| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Intermediate/high/very high risk myelodysplastic syndrome (MDS) |
| Sindrome mielodisplastica (MDS) a rischio intermedio / alto / molto alto |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myelodysplastic syndrome (MDS) |
| Sindrome mielodisplastica (MDS) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028533 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy and survival benefit of magrolimab + azacitidine compared to azacitidine + placebo in previously untreated patients with intermediate/high/very high risk MDS by IPSS-R prognostic risk categories. |
| Valutare l’efficacia e il miglioramento della sopravvivenza di magrolimab + azacitidina rispetto ad azacitidina + placebo in pazienti affetti da MDS a rischio intermedio/alto/molto alto, sulla base delle categorie del rischio prognostico del Sistema internazionale di classificazione prognostica revisionato (IPSS-R) e non trattati in precedenza. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the efficacy, safety, PK, immunogenicity and health-related quality of life, of magrolimab + azacitidine compared to azacitidine + placebo in previously untreated patients with intermediate/high/very high risk MDS by IPSS-R prognostic risk categories. |
| Valutare l’efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica (PK), l’immunogenicità e la qualità della vita correlata alla salute di magrolimab + azacitidina rispetto ad azacitidina + placebo in pazienti con MDS a rischio intermedio/alto/molto alto sulla base delle categorie del rischio prognostico dell’IPSS-R e non trattati in precedenza. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Previously untreated patients with MDS defined according to World Health Organization classification, with an IPSS-R prognostic risk
category of intermediate, high, or very high risk. Notes: patients who require AML-like therapy are not eligible.Prior and concurrent therapy with hydroxyurea, oral etoposide, erythroid, and/or myeloid growth factors is allowed.
2. White blood cell (WBC) count = 20 × 103/µL prior to randomization. If the patient's WBC is > 20 × 103/µL prior to randomization, the patient
can be randomized, assuming all other eligibility criteria are met. However, ensure that the WBC is = 20 × 103/µL prior to the first dose of
study treatment and prior to each magrolimab/placebo dose for Cycle 1. Patients can be treated with hydroxyurea (up to 4 g/day) throughout
the study or prior to randomization to reduce the WBC to = 20 × 103/µL to enable eligibility and magrolimab dosing. Oral etoposide (up to 200
mg orally per day) may be given as an alternative to hydroxyurea for patients who are intolerant to hydroxyurea or cannot achieve sufficient WBC lowering on hydroxyurea.
3. Patient has provided informed consent.
4. Patient is willing and able to comply with clinic visits and procedures outlined in the study protocol.
5. Male or female, age = 18 years.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score of 0 to 2.
7. Willing to undergo blood transfusions as deemed clinically necessary.
8. Pretreatment blood cross-match completed.
9. Biochemical indices within the ranges shown below:
a. Aspartate aminotransferase (AST)/serum glutamic oxaloacetic transaminase and alanine aminotransferase (ALT)/serum glutamic
pyruvic transaminase= 3×upper limit of normal (ULN)
b. Total bilirubin = 1.5 × ULN or 3.0 × ULN and primarily unconjugated if patient has a documented history of Gilbert's syndrome or genetic
equivalent
c. Serum creatinine = 1.5 × ULN or calculated glomerular filtration rate (GFR) = 40 mL/min/1.73 m2
10. For patients with prior cardiac history (eg, ischemic heart disease, left ventricular ejection fraction = 45%, symptomatic congestive heart failure, or other conditions that may be sensitive to demand ischemia), the hemoglobin must be = 9.5 g/dL prior to initial dose of study treatment. Transfusions are allowed in order to meet hemoglobin
eligibility.
11. Female patients of childbearing potential must not be nursing or planning to be pregnant and must have a negative urine or serum pregnancy test within 30 days before randomization and within 72 hours before the first administration of study treatment.
12. Male patients and female patients of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol-specified method(s) of contraception as described in Appendix H of protocol.
13. Willing to consent to mandatory pretreatment and on-treatment bone marrow biopsies (trephines), unless not feasible as determined by the Investigator and discussed with the Sponsor. |
1. Pazienti con MDS definita in base alla classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, con una categoria del rischio prognostico IPSS-R intermedio, alto o molto alto e non trattati in precedenza. Note: pazienti che richiedono una terapia simile alle LMA non sono ammissibili.La terapia precedente o concomitante con idrossiurea, etoposide orale, eritroidi e/o fattori di crescita mieloidi è consentita.
