Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Open-Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Magrolimab in Combination With Azacitidine versus Physician’s Choice of Venetoclax in Combination With Azacitidine or Intensive Chemotherapy in Previously Untreated Patients With TP53 Mutant Acute Myeloid Leukemia
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Summary
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EudraCT number |
2020-003949-11 |
Trial protocol |
DK BE DE SE FR ES IT AT |
Global end of trial date |
25 Mar 2024
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
20 Feb 2025
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First version publication date |
02 Jan 2025
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GS-US-546-5857
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04778397 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
jRCT2071220076: Japan Registry of Clinical Trials | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Gilead Sciences
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Sponsor organisation address |
333 Lakeside Drive, Foster City, CA, United States, 94404
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Public contact |
Gilead Clinical Study Information Center, Gilead Sciences, GileadClinicalTrials@gilead.com
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Scientific contact |
Gilead Clinical Study Information Center, Gilead Sciences, GileadClinicalTrials@gilead.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
25 Mar 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
25 Mar 2024
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
25 Mar 2024
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The goal of this clinical study was to compare the effectiveness of the study drugs, magrolimab in combination with azacitidine, versus venetoclax in combination with azacitidine in participants with previously untreated TP53 mutant acute myeloid leukemia (AML).
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Protection of trial subjects |
The protocol and consent/assent forms were submitted by each investigator to a duly constituted Independent Ethics Committee (IEC) or Institutional Review Board (IRB) for review and approval before study initiation. All revisions to the consent/assent forms (if applicable) after initial IEC/IRB approval were submitted by the investigator to the IEC/IRB for review and approval before implementation in accordance with regulatory requirements. This study was conducted in accordance with recognized international scientific and ethical standards, including but not limited to the International Conference on Harmonization guideline for Good Clinical Practice (ICH GCP) and the original principles embodied in the Declaration of Helsinki.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Jul 2021
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 65
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 21
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Worldwide total number of subjects |
257
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EEA total number of subjects |
108
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
78
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From 65 to 84 years |
172
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85 years and over |
7
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were enrolled at study sites in North America, the United Kingdom, Europe, Asia, and, Australia. 1 participant was enrolled but was not randomized. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
841 participants were screened. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Magrolimab + Azacitidine (Non-Intensive Therapy) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who were appropriate for non-intensive therapy received 1 mg/kg magrolimab intravenously (IV) on Days 1, 4; 15 mg/kg on Day 8; 30 mg/kg on Days 11, 15, and then every week (QW) x 5 weekly 30 mg/kg dose; 30 mg/kg every 2 weeks (Q2W) beginning 1 week after the 5 weekly 30 mg/kg dose. Participants received azacitidine subcutaneously (SC) or IV, 75 mg/m^2 on Days 1-7 or Days 1-5, 8 and 9 during every cycle of 28 days. The treatment duration was up to a maximum of 1.3 years. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Magrolimab
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Investigational medicinal product code |
GS-4721
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in vial
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered intravenously.
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Investigational medicinal product name |
Azacitidine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for injection
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Administered either subcutaneously or intravenously according to region-specific drug labeling.
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Arm title
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Control Arm: Venetoclax + Azacitidine (Non-Intensive Therapy) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who were appropriate for non-intensive therapy received venetoclax 100 mg orally on Cycle 1 Day 1; 200 mg orally on Cycle 1 Day 2; 400 mg orally on Cycle 1 Day 3 everyday and throughout all the cycles. Participants received azacitidine SC or IV, 75 mg/m^2 on Days 1-7 or Days 1-5, 8 and 9 during every cycle of 28 days. The treatment duration was up to a maximum of 1.3 years. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Venetoclax
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Administered orally.
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Investigational medicinal product name |
Azacitidine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for injection
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Administered either subcutaneously or intravenously according to region-specific drug labeling.
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Arm title
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Magrolimab + Azacitidine (Intensive Therapy) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who were appropriate for intensive therapy received 1 mg/kg magrolimab IV on Days 1, 4; 15 mg/kg on Day 8; 30 mg/kg on Days 11, 15, and then QW x 5 weekly 30 mg/kg dose; 30 mg/kg Q2W beginning 1 week after the 5 weekly 30 mg/kg dose. Participants received azacitidine SC or IV, 75 mg/m^2 on Days 1-7 or Days 1-5, 8 and 9 during every cycle of 28 days. The treatment duration was up to a maximum of 1.3 years. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Magrolimab
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Investigational medicinal product code |
GS-4721
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in vial
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered intravenously.
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Investigational medicinal product name |
Azacitidine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for injection
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Administered either subcutaneously or intravenously according to region-specific drug labeling.
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Arm title
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Control Arm: 7+3 Chemotherapy (Intensive Therapy) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who were appropriate for intensive therapy received 7+3 chemotherapy: 7 day treatment with cytarabine 100 or 200 mg/m^2 continuous infusion and 3 day treatment with daunorubicin 60 mg/m^2 IV push or idarubicin 60 mg/m^2 IV during induction and high-dose cytarabine 1500 or 3000 mg/m^2 IV every 12 hours on Days 1, 3, and 5 up to 4 cycles and steroidal eye drops during consolidation. Each cycle was 28 days. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
Administered as continuous infusion.
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Investigational medicinal product name |
Daunorubicin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
Administered intravenous peripherally.
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Investigational medicinal product name |
Idarubicin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
Administered intravenously.
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Investigational medicinal product name |
Steroidal Eye Drops
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Eye drops
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Routes of administration |
Ocular use
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Dosage and administration details |
Administered per institutional standard during consolidation.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Magrolimab + Azacitidine (Non-Intensive Therapy)
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Reporting group description |
Participants who were appropriate for non-intensive therapy received 1 mg/kg magrolimab intravenously (IV) on Days 1, 4; 15 mg/kg on Day 8; 30 mg/kg on Days 11, 15, and then every week (QW) x 5 weekly 30 mg/kg dose; 30 mg/kg every 2 weeks (Q2W) beginning 1 week after the 5 weekly 30 mg/kg dose. Participants received azacitidine subcutaneously (SC) or IV, 75 mg/m^2 on Days 1-7 or Days 1-5, 8 and 9 during every cycle of 28 days. The treatment duration was up to a maximum of 1.3 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Control Arm: Venetoclax + Azacitidine (Non-Intensive Therapy)
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Reporting group description |
Participants who were appropriate for non-intensive therapy received venetoclax 100 mg orally on Cycle 1 Day 1; 200 mg orally on Cycle 1 Day 2; 400 mg orally on Cycle 1 Day 3 everyday and throughout all the cycles. Participants received azacitidine SC or IV, 75 mg/m^2 on Days 1-7 or Days 1-5, 8 and 9 during every cycle of 28 days. The treatment duration was up to a maximum of 1.3 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Magrolimab + Azacitidine (Intensive Therapy)
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Reporting group description |
Participants who were appropriate for intensive therapy received 1 mg/kg magrolimab IV on Days 1, 4; 15 mg/kg on Day 8; 30 mg/kg on Days 11, 15, and then QW x 5 weekly 30 mg/kg dose; 30 mg/kg Q2W beginning 1 week after the 5 weekly 30 mg/kg dose. Participants received azacitidine SC or IV, 75 mg/m^2 on Days 1-7 or Days 1-5, 8 and 9 during every cycle of 28 days. The treatment duration was up to a maximum of 1.3 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Control Arm: 7+3 Chemotherapy (Intensive Therapy)
