| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alagille Syndrome |
| Sindrome di Alagille |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Alagille syndrome is a childhood disease that affects the liver and different parts of the body. These children have buildup of a fluid made by the liver which can cause severe itch. |
| La sindrome di Alagille è una malattia infantile che colpisce il fegato e diverse parti del corpo.Questi bambini hanno un accumulo di un fluido prodotto dal fegato che può causare un forte prurito. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053870 |
| E.1.2 | Term | Alagille syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate the efficacy of repeated daily doses of 120 µg/kg/day odevixibat in relieving pruritus in patients with ALGS. |
| Dimostrare l’efficacia di dosi giornaliere ripetute di 120 µg/kg/die di odevixibat nell’alleviare il prurito nei pazienti affetti da ALGS. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the impact of odevixibat on serum bile acid levels in patients with ALGS.
To evaluate the safety and tolerability of odevixibat in patients with ALGS. |
Valutare l’impatto di odevixibat sui livelli di acidi biliari nel siero nei pazienti affetti da ALGS.
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di odevixibat in pazienti affetti da ALGS. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. A male or female patient (of any age) with genetically confirmed diagnosis of ALGS. A patient may be randomized based on genetic testing results in the medical record. If genetic testing results are not available, testing will be performed at Screening Visit 1, and the patient may not be randomized until the genetic diagnosis is confirmed.
2. Patient must have a history of significant pruritus and a caregiver reported observed scratching or a patient-reported pruritus score at an average of =2 (on 0 to 4 scale), as measured by the Albireo ObsRO instrument (for patients <18 years of age) or the PRO instrument (for patients >18 years of age) in the 14 days prior to randomization. For each AM and PM weekly assessment a minimum of 4 out of 7 expected scores must be recorded. The mean of the weekly AM and the mean of the weekly PM scores will be averaged to determine the pruritus score as measured by ObsRO or PRO, if the patient is =18 years of age.
3. Patient must have an elevated baseline serum bile acid level. Each of the serum bile acid levels obtained at Screening Visit 1 and Screening Visit 2 must be greater than the upper limit of normal (>ULN).
4. Patient and/or legal guardian must sign informed consent (and assent) as appropriate. Patients who turn 18 years of age (or legal age per country) during the study will be required to re-consent in order to remain in the study.
5. Caregivers must be willing and able to use an eDiary device as required by the study and patients =8 years of age must be willing to use an eDiary if able to do so.
6. Sexually active males and females must agree to use a reliable contraceptive method with =1% failure rate (such as hormonal contraception, intrauterine device, or complete abstinence) throughout the duration of the study and 90 days thereafter (from signed informed consent through 90 days after last dose of study drug). |
1. Paziente uomo o donna (di qualsiasi età) con diagnosi di ALGS confermata geneticamente. Un/a paziente può essere randomizzato/a sulla base dei risultati dei test genetici presenti nella cartella clinica. Se non sono disponibili i risultati dei test genetici, questi saranno eseguiti durante la visita di screening 1 e il paziente non potrà essere randomizzato fino a quando non sarà confermata la diagnosi genetica.
2. Il paziente deve presentare una anamnesi di prurito significativo e un grattamento osservato da chi lo assiste o un punteggio di prurito riferito dal paziente di =2 (su una scala da 0 a 4) in media, come misurato dallo strumento Albireo ObsRO (per pazienti di età <18 anni) o dallo strumento PRO (per pazienti di età > 18 anni) nei 14 giorni precedenti la randomizzazione. Per ogni valutazione settimanale della mattina e della sera è necessario registrare un minimo di 4 dei 7 punteggi previsti. In base ai punteggi settimanali della mattina e ai punteggi settimanali della sera sarà calcolata una media per determinare il punteggio del prurito misurato tramite ObsRO o PRO, se il paziente ha un’età =18 anni.
3. Il paziente deve presentare un livello elevato di acidi biliari nel siero al basale. Ciascuno dei livelli di acidi biliari nel siero ottenuti alla visita di screening 1 e alla visita di screening 2 deve essere maggiore del limite superiore della norma (>ULN).
4. Il paziente e/o il tutore legale devono firmare il consenso informato (e l’assenso) come del caso. I pazienti che compiono 18 anni (o l'età legale secondo il Paese) durante lo studio dovranno rinnovare il consenso per rimanere nello studio.
5. Le persone che assistono i pazienti devono essere disposte e in grado di utilizzare un dispositivo eDiary come richiesto dallo studio e i pazienti di età =8 anni devono essere disposti a utilizzare un eDiary se in grado di farlo.
6. I soggetti di sesso maschile e femminile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile con un tasso di insuccesso =1% (come contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino o astinenza completa) per tutta la durata dello studio e per i 90 giorni successivi (a partire dalla firma del consenso informato e per 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with past medical history or ongoing presence of other types of liver disease including, but not limited to, the following:
a) Biliary atresia
b) Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC)
c) Benign recurrent intrahepatic cholestasis
d) Suspected or proven liver cancer or metastasis to the liver on imaging
studies
2. Patient with a past medical history or ongoing presence of any other disease or condition known to interfere with the absorption, distribution, metabolism (specifically bile acid metabolism), or excretion of drugs in the intestine, including but not limited to, inflammatory bowel disease
3. Patient with past medical history or ongoing chronic (i.e. >3 months) diarrhea requiring intravenous fluid or nutritional intervention for treatment of the diarrhea and/or its sequelae
4. Patient has a confirmed past diagnosis of infection with human immunodeficiency virus or other present and active, clinically significant chronic infection
5. Recent infection requiring hospitalization or treatment with parenteral anti-infective within 4 weeks of randomization (Study Day 1) or completion of oral anti-infective treatment within 2 weeks prior to start of Screening Period
6. Cancer within the last 5 years except for basal cell carcinoma
7. Cancer >5 years prior to screening except for non-liver cancers with no evidence of recurrence
8. Chronic kidney disease with an impaired renal function and a glomerular filtration rate <70 mL/min/1.73 m2
9. Patient with surgical history of disruption of the enterohepatic circulation (biliary diversion surgery) within 6 months prior to start of Screening Period
10. Patient has had a liver transplant or a liver transplant is planned within 6 months of randomization
11. Decompensated liver disease, history or presence of clinically significant ascites, variceal hemorrhage, and/or encephalopathy
12. International normalized ratio (INR) >1.4 (the patient may be treated with Vitamin K intravenously, and if INR is =1.4 at resampling the patient may be randomized)
13. Serum alanine aminotransferase (ALT) >10 × ULN at Screening
14. Serum ALT >15 × ULN at any time point during the last 6 months unless an alternate etiology was confirmed for the elevation
15. Total bilirubin >15 × ULN at Screening
16. Patient suffers from uncontrolled, recalcitrant pruritic condition other than ALGS. Examples include, but not limited to, refractory atopic dermatitis or other primary pruritic skin diseases |
1. Pazienti con anamnesi pregressa o presenza attuale di altri tipi di malattia epatica tra cui, a titolo esemplificativo e non esaustivo:
a) atresia biliare
b) colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC)
c) colestasi intraepatica ricorrente benigna
d) tumore al fegato sospetto o accertato o metastasi al fegato evidenziate da esami di diagnostica per immagini
2. Pazienti con anamnesi pregressa o presenza attuale di un’altra malattia o condizione che interferisce con l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo (in particolare il metabolismo degli acidi biliari) o l’escrezione di farmaci nell’intestino, inclusa a titolo esemplificativo e non esaustivo la malattia infiammatoria intestinale
3. Pazienti con anamnesi pregressa o presenza attuale di diarrea cronica (ossia > 3 mesi) che richiede infusione di liquidi per via endovenosa o intervento nutrizionale per il trattamento della diarrea e/o delle sue conseguenze
4. Pazienti con diagnosi pregressa confermata di infezione da virus dell’immunodeficienza umana o di altra infezione cronica clinicamente significativa presente e attiva
5. Infezione recente che richiede il ricovero in ospedale o il trattamento con una terapia antinfettiva parenterale entro 4 settimane dalla randomizzazione (giorno 1 dello studio) o completamento della terapia antinfettiva orale nelle 2 settimane prima dell’inizio del periodo di screening
6. Cancro negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma basocellulare
7. Cancro >5 anni prima dello screening ad eccezione dei tumori non epatici senza evidenza di recidiva
8. Malattia renale cronica con funzione renale compromessa e velocità di filtrazione glomerulare <70 ml/min/1,73 m2
9. Pazienti con anamnesi chirurgica di interruzione della circolazione enteroepatica (chirurgia di diversione biliare) nei 6 mesi prima dell’inizio del periodo di screening
10. Pazienti che abbiano subito un trapianto di fegato o che abbiano in programma di sottoporsi a trapianto di fegato entro 6 mesi dalla randomizzazione
11. Malattia epatica scompensata, anamnesi o presenza di ascite clinicamente significativa, emorragia da varici e/o encefalopatia
12. Rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,4 (è possibile un trattamento con vitamina K per via endovenosa e se l’INR è =1,4 all’esame successivo si può procedere alla randomizzazione)
13. Alanina aminotransferasi (ALT) sierica >10 × ULN allo screening
14. ALT sierica >15 × ULN in qualsiasi momento durante gli ultimi 6 mesi a meno che non sia stata confermata un’eziologia alternativa per l’aumento
15. Bilirubina totale > 15 × ULN allo screening
16. Pazienti affetti da una condizione pruriginosa non controllata e recalcitrante diversa da ALGS (compresa, a titolo esemplificativo e non esaustivo, dermatite atopica refrattaria o altra malattia cutanea pruriginosa primaria) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in scratching to Month 6 (Weeks 21 to 24) as measured by the Albireo ObsRO caregiver instrument |
| Variazione del prurito dal basale al mese 6 (settimane da 21 a 24) come misurato dallo strumento Albireo ObsRO per l’assistente del paziente |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change from baseline in scratching to Month 6 (Weeks 21 to 24) |
| Modifica dal basale nello scratching al mese 6 (settimane da 21 a 24) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Change in serum bile acid levels from baseline to the average of Week 20 and Week 24. |
| Variazione dei livelli sierici di acidi biliari dal basale alla media della settimana 20 e della settimana 24. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to the average of Week 20 and Week 24. |
| Dal basale alla media della Settimana 20 e della Settimana 24. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as follows:
• End of study in one country: last patient last visit (LPLV) in the country and sites in the country are closed
• End of study globally: LPLV globally and all study sites closed |
La fine dello studio è definita come segue:
• Fine dello studio in un paese: l'ultima visita dell'ultimo paziente (LPLV) nel paese e i centri nel paese sono chiusi
• Fine dello studio a livello globale: LPLV a livello globale e tutti i centri studio chiusi |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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