 + 3 chemotherapy in all patients as measured by event-free survival (EFS).
•To compare the efficacy of magrolimab + azacitidine versus physician’s choice of venetoclax + azacitidine or 7 + 3 chemotherapy in all patients as measured by conversion rate of red blood cell (RBC) transfusion dependence to transfusion independence.
See protocol for extensive list. |
Los objetivos secundarios de este estudio son los siguientes:
•Comparar la eficacia de magrolimab + azacitidina frente a la elección del médico de venetoclax + azacitidina o quimioterapia 7 + 3 en todos los pacientes con LMA con mutación de TP53 no tratada previamente, según lo determinado por la SG
•Comparar la eficacia de magrolimab + azacitidina frente a la elección del médico de venetoclax + azacitidina. elección del médico de venetoclax + azacitidina o quimioterapia 7 + 3 en todos los pacientes medida por la supervivencia libre de eventos (SLE).
•Comparar la eficacia de magrolimab + azacitidina frente a la elección del médico de venetoclax + azacitidina o quimioterapia 7 + 3 en todos los pacientes, según lo determinado por la SSA, medida mediante la tasa de conversión de dependencia a independencia de transfusión de glóbulos rojos.
Consulte el protocolo para ver la lista completa. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Patients with histological confirmation of AML by World Health Organization criteria, previously untreated for AML, and who have presence of at least 1 TP53 gene mutation that is not benign or likely benign based on evaluation by central laboratory (patients with biallelic 17p deletions, loss of both 17p alleles, are eligible based on locally evaluated cytogenetics/karyotype/fluorescence in situ hybridization [FISH] report).
2)Patients with white blood cell (WBC) count ≤ 20 x 10^3/µL prior to randomization. If the patient’s WBC is > 20 x 10^3/µL prior to randomization, the patient can be enrolled, assuming all other eligibility criteria are met. However, the WBC should be ≤ 20 x 10^3/µL prior to the first dose of study treatment and prior to each magrolimab dose for Cycle 1 (if the patient is randomized to the experimental arm).
3)The hemoglobin must be ≥ 9.5 g/dL prior to initial dose of study treatment for patients with prior cardiac history (eg, ischemic heart disease, left ventricular ejection fraction [LVEF] ≤ 45%, symptomatic congestive heart failure, or other conditions that may be sensitive to demand ischemia). Transfusions are allowed to meet hemoglobin eligibility.
4Patient has provided informed consent.
5)Patient is willing and able to comply with clinic visits and procedure outlined in the study protocol.
6)Male or female, ≥ 18 years of age.
7)Patients must have an ECOG performance status of 0 to 2, except for patients less than 75 years of age and appropriate for non-intensive treatment. For these patients, the ECOG performance status score may be 0 to 3.
8)Patients must have adequate renal function as demonstrated by a creatinine clearance ≥ 30 mL/min/1.73m2; calculated by the Cockcroft Gault formula or measured by 24 hours urine collection.
9)Adequate cardiac function
10)Adequate liver function
11)Pretreatment blood cross-match completed.
12)Male and female patients of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol-specified method(s) of contraception.
13)Patients must be willing to consent to mandatory pretreatment and on treatment bone marrow biopsies (aspirate and trephines). |
1.Pacientes con confirmación histológica de LMA según los criterios de la Organización Mundial de la Salud, no tratados previamente para la LMA y que tengan presencia de al menos 1 mutación del gen TP53 que no sea benigna o probablemente benigna según la evaluación del laboratorio central (los pacientes con deleciones bialélicas de 17p son aptos en función de los informes evaluados localmente de citogénesis/ cariotipo/ hibridación in situ fluorescente (FISH)).
2.Pacientes con un recuento de leucocitos (LEU) ≤20 x 10^3/µl antes de la aleatorización. Si el recuento de LEU del paciente es >20 x 10^3/µl antes de la aleatorización, se puede inscribir al paciente siempre que se cumplan todos los demás criterios de aptitud. Sin embargo, el recuento de LEU debe ser ≤20 x 10^3/µl antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y antes de cada dosis de magrolimab durante el ciclo 1 (si el paciente es aleatorizado al grupo experimental).
3.En el caso de pacientes con antecedentes cardíacos (p. ej., cardiopatía isquémica, fracción de eyección ventricular izquierda [FEVI] ≤45 %, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática u otras afecciones que puedan ser sensibles al desarrollo de isquemia), el nivel de hemoglobina debe ser ≥9,5 g/dl antes de la dosis inicial del tratamiento del estudio. Se permiten las transfusiones para cumplir el requisito de hemoglobina.