2. Conta dei globuli bianchi (WBC) =20 × 103/µl prima della randomizzazione. Se i WBC del paziente sono >20 × 103/µl prima della randomizzazione, il paziente può comunque essere randomizzato, purché soddisfi tutti gli altri criteri di eleggibilità. Tuttavia, è necessario assicurarsi che i WBC siano =20 × 103/µl prima della prima dose del trattamento dello studio e prima di ciascuna dose di magrolimab/placebo del Ciclo 1. I pazienti possono essere trattati con idrossiurea (fino a 4 g/die) per tutta la durata dello studio o prima della randomizzazione per ridurre i WBC a =20 × 103/µl e consentire quindi l’eleggibilità e il dosaggio di magrolimab. I pazienti intolleranti all’idrossiurea o che non ottengono una riduzione sufficiente dei WBC con tale farmaco, come alternativa
3. Il paziente ha fornito il consenso informato.
4. Il paziente è disposto ed è in grado di rispettare le visite in clinica e le procedure descritte nel protocollo dello studio.
5. Pazienti di ambo i sessi con età pari o superiore a 18 anni.
6. Punteggio prestazionale da 0-2 sulla scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Disponibilità a sottoporsi a trasfusioni di sangue, secondo quanto ritenuto clinicamente necessario.
8. Esecuzione di un test ematico di compatibilità crociata pretrattamento.
9. Indici ematologici e biochimici entro gli intervalli seguenti:
a. Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica nel siero e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica nel siero= 3xvolte il limite superiore della normalità (ULN).
b. Bilirubina totale =1,5 volte l’ULN o 3,0 volte l’ULN e principalmente non coniugata se il paziente presenta un’anamnesi documentata di sindrome di Gilbert o equivalente genetica
c. Creatinina sierica =1,5 volte l’ULN o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) calcolata =40 ml/min/1,73 m2
10. Per i pazienti con precedente anamnesi cardiaca (ad es., cardiopatia ischemica, frazione di eiezione ventricolare sinistra =45%, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o altre condizioni che potrebbero essere sensibili all’ischemia da domanda), l’emoglobina deve essere =9,5 g/dl prima della dose iniziale del trattamento dello studio. Per soddisfare l’eleggibilità relativa all’emoglobina, sono consentite le trasfusioni.
11. Le pazienti in età fertile non devono essere in allattamento o pianificare una gravidanza. Inoltre, devono fornire un risultato negativo al test di gravidanza sulle urine o sul siero entro 30 giorni prima della randomizzazione ed entro 72 ore prima della prima somministrazione del trattamento dello studio.
12. Pazienti maschi e pazienti femmine in età fertile chi impegnarsi in rapporti eterosessuali deve accettare di utilizzare il protocollo specificato metodo (i) di contraccezione come descritto nell'Appendice H del protocollo.
13. Acconsentire a biopsie (trapanazioni) del midollo osseo obbligatorie nel pretrattamento e durante il trattamento a meno che non siano fattibili |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with CD47 or SIRPa-targeting agents.
2. Prior therapy for the treatment of MDS with an IPSS-R prognostic risk
category of intermediate, high or very high risk (excluding hydroxyurea
or oral etoposide), prior treatment with hypomethylating agents and/or
low dose cytarabine. NOTE: Localized noncentral nervous system (CNS)
radiotherapy, erythroid and/or myeloid growth factors, previous
hormonal therapy with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)
agonists for prostate cancer, and treatment with bisphosphonates and
receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) inhibitors
are not criteria for exclusion.
3. Immediately eligible for an allogeneic SCT, as determined by the
investigator, with an available donor.
4. Contraindications to azacitidine, including advanced malignant hepatic
tumors or known hypersensitivity to azacitidine or mannitol.
5. Known inherited or acquired bleeding disorders.
6. Previous SCT within 6 months prior to randomization, active graftversus-
host disease, or requiring transplant-related immunosuppression.
7. Clinical suspicion of active CNS involvement by MDS.
8. Significant medical diseases or conditions, as assessed by the
Investigators and Sponsor, that would substantially increase the risk
benefit ratio of participating in the study. This includes, but is not limited
to, acute myocardial infarction within the last 6 months, unstable
angina, uncontrolled diabetes mellitus, significant active infections, and
congestive heart failure New York Heart Association Class III-IV.
9. Second malignancy, except treated basal cell or localized squamous
skin carcinomas, localized prostate cancer, or other malignancies for
which patients are not on active anticancer therapies and have had no
evidence of active malignancy for at least = 1 year.
10. History of psychiatric illness or substance abuse likely to interfere
with the ability to comply with protocol requirements or give informed
consent.
11. Pregnancy or active breastfeeding.
12. Known active or chronic hepatitis B or C infection or HIV infection in
medical history.
13) Active hepatitis B virus (HBV) and/or active hepatitis C virus (HCV),
and/or HIV following testing at screening:
a) Patients who test positive for hepatitis B surface antigen (HBsAg).
Patients who test positive for hepatitis B core antibody (anti-HBc) will
require HBV DNA by quantitative polymerase chain reaction (PCR) for
confirmation of active disease.
b) Patients who test positive for HCV antibody. These patients will
require HCV RNA by quantitative PCR for confirmation of active disease.
c) Patients who test positive for HIV antibody.
d) Patients not currently on antiviral therapy and who have an
undetectable viral load in the prior 3 months may be eligible for the
study. |
1. Precedente trattamento con CD47 o agenti aventi come bersaglio SIRPa.
2. Precedente terapia per il trattamento della MDS con una categoria del rischio prognostico IPSS-R intermedio, alto o molto alto (a eccezione di idrossiurea o etoposide orale), precedente trattamento con agenti ipometilanti e/o citarabina a basso dosaggio. NOTA: non rientrano fra i criteri di esclusione la radioterapia del sistema nervoso non centrale (SNC) localizzata, fattori di crescita eritroidi e/o mieloidi, una precedente terapia ormonale con ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH), agonisti per il carcinoma prostatico e il trattamento con bisfosfonati e inibitori del ligando per il recettore attivatore del fattore nucleare kappa-B (RANKL).
3. Immediatamente idoneo per un SCT allogenico, come determinato dal
investigatore, con un donatore disponibile.
4. Controindicazioni per l’azacitidina, compresi tumori epatici maligni in stato avanzato o nota ipersensibilità all’azacitidina o al mannitolo.
5. Malattie emorragiche note, siano esse ereditarie o acquisite.
6. Precedente trapianto di cellule staminali (SCT) nei 6 mesi precedenti alla randomizzazione, malattia da trapianto contro l’ospite attiva o che necessita di immunosoppressione correlate al trapianto.
7. Sospetto clinico di coinvolgimento del SNC attivo della MDS.
8. Malattie o condizioni mediche significative, sulla base della valutazione degli Sperimentatori e dello Sponsor, che aumenterebbe sostanzialmente il rapporto rischi/benefici della partecipazione allo studio. Le medesime comprendono, a titolo informativo e non esaustivo, un infarto miocardico acuto negli ultimi 6 mesi, angina instabile, diabete mellito non controllato, infezioni attive significative e insufficienza cardiaca congestizia, inquadrabile nella Classe III-IV della classificazione della New York Heart Association.
9. Seconda malignità, a eccezione dei carcinomi cutanei a cellule basali o a cellule squamose localizzato trattato, tumore della prostata localizzato o altre malignità per cui i pazienti non stanno assumendo terapie antitumorali attive e non hanno avuto alcuna evidenza di malignità attiva da un periodo =1 anno.
10. Anamnesi di malattia psichiatrica o di abuso di sostanze che abbia probabilità di interferire con la capacità di attenersi ai requisiti del protocollo o di fornire il consenso informato.
11. Gravidanza o allattamento al seno attivo.
12. Infezione nota da epatite B o C attiva o cronica o infezione da HIV in
storia medica.
13) virus dell'epatite B attivo (HBV) e / o virus dell'epatite C attivo (HCV),
e / o HIV a seguito di test allo screening:
a) Pazienti risultati positivi al test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg).
I pazienti che risultano positivi al test per gli anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) lo faranno
richiedono HBV DNA mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (PCR) per
conferma della malattia attiva.
b) Pazienti risultati positivi al test per l'anticorpo HCV. Questi pazienti lo faranno
richiedono l'RNA dell'HCV mediante PCR quantitativa per la conferma della malattia attiva.
c) Pazienti risultati positivi al test per l'anticorpo HIV.
d) Pazienti attualmente non in terapia antivirale e che hanno un
carica virale non rilevabile nei 3 mesi precedenti può essere idonea per il
studia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Complete Remission (CR) rate as assessed by investigators
- Overall Survival (OS) |
- Il tasso di remissione completa (CR) è valutato dagli sperimentatori
- Sopravvivenza globale (OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Response assessments will be done in conjunction with bone marrow assessments, according to the Schedule of Assessments (refer to protocol). Accompanying laboratory results ± 2 weeks from the protocolspecified bone marrow efficacy assessment can be used to support an efficacy assessment of CR. Response assessments are scheduled on Day 1 of Cycles 3, 5, and 7 and then every 3 cycles thereafter during study treatment. The length of OS is measured from randomization to the date of death from any cause. Those who are not observed to die during the study will be censored at their last known alive date. |
| Le valutazioni della risposta saranno condotte congiuntamente alle valutazioni relative al midollo osseo, in base alla Programmazione delle valutazioni (fare riferimento al protocollo). I risultati di laboratorio a ± 2 settimane associati alla valutazione dell’efficacia effettuata sul midollo osseo, specificata dal protocollo, può essere usata a supporto di una valutazione dell’efficacia della risposta completa (CR). Durante il trattamento dello studio, le valutazioni della risposta vengono programmate per il Giorno 1 dei Cicli 3, 5, e 7 e, successivamente, ogni 3 cicli. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Duration of complete remission (CR)
- Objective Response rate (ORR) and Duration of Response (DOR)
- Red Blood Cell (RBC) transfusion independence rate
- Progression-free survival (PFS)
- Event-free survival (EFS)
- Minimum Residual Disease (MRD) - negative response rate
- Time to transformation to Acute Myeloid Leukaemia (AML)
- Measurement of Adverse Events (AEs) according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE),
Version 5.0
- Magrolimab concentration versus time
- Antidrug antibody (ADA) to magrolimab
- Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) -Anemia response rate |
- Durata della remissione completa (CR)
- Tasso di risposta obiettiva (ORR) e durata della risposta (DOR)
- Tasso di indipendenza dalla trasfusione di eritrociti (RBC)
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
- Malattia residua minima (MRD) - Tasso di risposta negativa
- Tempo alla trasformazione in leucemia mieloide acuta (AML)
- La misurazione degli eventi avversi (EA) sarà classificata in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 5.0.
- Concentrazione di magrolimab nel tempo
- Anticorpi anti-farmaco (ADA) per magrolimab
- Valutazione funzionale della terapia antitumorale (FACT) - Tasso di risposta dell’anemia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Response assessments of efficacy endpoints are scheduled on Day 1 of Cycles 3, 5, and 7 and then every 3 cycles thereafter during study
treatment.
All AEs that occur after the first dose of study treatment through 30 days after the last dose of study treatment are assessed. Pharmacokinetic measurements are collected at Day 1 and 8 of Cycle 1 and Day 1 of Cycles 2, 3, 5, 7, 10, and 13 and EOT. Measurements of Antidrug antibody (ADA) to magrolimab, are collectedon Day 1 of Cycles 1, 2, 3, 5, 7, 10, and 13 and EOT.
Patients-reported outcome assessments are scheduled for Day 1 of Cycles 1-3. |
Durante il trattamento dello studio, le valutazioni della risposta degli endpoint di efficacia sono previste per il Giorno 1 dei Cicli 3, 5, e 7 e, successivamente, ogni 3 cicli.
Si valuteranno tutti gli EA che si verificano dopo la prima dose del trattamento dello studio fino a 30 giorni dopo l’ultima dose del trattamento dello studio.
Le misurazioni della farmacocinetica vengono eseguite al Giorno 1 e 8 del Ciclo 1 e al Giorno 1 dei Cicli 2, 3, 5, 7, 10 e 13 e a fine trattamento (EOT).
Le misurazioni degli anticorpi anti-farmaco (ADA) per magrolimab vengono effettuate al Giorno 1 dei Cicli 1, 2, 3, 5, 7, 10 e 13 e all’EOT.
Le valutazioni degli esiti riferiti dal paziente sono programmate per il Giorno 1 dei Cicli 1-3. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| Mexico |
| New Zealand |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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