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Reporting group description |
Participants who were appropriate for intensive therapy received 7+3 chemotherapy: 7 day treatment with cytarabine 100 or 200 mg/m^2 continuous infusion and 3 day treatment with daunorubicin 60 mg/m^2 IV push or idarubicin 60 mg/m^2 IV during induction and high-dose cytarabine 1500 or 3000 mg/m^2 IV every 12 hours on Days 1, 3, and 5 up to 4 cycles and steroidal eye drops during consolidation. Each cycle was 28 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Magrolimab + Azacitidine (Non-Intensive Therapy)
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Reporting group description |
Participants who were appropriate for non-intensive therapy received 1 mg/kg magrolimab intravenously (IV) on Days 1, 4; 15 mg/kg on Day 8; 30 mg/kg on Days 11, 15, and then every week (QW) x 5 weekly 30 mg/kg dose; 30 mg/kg every 2 weeks (Q2W) beginning 1 week after the 5 weekly 30 mg/kg dose. Participants received azacitidine subcutaneously (SC) or IV, 75 mg/m^2 on Days 1-7 or Days 1-5, 8 and 9 during every cycle of 28 days. The treatment duration was up to a maximum of 1.3 years. | ||
Reporting group title |
Control Arm: Venetoclax + Azacitidine (Non-Intensive Therapy)
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Reporting group description |
Participants who were appropriate for non-intensive therapy received venetoclax 100 mg orally on Cycle 1 Day 1; 200 mg orally on Cycle 1 Day 2; 400 mg orally on Cycle 1 Day 3 everyday and throughout all the cycles. Participants received azacitidine SC or IV, 75 mg/m^2 on Days 1-7 or Days 1-5, 8 and 9 during every cycle of 28 days. The treatment duration was up to a maximum of 1.3 years. | ||
Reporting group title |
Magrolimab + Azacitidine (Intensive Therapy)
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Reporting group description |
Participants who were appropriate for intensive therapy received 1 mg/kg magrolimab IV on Days 1, 4; 15 mg/kg on Day 8; 30 mg/kg on Days 11, 15, and then QW x 5 weekly 30 mg/kg dose; 30 mg/kg Q2W beginning 1 week after the 5 weekly 30 mg/kg dose. Participants received azacitidine SC or IV, 75 mg/m^2 on Days 1-7 or Days 1-5, 8 and 9 during every cycle of 28 days. The treatment duration was up to a maximum of 1.3 years. | ||
Reporting group title |
Control Arm: 7+3 Chemotherapy (Intensive Therapy)
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Reporting group description |
Participants who were appropriate for intensive therapy received 7+3 chemotherapy: 7 day treatment with cytarabine 100 or 200 mg/m^2 continuous infusion and 3 day treatment with daunorubicin 60 mg/m^2 IV push or idarubicin 60 mg/m^2 IV during induction and high-dose cytarabine 1500 or 3000 mg/m^2 IV every 12 hours on Days 1, 3, and 5 up to 4 cycles and steroidal eye drops during consolidation. Each cycle was 28 days. | ||
Subject analysis set title |
Magrolimab + Azacitidine
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants who were appropriate for intensive and non-intensive therapy received 1 mg/kg magrolimab intravenously (IV) on Days 1, 4; 15 mg/kg on Day 8; 30 mg/kg on Days 11, 15, and then QW x 5 weekly 30 mg/kg dose; 30 mg/kg Q2W beginning 1 week after the 5 weekly 30 mg/kg dose. Participants received azacitidine subcutaneously (SC) or IV, 75 mg/m^2 on Days 1-7 or Days 1-5, 8 and 9 during every cycle of 28 days. The treatment duration was up to a maximum of 1.3 years.
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Subject analysis set title |
Venetoclax + Azacitidine or 7+3 Chemotherapy
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants who were appropriate for non-intensive therapy received venetoclax 100 mg orally on Cycle 1 Day 1; 200 mg orally on Cycle 1 Day 2; 400 mg orally on Cycle 1 Day 3 everyday and throughout all the cycles. Participants received azacitidine SC or IV, 75 mg/m^2 on Days 1-7 or Days 1-5, 8 and 9 during every cycle of 28 days. The treatment duration was up to a maximum of 1.3 years.
Participants who were appropriate for intensive therapy received 7+3 chemotherapy: 7 day treatment with cytarabine 100 or 200 mg/m^2 continuous infusion and 3 day treatment with daunorubicin 60 mg/m^2 IV push or idarubicin 60 mg/m^2 IV during induction and high-dose cytarabine 1500 or 3000 mg/m^2 IV every 12 hours on Days 1, 3, and 5 up to 4 cycles and steroidal eye drops during consolidation. Each cycle was 28 days.
