| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia mieloide acuta |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia mieloide acuta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000880 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of magrolimab + azacitidine versus venetoclax + azacitidine in patients with previously untreated TP53 mutant acute myeloid leukemia (AML) who are appropriate for non intensive therapy as measured by overall survival (OS). |
| Confrontare l’efficacia di magrolimab + azacitidina rispetto a venetoclax + azacitidina in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) con TP53 mutato, precedentemente non trattata, che sono idonei alla terapia non intensiva, misurata in base alla sopravvivenza complessiva (OS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are as follows:
•To compare the efficacy of magrolimab + azacitidine versus physician’s choice of venetoclax + azacitidine or 7 + 3 chemotherapy in all patients with previously untreated TP53 mutant AML as measured by OS.
•To compare the efficacy of magrolimab + azacitidine versus physician’s choice of venetoclax + azacitidine or 7 + 3 chemotherapy in all patients as measured by event-free survival (EFS).
•To compare the efficacy of magrolimab + azacitidine versus physician’s choice of venetoclax + azacitidine or 7 + 3 chemotherapy in all patients as measured by conversion rate of red blood cell (RBC) transfusion dependence to transfusion independence.
See protocol for extensive list. |
Gli obiettivi secondari di questo studio sono:
•Confrontare l’efficacia di magrolimab + azacitidina rispetto alla scelta del medico di venetoclax + azacitidina o della chemioterapia 7 + 3 in tutti i pazienti affetti da LMA con TP53 mutato precedentemente non trattata, misurata in base alla OS
•Confrontare l’efficacia di magrolimab + azacitidina rispetto alla scelta del medico di venetoclax + azacitidina o della chemioterapia 7 + 3 in tutti i pazienti, misurata in base alla sopravvivenza libera da eventi (EFS)
•Confrontare l’efficacia di magrolimab + azacitidina rispetto alla scelta del medico di venetoclax + azacitidina o della chemioterapia 7 + 3 in tutti i pazienti, misurata in base al tasso di conversione della dipendenza da trasfusione di globuli rossi (GR) rispetto all’indipendenza da trasfusione
Fare riferimento al protocollo per la lista completa. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Patients with histological confirmation of AML by World Health Organization criteria, previously untreated for AML, and who have presence of at least 1 TP53 gene mutation that is not benign or likely benign based on evaluation by central laboratory (patients with biallelic 17p deletions, loss of both 17p alleles, are eligible based on locally evaluated cytogenetics/karyotype/fluorescence in situ hybridization [FISH] report).
2)Patients with white blood cell (WBC) count <= 20 x 10^3/µL prior to randomization. If the patient’s WBC is > 20 x 10^3/µL prior to randomization, the patient can be enrolled, assuming all other eligibility criteria are met. However, the WBC should be <= 20 x 10^3/µL prior to the first dose of study treatment and prior to each magrolimab dose for Cycle 1 (if the patient is randomized to the experimental arm).
3)The hemoglobin must be >= 9.5 g/dL prior to initial dose of study treatment for patients with prior cardiac history (eg, ischemic heart disease, left ventricular ejection fraction [LVEF] <= 45%, symptomatic congestive heart failure, or other conditions that may be sensitive to demand ischemia). Transfusions are allowed to meet hemoglobin eligibility.
4)Patient has provided informed consent.
5)Patient is willing and able to comply with clinic visits and procedure outlined in the study protocol.
6)Male or female, => 18 years of age.
7)Patients must have an ECOG performance status of 0 to 2, except for patients less than 75 years of age and appropriate for non-intensive treatment. For these patients, the ECOG performance status score may be 0 to 3.
8)Patients must have adequate renal function as demonstrated by a creatinine clearance => 30 mL/min/1.73m2; calculated by the Cockcroft Gault formula or measured by 24 hours urine collection.
9)Adequate cardiac function
10)Adequate liver function
11)Pretreatment blood cross-match completed.
12)Male and female patients of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol-specified method(s) of contraception.
13)Patients must be willing to consent to mandatory pretreatment and on treatment bone marrow biopsies (aspirate and trephines). |
1)Pazienti con conferma istologica della LMA secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, precedentemente non trattati per LMA e che presentano almeno 1 mutazione del gene TP53 non benigna o probabilmente benigna in base alla valutazione del laboratorio centrale (i pazienti con delezioni bialleliche 17p, perdita di entrambi gli alleli 17p, sono idonei in base alla citogenetica valutata a livello locale/cariotipo/referto di ibridazione in situ fluorescente [FISH]).
2)Pazienti con conta dei globuli bianchi (GB) <=20 x 10^3/µl prima della randomizzazione. Se la conta dei GB del paziente è >20 x 10^3/µl prima della randomizzazione, il paziente può essere arruolato, presupponendo che tutti gli altri criteri di eleggibilità siano soddisfatti. Tuttavia, la conta dei GB deve essere <=20 x 10^3/µl prima della prima dose di trattamento dello studio e prima di ciascuna dose di magrolimab per il Ciclo 1 (se il paziente viene randomizzato al braccio sperimentale).
3)Livello di emoglobina >= 9,5 g/dl prima della dose iniziale di trattamento dello studio per i pazienti con anamnesi cardiaca pregressa (ad es, cardiopatia ischemica, frazione di eiezione ventricolare sinistra [FEVS] <=45%, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o altre condizioni che potrebbero essere sensibili all’ischemia da richiesta). Le trasfusioni sono consentite per soddisfare l’idoneità dell’emoglobina.
4)Il paziente ha fornito il consenso informato.
5)Il paziente è disposto e in grado di attenersi alle visite in ospedale e alle procedure descritte nel protocollo.
6)Maschi o femmine di età >=18 anni.
7)I pazienti devono avere uno stato delle prestazioni secondo il ECOG compreso tra 0 e 2, eccetto quelli di età inferiore a 75 anni, e devono essere idonei per il trattamento non intensivo. Per questi pazienti, il punteggio dello stato delle prestazioni ECOG deve essere da 0 a 3
8)I pazienti devono presentare una funzionalità renale adeguata, dimostrata da una clearance della creatinina >=30 ml/min/1,73m2, calcolata mediante la formula di Cockcroft Gault o misurata mediante raccolta delle urine nelle 24 ore.
9)Funzionalità cardiaca adeguata
10)Funzionalità epatica adeguata
11)Completamento del controllo incrociato del gruppo sanguigno pre-trattamento
12)Pazienti maschi e femmine in età fertile che hanno rapporti eterosessuali devono accettare di utilizzare uno o più metodi contraccettivi, specificati nel protocollo
13)I pazienti devono essere disposti ad acconsentire al prelievo obbligatorio di biopsie del midollo osseo (mediante aspirazione e trefine) pre-trattamento e in corso di trattamento |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Positive serum pregnancy test
2)Breastfeeding female
3)Known hypersensitivity to any of the study drugs, the metabolites, or formulation excipient
4)Prior treatment with any of the following:
a)CD47 or signal regulatory protein alpha (SIRPa)-targeting agents
b)Antileukemic therapy for the treatment of AML (excluding hydroxyurea or oral etoposide), hypomethylating agent (HMA), low dose cytarabine and/or venetoclax.
5)Current participation in another interventional clinical study.
6)Known inherited or acquired bleeding disorders.
7)Patients appropriate for non-intensive therapy, who have received treatment with strong and/or moderate CYP3A inducers within 7 days prior to the initiation of study treatments.
8)Patients appropriate for non-intensive therapy who have consumed grapefruit, grapefruit products, Seville oranges (including marmalade containing Seville oranges) or starfruit within 3 days prior to the initiation of study treatment.
9)Patients appropriate for non-intensive therapy who have malabsorption syndrome or other conditions that preclude enteral route of administration.
10)Clinical suspicion of active CNS involvement with AML.
11)Patients who have acute promyelocytic leukemia.
12)Significant disease or medical conditions, as assessed by the Investigator and Sponsor, that would substantially increase the risk benefit ratio of participating in the study. This includes, but is not limited to, acute myocardial infarction within the last 6 months, unstable angina, uncontrolled diabetes mellitus, significant active infections, and congestive heart failure New York Heart Association Class III-IV.
13)Second malignancy, except neoplasms such as MDS/myeloproliferative disorders that can transform to AML, or treated basal cell or localized squamous skin carcinomas, localized prostate cancer, or other malignancies for which patients are not on active anti-cancer therapies and have had no evidence of active malignancy for at least => 1 year.
14)Known active or chronic hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection or HIV infection in medical history.
15)Active HBV, and/or active HCV, and/or HIV following testing at screening |
1)Positività al test di gravidanza sul siero
2)Donne in fase di allattamento al seno
3)Nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci dello studio, ai rispettivi metaboliti o agli eccipienti della formulazione
4)Precedente trattamento con uno qualsiasi dei seguenti agenti:
a)Agenti aventi come target CD47 o la proteina regolatrice del segnale alfa (SIRPa);
b)Terapia antileucemica per il trattamento della LMA (esclusi idrossiurea o etoposide orale), agente ipometilante (HMA), citarabina a basso dosaggio e/o venetoclax.
5)Attuale partecipazione a un altro studio clinico interventistico
6)Disturbi emorragici ereditari o acquisiti noti
7)Pazienti idonei per la terapia non intensiva che hanno ricevuto trattamento con induttori forti e/o moderati del CYP3A nei 7 giorni precedenti l’inizio dei trattamenti dello studio
8)Pazienti idonei per la terapia non intensiva che hanno consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (inclusa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio
9)Pazienti idonei per la terapia non intensiva con sindrome da malassorbimento o altre condizioni che precludono la via di somministrazione enterale
10)Sospetto clinico di coinvolgimento attivo del SNC con LMA
11)Pazienti affetti da leucemia promielocitica acuta
12)Malattie o condizioni mediche significative, valutate dallo sperimentatore e dallo sponsor, che aumenterebbero significativamente il rapporto rischi/benefici della partecipazione allo studio. Ciò include, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infarto miocardico acuto negli ultimi 6 mesi, angina instabile, diabete mellito non controllato, infezioni attive significative e insufficienza cardiaca congestizia di Classe III-IV secondo New York Heart Association
13)Secondo tumore maligno, ad eccezione di neoplasie come SMD/malattie mieloproliferative che si possono trasformare in LMA, o carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare localizzato trattato, carcinoma prostatico localizzato, o altri tumori maligni per i quali i pazienti non seguono terapie antitumorali attive e che non hanno presentato alcuna evidenza di tumore maligno attivo da almeno >=1 anno
14)Nota infezione attiva o cronica da virus dell’epatite B (HBV) o da virus dell’epatite C (HCV) o da HIV nell’anamnesi medica.
15)Infezione da HBV attiva e/o HCV attiva e/o HIV dopo l’esame allo screening |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival in the Stratum of Patients Appropriate for Non-intensive Therapy |
| Sopravvivenza globale nello strato di pazienti idonei alla terapia non intensiva. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of randomization to the date of death from any cause. Those whose deaths are not observed during the study will be censored at their last known alive date. |
| Data di randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa. Quei decessi che non sono stati osservati durante lo studio, saranno censiti alla loro ultima data di sopravvivenza conosciuta. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
(1)Overall Survival in All Patients
(2)Event-Free Survival in All Patients
(3)RBC Transfusion Independence Conversion Rate in All Patients
(4)Platelet Transfusion Independence Conversion Rate inAll Patients
(5)Rate of Complete Remission within 6 Months in All Patients (2 months for patients receiving 7 + 3 chemotherapy)
(6)Rate of CR without Minimal Residual Disease within 6 Months in All Patients (2 months for patients receiving 7 + 3 chemotherapy)
(7)Time until Meaningful Definitive Deterioration (TUDD) on the EORTC QLQ-C30 GHS/QoL Scale in All Patients and TUDD on the EORTC QLQ-C30 Physical Functioning Scale in All Patients
(8)Rate of CR + CRh within 6 Months in All Patients (2 months for patients receiving 7 + 3 chemotherapy)
(9)Duration of Complete Remission
(10)Duration of CR + CRh
(11)Incidence of Grade = 3 treatment-emergent adverse events and Incidence of Grade = 3 treatment-emergent laboratory abnormalities
(12)Serum concentration of magrolimab and Rate of anti-magrolimab antibody incidence |
(1) Sopravvivenza globale in tutti i pazienti
(2) Sopravvivenza libera da eventi in tutti i pazienti
(3) Tasso di conversione dell'indipendenza dalla trasfusione di globuli rossi in tutti i pazienti
(4) Tasso di conversione dell'indipendenza dalla trasfusione piastrinica in tutti i pazienti
(5) Tasso di remissione completa entro 6 mesi in tutti i pazienti (2 mesi per i pazienti sottoposti a chemioterapia 7 + 3)
(6) Tasso di CR senza malattia residua minima entro 6 mesi in tutti i pazienti (2 mesi per i pazienti sottoposti a chemioterapia 7 + 3)
(7) Tempo fino al deterioramento definitivo significativo (TUDD) sulla scala EORTC QLQ-C30 GHS / QoL in tutti i pazienti e TUDD sulla scala di funzionamento fisico EORTC QLQ-C30 in tutti i pazienti
(8) Tasso di CR + CRh entro 6 mesi in tutti i pazienti (2 mesi per i pazienti sottoposti a chemioterapia 7 + 3)
(9) Durata della remissione completa
(10) Durata di CR + CRh
(11) Incidenza di grado = 3 eventi avversi emergenti dal trattamento e Incidenza di grado = 3 anomalie di laboratorio emergenti dal trattamento
(12) Concentrazione sierica di magrolimab e tasso di incidenza degli anticorpi anti-magrolimab |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
(1)The OS is measured from the date of randomization to the date of death from any cause.
(2)The EFS is defined as time from the date of randomization to the earliest date of documented relapse from CR, treatment failure (defined as failure to achieve CR within 6 months of treatment with magrolimab + azacitidine or venetoclax + azacitidine, or up to 2 months of treatment with 7 + 3 chemotherapy), or death from any cause.
Please see protocol for extensive list. |
(1) La sopravvivenza globale viene misurata dalla data di randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa.
(2) L'EFS è definito come il tempo dalla data di randomizzazione alla prima data di recidiva documentata da CR, fallimento del trattamento (definito come il mancato raggiungimento di CR entro 6 mesi dal trattamento con magrolimab + azacitidina o venetoclax + azacitidina, o fino a 2 mesi di trattamento con chemioterapia 7 + 3), o morte per qualsiasi causa.
Si prega di consultare il protocollo per un elenco completo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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