E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Huntington's Disease |
Enfermedad de Huntington |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Huntington's Disease |
Enfermedad de Huntington |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of WVE-003 in patients with Huntington’s disease (HD). |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de WVE-003 en pacientes con enfermedad de Huntington (EH). |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To characterize the pharmacokinetics (PK) of WVE-003 in plasma. • To characterize the concentration of WVE-003 in cerebrospinal fluid (CSF). |
•Determinar la farmacocinética (FC) de WVE-003 en el plasma. •Determinar la concentración de WVE-003 en el líquido cefalorraquídeo (LCR). |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Documented ability to understand the written study ICF(s) and consent, and has provided signed written informed consent prior to any study procedures. 2. Ambulatory male or female 3. Age ≥25 to ≤60 years old 4. Body mass index (BMI) ≤32 kg/m2 5. Documented CAG triplet repeats ≥36 in the HTT gene 6. Documented heterozygosity at SNP3 7. Documented presence of the A variant of SNP3 on the same allele as the pathogenic CAG triplet expansion 8. Clinical diagnostic motor features of HD, defined as UHDRS Diagnostic Confidence Score = 4 9. UHDRS Total Functional Capacity (TFC) scores ≥9 and ≤13 10. In the opinion of the Investigator, the patient is able to tolerate all study procedures, and is willing to comply with all other protocol requirements. 11. Willingness to practice highly effective contraception for the duration of the study if patients or their partners are of childbearing potential. Non-childbearing potential and highly effective methods of contraception are defined in the protocol. |
1.Capacidad documentada para comprender el o los DCI y el consentimiento del estudio por escrito y haber otorgado el consentimiento informado por escrito firmado antes de realizar ningún procedimiento del estudio. 2.Varones o mujeres ambulatorios. 3.Edad entre ≥25 y ≤60 años. 4.Índice de masa corporal (IMC) ≤32 kg/m2. 5.Repetición del codón CAG documentada ≥36 en el gen HTT. 6.Heterocigosis documentada en el SNP3. 7.Presencia documentada de la variante A del SNP3 en el mismo alelo que la expansión del codón CAG patogénico. 8.Diagnóstico clínico de las características motoras de la EH, definidas con una puntuación de confianza diagnóstica de la UHDRS = 4. 9.Puntuación de capacidad funcional total (TFC, Total Functional Capacity) de la UHDRS ≥9 y ≤13 10.En opinión del investigador, el paciente es capaz de tolerar todos los procedimientos del estudio y está dispuesto a cumplir todos los demás requisitos del protocolo. 11.Disposición a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante todo el estudio si los pacientes o sus parejas están en edad fértil. El protocolo define la ausencia de capacidad reproductiva y los métodos anticonceptivos muy eficaces. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Malignancy or received treatment for malignancy, other than treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, within the previous 5 years. 2. Positive for Hepatitis B virus (HBV) or Hepatitis C virus (HCV). 3. Known to be positive for human immunodeficiency virus (HIV). 4. Clinically significant medical finding on the physical examination other than HD that, in the judgment of the Investigator, will make the patient unsuitable for participation in and/or completion of the study procedures. 5. Previously received tominersen. 6. Received prior treatment with viral or cellular-based gene therapy. 7. Received any other study drug, including an investigational oligonucleotide, within the past 1 year or 5 half-lives of the drug, whichever is longer 8. Implantable central nervous system device that may interfere with ability to administer study drug via lumbar puncture or undergo MRI scan. 9. History of substance abuse disorder (except nicotine) within 6 months prior to the Screening Visit. 10. Positive for opioids (unprescribed), cocaine, amphetamines, methadone, barbiturates, methamphetamine, or phencyclidine at the Screening Visit. 11. Started or changed dose for concomitant medication for the treatment of HD symptoms or psychiatric disorders within 30 days prior to the Screening Visit (concomitant medications that have been administered on a stable regimen for ≥30 days are permitted). 12. Pregnant (as determined by a serum pregnancy test) or breast feeding at the Screening Visit, or plans to become pregnant during the course of the study. 13. Clinically significant laboratory abnormality at Screening. 14. Clinically significant abnormality at Screening electrocardiogram (ECG), including but not necessarily limited to a confirmed QT interval corrected for heart rate (QTc) ≥450 msec for males or ≥470 msec for females. 15. Clinically significant cardiovascular, endocrine, hepatic, renal, pulmonary, gastrointestinal, neurologic, malignant, metabolic, psychiatric, or other condition that, in the opinion of the Investigator, precludes the patient’s safe participation in the study or would interfere with the study assessments. Mental status, psychiatric medical history, and eligibility for the study must be documented in the screening questionnaire. 