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||
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|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) in Participants Appropriate for Non-intensive Therapy [1] | ||||||||||||
End point description |
OS was measured from the date of randomization to the date of death from any cause. Deaths which were not observed during the study were censored at their last known alive date. Kaplan-Meier (KM) estimates were used in endpoint analysis.
Participants from the Intent-to-Treat Analysis (ITT) Set who were appropriate for non-intensive therapy were analyzed. The ITT Analysis Set included all randomized participants according to the treatment arm to which the participant was randomized, unless otherwise specified. As per the pre-specified analysis, the data in this endpoint was reported only for the non-intensive therapy groups.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 2.1 years
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| Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: As per the pre-specified analysis, the data in this endpoint was reported only for the non-intensive therapy groups. |
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Statistical analysis title |
OS in Participants in Non-intensive Therapy | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and 95% CIs were calculated using the Cox proportional hazards model, adjusted for randomization stratification factors (appropriateness for non-intensive therapy vs intensive therapy, age (< 75 years, >=75 years), geographic region (US sites, outside the US sites)).
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Comparison groups |
Magrolimab + Azacitidine (Non-Intensive Therapy) v Control Arm: Venetoclax + Azacitidine (Non-Intensive Therapy)
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Number of subjects included in analysis |
205
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.507 [2] | ||||||||||||
Method |
Stratified log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Stratified Hazard Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.132
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.783 | ||||||||||||
upper limit |
1.637 | ||||||||||||
| Notes [2] - P-value from stratified log-rank test. |
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End point title |
Overall Survival in All Participants | ||||||||||||
End point description |
OS was measured from the date of randomization to the date of death from any cause. Deaths which were not observed during the study were censored at their last known alive date. KM estimates were used in endpoint analysis.
Participants from the Intend-To-Treat Analysis Set were analyzed. As per the pre-specified analysis, the data for this endpoint were analyzed together for all participants for both intensive and non-intensive therapy groups.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 2.1 years
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Statistical analysis title |
OS in All Participants | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and 95% CIs were calculated using the Cox proportional hazards model, adjusted for randomization stratification factors (appropriateness for non-intensive therapy vs intensive therapy, age (< 75 years, >=75 years), geographic region (US sites, outside the US sites)).
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Comparison groups |
Magrolimab + Azacitidine v Venetoclax + Azacitidine or 7+3 Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
257
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3237 [3] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Stratified Hazard Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.183
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.845 | ||||||||||||
upper limit |
1.654 | ||||||||||||
| Notes [3] - P-value from stratified log-rank test. |
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|
|||||||||||||
End point title |
Event-Free Survival (EFS) in All Participants | ||||||||||||
End point description |
EFS: time from randomization to earliest relapse from CR(CR without minimal residual disease (CRMRD-) and CR with MRD positive/MRD unknown (CRMRD+/unk)), treatment failure (failure to achieve CR in 6 months of magrolimab/venetoclax+azacitidine; 2 months after chemotherapy), or death within response window. CRMRD- and CRMRD+/unk: neutrophils>1.0 ×10^9/L, platelets>100 ×10^9/L, <5% bone marrow blasts, no circulating blasts or extramedullary disease (confirmed by flow cytometry <0.1% sensitivity for CRMRD-). Post-SCT assessments or new AML therapies were included. Date of randomization was assigned as event date for participants with treatment failure. Participants without events were censored at their last assessment. KM estimates for analysis. ITT Analysis Set. Data analyzed together for magrolimab+azacitidine and venetoclax+azacitidine or chemotherapy.
9999=Upper and lower limits of CI could not be estimated due to limitation in KM model as EFS values were below quantification limit.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 2.1 years
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Statistical analysis title |
EFS in All Participants | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and 95% CIs were calculated using the Cox proportional hazards model, adjusted for randomization stratification factors: therapy appropriateness, age (< 75 years, >=75 years), geographic region (US sites, outside the US sites).
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Comparison groups |
Magrolimab + Azacitidine v Venetoclax + Azacitidine or 7+3 Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
257
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0661 [4] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Stratified Hazard Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.389
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1.043 | ||||||||||||
upper limit |
1.848 | ||||||||||||
| Notes [4] - P-value for comparing the event free survival functions from the two treatment groups was from stratified log-rank test, adjusted for randomization. |
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End point title |
Rate of Complete Remission (CR) in All Participants | ||||||||||||
End point description |
Rate of CR was the percentage of participants who achieved a CR, including CR without minimal residual disease (CR MRD-) and CR with positive or unknown minimal residual disease (CR MRD+/unk) within 6 months of treatment with magrolimab + azacitidine or venetoclax + azacitidine, or within 2 months of treatment with chemotherapy, as defined by investigators based on European Leukemia Net (ELN) 2017 AML (ELN 2017 AML) with modifications, while on study prior to initiation of any new anti-AML therapy or stem cell transplant (SCT) within the response assessment window of 2.1 years. CR MRD- and CR MRD+/unk were defined in endpoint #3 (EFS). Percentages were rounded-off. Clopper-Pearson method were used in endpoint analysis.
Participants from ITT Analysis Set were analyzed. As per the pre-specified analysis, the data for this endpoint were analyzed together for all participants who received magrolimab + azacitidine and participants who received venetoclax + azacitidine or chemotherapy.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 2.1 years
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Statistical analysis title |
Rate of CR in All Participants | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio and 2-sided 95% CI were calculated from stratum-adjusted Mantel-Haenszel estimates adjusted for randomization stratification factors (appropriateness for non-intensive therapy versus intensive therapy, age (< 75 years, >=75 years), geographic region (US sites, outside US sites)).
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Comparison groups |
Magrolimab + Azacitidine v Venetoclax + Azacitidine or 7+3 Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
257
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Stratified Odds Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.25
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.123 | ||||||||||||
upper limit |
0.506 | ||||||||||||
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End point title |
Rate of CR Without Minimal Residual Disease (CR MRD-) in All Participants | ||||||||||||
End point description |
Rate of CR MRD- was the percentage of participants who achieve a CR MRD- within 6 months treatment with magrolimab + azacitidine or venetoclax + azacitidine, or within 2 months of treatment with 7 + 3 chemotherapy, as defined by investigators based on ELN 2017 AML with modifications, while on study prior to initiation of any new anti-AML therapy or SCT within the response assessment window of 2.1 years. CR MRD- is defined in endpoint #3 (EFS). Percentages were rounded-off. Clopper-Pearson method were used in endpoint analysis.
Participants from the Intent-To-Treat Analysis Set were analyzed. As per the pre-specified analysis, the data for this endpoint were analyzed together for all participants who received magrolimab + azacitidine and participants who received venetoclax + azacitidine or 7+3 chemotherapy.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 2.1 years
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Statistical analysis title |
Rate of CR MRD- in All Participants | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio and 2-sided 95% CI were calculated from stratum-adjusted Mantel-Haenszel estimates adjusted for randomization stratification factors (appropriateness for non-intensive therapy versus intensive therapy, age (< 75 years, >=75 years), geographic region (US sites, outside US sites)).
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Comparison groups |
Magrolimab + Azacitidine v Venetoclax + Azacitidine or 7+3 Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
257
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Stratified Odds Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.072
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.009 | ||||||||||||
upper limit |
0.559 | ||||||||||||
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End point title |
Rate of CR and CR with Partial Hematologic Recovery (CR+CRh) in All Participants | ||||||||||||
End point description |
CR+CRh rate was the percentage of participants who achieved a CR (including CR MRD- and CR MRD+/unk) or CRh as defined by CR with partial platelet and absolute neutrophil count (ANC) recovery while on study prior to initiation of any new anti-AML therapy or SCT up to the response assessment window of 2.1 years. CRh is defined as neutrophils > 0.5 x 10^9/L; platelets > 50 x 10^9/L; bone marrow blasts < 5%; Absence of circulating blasts and blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease. CR MRD- and CR MRD+/unk are defined in endpoint #3 (EFS). Percentages were rounded-off.