4.El paciente ha proporcionado el consentimiento informado.
5.El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas al centro y los procedimientos descritos en el protocolo del estudio.
6.Hombre o mujer, ≥18 años de edad.
7.Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0 a 2, excepto para los pacientes <75 años de edad y apropiado para tratamientos no intensivos. Para estos pacientes, la puntuación del estado funcional ECOG puede ser de 0 a 3.
8.Los pacientes deben tener una función renal adecuada, demostrada por un aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min/1.73 m^2; calculado mediante la fórmula de Cockcroft Gault o medido mediante recogida de orina de 24 horas.
9.Función cardíaca adecuada.
10.Función hepática adecuada
11.Prueba cruzada de sangre previa al tratamiento realizada.
12.Los pacientes varones y las mujeres con capacidad de concebir que mantengan relaciones sexuales heterosexuales deben aceptar el uso de los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo.
13.Los pacientes deben estar dispuestos a dar su consentimiento para las biopsias de médula ósea obligatorias antes y durante el tratamiento (aspirado y con trépano) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Positive serum pregnancy test
2)Breastfeeding female
3)Known hypersensitivity to any of the study drugs, the metabolites, or formulation excipient
4)Prior treatment with any of the following:
a)CD47 or signal regulatory protein alpha (SIRPĪ±)-targeting agents
b)Antileukemic therapy for the treatment of AML (excluding hydroxyurea or oral etoposide), hypomethylating agent (HMA), low dose cytarabine and/or venetoclax.
5)Current participation in another interventional clinical study.
6)Known inherited or acquired bleeding disorders.
7)Patients appropriate for non-intensive therapy, who have received treatment with strong and/or moderate CYP3A inducers within 7 days prior to the initiation of study treatments.
8)Patients appropriate for non-intensive therapy who have consumed grapefruit, grapefruit products, Seville oranges (including marmalade containing Seville oranges) or starfruit within 3 days prior to the initiation of study treatment.
9)Patients appropriate for non-intensive therapy who have malabsorption syndrome or other conditions that preclude enteral route of administration.
10)Clinical suspicion of active CNS involvement with AML.
11)Patients who have acute promyelocytic leukemia.
12)Significant disease or medical conditions, as assessed by the Investigator and Sponsor, that would substantially increase the risk benefit ratio of participating in the study. This includes, but is not limited to, acute myocardial infarction within the last 6 months, unstable angina, uncontrolled diabetes mellitus, significant active infections, and congestive heart failure New York Heart Association Class III-IV.
13)Second malignancy, except neoplasms such as MDS/myeloproliferative disorders that can transform to AML, or treated basal cell or localized squamous skin carcinomas, localized prostate cancer, or other malignancies for which patients are not on active anti-cancer therapies and have had no evidence of active malignancy for at least ≥ 1 year.
14)Known active or chronic hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection or HIV infection in medical history.
15)Active HBV, and/or active HCV, and/or HIV following testing at screening |
1.Prueba de embarazo en suero con resultado positivo.
2.Mujer en periodo de lactancia.
3.Hipersensibilidad conocida a cualquier de los fármacos del estudio, los metabolitos o los excipientes de la formulación.
4.Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes:
a.Agentes dirigidos a CD47 o la proteína reguladora de señales alfa (SIRPĪ±).
b.Cualquier tratamiento antileucémico para la LMA (excepto hidroxiurea o etopósido oral), agente hipometilante (AHM), citarabina a dosis bajas y/o venetoclax.
5.Participación actual en otro estudio clínico intervencionista.
6.Trastornos hemorrágicos conocidos heredados o adquiridos.
7.Pacientes adecuados para terapias no intensivas, que hayan recibido inductores potentes y/o moderados del CYP3A en los 7 días previos al inicio de los tratamientos del estudio.
8.Pacientes adecuados para terapias no intensivas, que hayan consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas amargas (incluidas las mermeladas que contienen naranjas amargas) o carambola (fruta estrella) dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
9.Pacientes adecuados para terapias no intensivas, con síndrome de malabsorción u otras afecciones que impidan la vía de administración por sonda nasogástrica.
10.Sospecha clínica de afectación activa del SNC con LMA.
11.Pacientes con leucemia promielocítica aguda.
12.Enfermedad o afecciones médicas significativas, según lo evaluado por el investigador y el promotor, que aumentarían sustancialmente la relación riesgo-beneficio de participar en el estudio. Esto incluye, entre otras, infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, diabetes mellitus no controlada, infecciones activas significativas e insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV según la New York Heart Association.
13.Segunda neoplasia maligna, excepto neoplasias como SMD/trastornos mieloproliferativos que pueden transformarse en LMA, o carcinomas basocelulares tratados o carcinomas epidermoides cutáneos localizados, cáncer de próstata localizado u otras neoplasias malignas para las que los pacientes no estén recibiendo tratamientos antineoplásicos activos y no hayan presentado indicios de neoplasia maligna activa durante al menos ≥1 año.
14)Infección activa o crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la hepatitis C (VHC) o infección por el VIH en el historial médico.
15)VHB activo, y/o VHC activo, y/o VIH tras las pruebas de detección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival in the Stratum of Patients Appropriate for Non-intensive Therapy |
| Supervivencia global en el estrato de pacientes aptos para la terapia no intensiva |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of randomization to the date of death from any cause. Those whose deaths are not observed during the study will be censored at their last known alive date. |
| Fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa. Aquellos cuya muerte no se observe durante el estudio serán censurados en su última fecha de vida conocida. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
(1)Overall Survival in All Patients
(2)Event-Free Survival in All Patients
(3)RBC Transfusion Independence Conversion Rate in All Patients
(4)Platelet Transfusion Independence Conversion Rate inAll Patients
(5)Rate of Complete Remission within 6 Months in All Patients (2 months for patients receiving 7 + 3 chemotherapy)
(6)Rate of CR without Minimal Residual Disease within 6 Months in All Patients (2 months for patients receiving 7 + 3 chemotherapy)
(7)Time until Meaningful Definitive Deterioration (TUDD) on the EORTC QLQ-C30 GHS/QoL Scale in All Patients and TUDD on the EORTC QLQ-C30 Physical Functioning Scale in All Patients
(8)Rate of CR + CRh within 6 Months in All Patients (2 months for patients receiving 7 + 3 chemotherapy)
(9)Duration of Complete Remission
(10)Duration of CR + CRh
(11)Incidence of Grade ≥ 3 treatment-emergent adverse events and Incidence of Grade ≥ 3 treatment-emergent laboratory abnormalities
(12)Serum concentration of magrolimab and Rate of anti-magrolimab antibody incidence |
(1)Supervivencia global en todos los pacientes
(2) Supervivencia libre de eventos en todos los pacientes
(3) Tasa de conversión de independencia de la transfusión de glóbulos rojos en todos los pacientes
(4) Tasa de conversión de independencia de la transfusión de plaquetas en todos los pacientes
(5) Tasa de remisión completa en 6 meses en todos los pacientes (2 meses para los pacientes que reciben 7 + 3 quimioterapia)
(6)Tasa de RC sin enfermedad residual mínima en 6 meses en todos los pacientes (2 meses para los pacientes que reciben 7 + 3 quimioterapia)
(7)Tiempo hasta el deterioro significativo definitivo (TUDD) en la escala EORTC QLQ-C30 GHS/QoL en todos los pacientes y TUDD en la escala EORTC QLQ-C30 Physical Functioning Scale en todos los pacientes
(8)Tasa de RC + RCh en 6 meses en todos los pacientes (2 meses para los pacientes que reciben 7 + 3 quimioterapia)
(9)Duración de la remisión completa
(10)Duración de la RC + RCh
(11)Incidencia de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento de grado ≥ 3 e Incidencia de anomalías de laboratorio emergentes del tratamiento de grado ≥ 3
(12)Concentración sérica de magrolimab y Tasa de incidencia de anticuerpos anti-magrolimab |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
(1)The OS is measured from the date of randomization to the date of death from any cause.
(2)The EFS is defined as time from the date of randomization to the earliest date of documented relapse from CR, treatment failure (defined as failure to achieve CR within 6 months of treatment with magrolimab + azacitidine or venetoclax + azacitidine, or up to 2 months of treatment with 7 + 3 chemotherapy), or death from any cause.
Please see protocol for extensive list. |
(1)La SG se mide desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
(2)La SFE se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la primera fecha de recaída documentada desde la RC, el fracaso del tratamiento (definido como el fracaso en alcanzar la RC en los 6 meses de tratamiento con magrolimab + azacitidina o venetoclax + azacitidina, o hasta 2 meses de tratamiento con 7 + 3 quimioterapia), o la muerte por cualquier causa.
Consulte el protocolo para ver la lista completa. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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