16. Bone, spine, bleeding, or other disorder that exposes the patient to risk of injury or unsuccessful lumbar puncture. 17. Inability to undergo brain MRI (with or without sedation). 18. Deemed to be at significant risk for suicidal behavior based on any of the following criteria: a. The opinion of the Investigator; or b. Answers “yes” to Actual Suicide Attempts or Suicidal Behaviors in the Suicidal Behaviors section of the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) with reference to a 2 year period prior to the Screening Visit; or c. Answers “yes” on any items in the Suicidal Ideation section of the C-SSRS with reference to a 6-month period prior to the Screening Visit; or d. Answers “yes” on any items in the Suicidal Ideation section of the C-SSRS at the Baseline Visit since the last visit (Screening Visit). 19. Involved directly or indirectly in the conduct and administration of this study as an Investigator, sub-investigator, study coordinator, or other study staff member, or the patient is a first-degree family member, significant other, or relative residing with one of the above persons involved directly or indirectly in the study. |
1.Neoplasia maligna o tratamiento por una neoplasia maligna, excepto carcinoma basocelular o carcinoma epidermoide tratado, en los 5 años previos. 2.Positivo para el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). 3.Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 4.Hallazgo médico clínicamente significativo en la exploración física, aparte de la EH, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en los procedimientos del estudio o que sea incapaz de completarlos. 5.Tratamiento previo con tominersén. 6.Tratamiento previo con terapia génica viral o celular. 7.Haber recibido otro fármaco de estudio, como un oligonucleótido en investigación, en el último año o 5 semividas del fármaco, lo que suponga más tiempo. 8.Dispositivo implantable del sistema nervioso central que pueda interferir en la capacidad de administrar el fármaco del estudio mediante punción lumbar o de someterse a una RM. 9.Antecedentes de trastorno por abuso de sustancias (excepto nicotina) en los 6 meses previos a la visita de selección. 10.Resultado positivo en opioides (no prescritos), cocaína, anfetaminas, metadona, barbitúricos, metanfetamina o fenciclidina en la visita de selección. 11.Inicio o modificación de la dosis de medicamentos concomitantes para el tratamiento de los síntomas de la EH o trastornos psiquiátricos en los 30 días previos a la visita de selección (se permiten los medicamentos concomitantes que se hayan administrado en una pauta estable durante ≥30 días). 12.Embarazo (determinado mediante una prueba de embarazo en suero) o lactancia materna en la visita de selección o previsión de quedarse embarazada durante el estudio. 13.Anormalidad en la analítica clínicamente significativa en la selección. 14.Anomalía clínicamente significativa en el electrocardiograma (ECG) en la fase de selección, como un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc) ≥450 ms confirmado en los varones o ≥470 ms en las mujeres. 15.Enfermedad clínicamente significativa cardiovascular, endocrina, hepática, renal, pulmonar, digestiva, neurológica, maligna, metabólica, psiquiátrica o de otro tipo que, en opinión del investigador, impida la participación segura del paciente en el estudio o pueda interferir en las evaluaciones del estudio. El estado mental, los antecedentes médicos psiquiátricos y la elegibilidad para el estudio deberán documentarse en el cuestionario de selección. 16.Trastorno óseo, vertebral, hemorrágico o de otro tipo que exponga al paciente al riesgo de lesión o punción lumbar infructuosa. 17.Imposibilidad de someterse a una RM cerebral (con o sin sedación). 18.Riesgo significativo de comportamiento suicida según alguno de los criterios siguientes: a.Opinión del investigador. b.Respuesta afirmativa a los intentos de suicidio o comportamientos suicidas en la sección de comportamientos suicidas de la Escala de valoración de la gravedad del comportamiento suicida de Columbia (C-SSRS) con referencia a un período de 2 años antes de la visita de selección. c.Respuesta afirmativa en cualquiera de los apartados de la sección de ideas suicidas de la C SSRS con referencia a un período de 6 meses antes de la visita de selección. d.Respuesta afirmativa en cualquiera de los apartados de la sección de ideas suicidas de la C SSRS en la visita basal desde la última visita (visita de selección). 19.Interviene directa o indirectamente en la realización y administración de este estudio en calidad de investigador, subinvestigador, coordinador del estudio u otro miembro del personal del estudio, o el paciente es un familiar de primer grado, otro allegado o un familiar que reside con alguna de las personas mencionadas anteriormente involucradas directa o indirecta en el estudio. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety: Adverse events, concomitant medications, physical examinations including detailed neurological examination, vital signs, weight, 12-lead ECGs, clinical laboratory evaluations (including clinical chemistry, hematology, and urinalysis), CSF safety evaluations, MRI of the brain, and C-SSRS.