Clopper-Pearson method were used in endpoint analysis.
Participants from the Intent-To-Treat Analysis Set were analyzed. As per the pre-specified analysis, the data for this endpoint were analyzed together for all participants who received magrolimab + azacitidine and participants who received venetoclax + azacitidine or 7+3 chemotherapy.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Up to 2.1 years
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Statistical analysis title |
Rate of CR+CRh in All Participants | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio and 2-sided 95% CI were calculated from stratum-adjusted Mantel-Haenszel estimates adjusted for randomization stratification factors (appropriateness for non-intensive therapy versus intensive therapy, age (< 75 years, >=75 years), geographic region (US sites, outside US sites)).
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Comparison groups |
Magrolimab + Azacitidine v Venetoclax + Azacitidine or 7+3 Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
257
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Stratified Odds Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.215
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.108 | ||||||||||||
upper limit |
0.428 | ||||||||||||
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End point title |
Duration of Complete Remission (DCR) | ||||||||||||
End point description |
DCR was measured from first assessment meeting CR criteria (including CR MRD- and CR MRD+/unk) within 6 months of magrolimab/venetoclax + azacitidine; 2 months of chemotherapy, until AML relapse or death (including post-SCT). Participants without relapse or death or starting new anti-AML therapies (excluding post-SCT maintenance therapy) before relapse were censored at last response assessment or last assessment prior to starting new treatment respectively. CR MRD- and CR MRD+/unk defined in Endpoint #3 (EFS). KM estimates were used for analysis.
Participants from ITT Analysis Set who achieved CR within 6 months in all participants (2 months for participants receiving 7 + 3 chemotherapy) were analyzed. Data analyzed together for magrolimab+azacitidine and venetoclax+azacitidine or chemotherapy.
'9999'=Upper limit of CI was not estimable due to insufficient number of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 2.1 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of CR+CRh | ||||||||||||
End point description |
Duration of CR+CRh was measured from first assessment meeting CR criteria (CR MRD- and CR MRD+/unk) or CRh in 6 months of magrolimab/venetoclax+azacitidine; 2 months of chemotherapy, until AML relapse or death (including post-SCT). Participants without relapse or death or starting new anti-AML therapies (excluding post-SCT maintenance therapy) before relapse were censored at their last response assessment or last assessment prior to starting new treatment. CR MRD-, CR MRD+/unk defined in endpoint#3, CRh defined in endpoint#6. KM estimates were used for analysis.
Participants from ITT Analysis Set who achieved CR within 6 months in all participants (2 months for participants receiving chemotherapy were analyzed. Data analyzed together for magrolimab+azacitidine and venetoclax+azacitidine or chemotherapy.
'9999'=Upper limit of CI was not estimable due to insufficient number of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 2.1 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Experiencing Grade ≥ 3 Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) According to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 | ||||||||||||||||||||
End point description |
TEAEs were defined as any AE that began on or after the date of first dose of study treatment up to the date of last dose of study treatment plus 70 days or the day before initiation of new anti-AML therapy including SCT, whichever occurred first.
The Safety Analysis Set included all participants who took at least 1 dose of any study treatment, with treatment assignment designated according to the actual treatment received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
First dose date up to 1.3 years plus 70 days
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Experiencing Grade 3 or 4 Treatment-Emergent Laboratory Abnormalities According to the NCI CTCAE Version 5.0 | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
Treatment-emergent laboratory abnormalities were defined as values that increased at least 1 toxicity grade from baseline at any postbaseline time point, up to and including the date of last dose of study treatment plus 70 days or the day before initiation of any new anti-AML therapy including SCT, whichever occurred first. Percentages were rounded-off. Participants from Safety Analysis Set were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
First dose date up to 1.3 years plus 70 days
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Serum Concentration of Magrolimab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Pharmacokinetic (PK) Analysis Set included all randomized participants who took at least one dose of magrolimab and have at least 1 measurable (non-below the limit of quantitation (BLQ) numeric values) posttreatment serum concentration of magrolimab. Participants with available data were analyzed.
'9999'= Standard deviation cannot be calculated for 1 participant.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Predose on Days 1, 4, 8, 11; Days 29 and 57 Predose and 1 hour Postdose; Predose on Days 113, 169, 253, 281 and 337
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| Notes [5] - n= 88, 1, 83, 1, 69, 1, 43, 36, 20, 10, 8, 1, 3 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants with Anti-Magrolimab Antibodies [6] | ||||||||||||
End point description |
Percentages were rounded-off.
The Immunogenicity Analysis Set included all randomized participants who received at least one dose of magrolimab and had at least one evaluable anti-magrolimab antibody test result.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 2.1 years
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| Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: As per the pre-specified analysis, the data in this endpoint was reported only for the non-intensive therapy groups. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All-cause mortality: Up to 2.1 years; Adverse events: Up to 1.3 years plus 70 days
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Adverse event reporting additional description |
Death: ITT Analysis Set included all participants who were randomized in study, with treatment assignment designated according to treatment arm participant was randomized to.
AEs: Safety Analysis Set included all participants who took at least 1 dose of any study drugs, with treatment assignment designated according to actual treatment received.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Appropriate for Non-intensive Therapy Magro + Aza
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Reporting group description |
Patients who received Appropriate for Non-intensive Therapy Magro + Aza | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Appropriate for Non-intensive Therapy Ven + Aza
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Reporting group description |
Patients who received Appropriate for Non-intensive Therapy Ven + Aza | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Appropriate for intensive Therapy Magro + Aza
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Reporting group description |
Patients who received Appropriate for intensive Therapy Magro + Aza | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Appropriate for intensive Therapy 7+3 Chemo
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Reporting group description |
Patients who received Appropriate for intensive Therapy 7+3 Chemo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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16 Feb 2021 |
In response to regulatory feedback received from the FDA, the participant population had been expanded to include all TP53 mutant AML participants irrespective of their fitness to receive intensive chemotherapy. This necessitated that an additional control arm (7+3 chemotherapy) be included for participants appropriate for intensive chemotherapy, allowing physician’s choice between venetoclax +azacitidine or 7+3 chemotherapy for the control arm. Various sections of the protocol were modified to reflect this change. |
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28 Apr 2021 |
A clinical trial application was submitted via the Voluntary Harmonization Procedure (VHP), including the following countries: Belgium, Denmark, France, Germany, Italy, Spain, and Sweden. In response to regulatory feedback received from the Reference National Competent Authority (Ref-NCA), Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Germany, various sections of the protocol were modified to reflect Gilead’s response to the grounds for non-acceptance (GNA). |
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09 Aug 2021 |
The protocol had been amended primarily to:
- Incorporate changes based on feedback from the United States (US) Food and Drug Administration (FDA).
- Incorporate changes based on feedback from the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA).
To highlight the cumulative differences between the original protocol and Amendment 3 of the protocol, changes/additions were in bold italicized font and deletions are depicted with strikethrough text. |
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31 Mar 2022 |
The primary reason for this amendment was to provide additional guidance for enhanced anemia management. Anemia is a known and well-described risk for magrolimab that could occur in early doses and is transient. Adequate monitoring and management of anemia during the first 2 doses of magrolimab are needed to ensure patient safety, especially in participants with low baseline hemoglobin. A minimum hemoglobin threshold prior to the first 2 doses of magrolimab treatment during treatment initiation along with hemoglobin monitoring after magrolimab treatment were included in the protocol. This amendment was also to allow the enrollment of participants based on local TP53 testing results, after central review. This minimized the time participants already diagnosed with TP53-mutated AML had to wait before
starting treatment.
The study added an interim superiority analysis to be conducted after 128 deaths (75% of the expected 171 overall survival events) were observed in participants appropriate for non-intensive therapy. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| None reported | |||||||