Pharmacokinetics: •Pharmacokinetic parameters of WVE-003 in plasma. •Concentration of WVE-003 in CSF. |
Seguridad: Acontecimientos adversos, medicamentos concomitantes, exploraciones físicas con exploración neurológica detallada, constantes vitales, peso, ECG de 12 derivaciones, evaluaciones analíticas (bioquímica clínica, hematología y análisis de orina), evaluaciones de la seguridad en el LCR, RM cerebral y C-SSRS. Farmacocinética: •Parámetros farmacocinéticos de WVE-003 en plasma. •Concentración de WVE-003 en el LCR. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary safety and PK endpoints will be assessed as the change from baseline parameters in UHDRS, cUHDRS, SDMT, PBA-s and MRIs after all patients in Period 1 cohort received study drug and completed 4 weeks of post-dose follow up. |
Los criterios de valoración primarios de seguridad y farmacocinética se evaluarán como el cambio con respecto a los valores basales en UHDRS, cUHDRS, SDMT, PBA-s y RM después que todos los pacientes de la cohorte del Período 1 recibieron el fármaco del estudio y completaron 4 semanas del seguimiento después de la dosis |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pharmacodynamics •Change from baseline in the level of mHTT protein in CSF •Change from baseline in the level of wtHTT protein in CSF •Change from baseline in the level of tHTT protein in CSF •Change from baseline in the level of NfL in CSF
Clinical Effects: • Change from baseline in the UHDRS TFC • Change from baseline in UHDRS total motor score • Change from baseline in the UHDRS independence scale • Change from baseline in Symbol Digit Modalities Test • Change from baseline in Stroop word reading test • Change from baseline in the composite UHDRS • Change from baseline in the PBA-s • Changes from baseline in MRI of the brain |
Farmacodinámica: •Variación con respecto al valor basal de proteína mHTT en el LCR. •Variación con respecto al valor basal de proteína wtHTT en el LCR. •Variación con respecto al valor basal de proteína tHTT en el LCR. •Variación con respecto al valor basal de NfL en el LCR.
Efectos clínicos: •Variación con respecto al valor basal de la TFC de la UHDRS. •Variación con respecto al valor basal en la puntuación total motora de la UHDRS. •Variación con respecto al valor basal de la escala de independencia de la UHDRS. •Variación con respecto al valor basal del test de símbolos y dígitos. •Variación con respecto al valor basal del test de lectura rápida de Stroop •Variación con respecto al valor basal de la UHDRS combinada •Variación con respecto al valor basal de la PBA-s. •Variaciones con respecto al momento basal de la RM cerebral. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At study time points from baseline value to last measured time point |
Desde los valores basales hasta la última medida de tiempo |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Denmark |
France |
Germany |
Italy |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The date on which the last patient completes the last visit (includes follow-up visit). |
La fecha en la que el último paciente complete la última visita (incluye visitas de seguimiento). |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |