| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Sickle Cell Disease |
| Anemia falciforme |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Sickle Cell Disease and Recurrent Vaso occlusive Crises |
| Anemia falciforme e crisi vaso-occlusive ricorrenti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040644 |
| E.1.2 | Term | Sickle cell disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the safety and efficacy of a single dose of inclacumab compared to placebo to reduce the incidence of re-admission to a healthcare facility for a vaso-occlusive crisis (VOC) after an admission for an index VOC in participants with sickle cell disease (SCD). |
| L’obiettivo primario di questo studio è valutare la sicurezza e l’efficacia di una dose singola di inclacumab rispetto al placebo nel ridurre l’incidenza di riammissione presso una struttura sanitaria per una crisi vaso-occlusiva (CVO) dopo un ricovero per una CVO indice in partecipanti con anemia falciforme (AF). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Additional objectives of the study are to evaluate the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of inclacumab, the presence of antidrug antibodies (ADAs), and changes in quality of life (QOL). |
| Gli ulteriori obiettivi dello studio consistono nel valutare la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) di inclacumab, la presenza di anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibody, [ADA]) e variazioni nella qualità della vita (QOL). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant has an index VOC. The index VOC is any VOC that required admission to a healthcare facility and treatment with parenteral pain medication. An admission for the index VOC includes:
a. A hospital admission, or
b. An admission to an emergency room, observation unit, or infusion center for > and = 12 hours, or
c. 2 visits to an emergency room, observation unit, or infusion center over a 72-hour period. for an acute episode of pain with no other cause other than a vaso-occlusive event that includes the following:
• Uncomplicated VOC,
• Acute chest syndrome (ACS),
• Acute hepatic sequestration,
• Acute splenic sequestration, or
• Priapism.
2. Participant has a confirmed diagnosis of SCD (any genotype).
Documentation of SCD genotype is required and may be based on documented history of laboratory testing or confirmed by laboratory testing at Baseline.
3. Participant is male or female, > and = 12 years of age at the time of informed consent.
NOTE: Initial study enrollment will include only participants > and = 16 years of age until the DMC recommends to the Sponsor that adequate safety and PK data support the enrollment of participants 12 to 15 years of age. Sites will be informed by the Sponsor when participants 12 to 15 years of age may be enrolled.
4. Participant is able to complete screening and receive study drug within 5 days following investigator-assessed resolution of index VOC (for example, hospital discharge, discontinuation of parenteral pain medication, or transition to oral pain medication).
5. Participant has experienced between 2 and 10 VOCs (inclusive) within the 12 months prior to Screening as determined by documented medical history. The index VOC is not to be considered as one of the 2 to 10 events. A prior VOC is defined as an acute episode of pain that:
• Has no medically determined cause other than a vaso-occlusive event, and
• Results in a visit to a medical facility (hospital, emergency department, urgent care center, outpatient clinic, or infusion center) or results in a remote contact with a healthcare provider; and
• Requires parenteral narcotic agents, parenteral nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs), or an increase in treatment with oral narcotics.
6. Participants receiving erythropoiesis-stimulating agents (ESA, eg, erythropoietin [EPO]) must be on a stable dose for at least 90 days prior to Screening and expected to continue with the stabilized regimen throughout the course of the study.
7. Participants receiving HU, L-glutamine, or voxelotor must be on a stable dose for at least 30 days prior to Screening and expected to continue with the stabilized regimen throughout the course of the study.
8. Participant has adequate venous access, in the opinion of the Investigator, to comply with study procedures.
9. Participant understands the study procedures and agrees to participate in the study by giving written informed consent or parental permission/written assent.
10. Women of childbearing potential (WOCBP) are required to have a negative serum pregnancy test at the Screening Visit and negative urine pregnancy tests on all subsequent clinic visits and must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study period and for at least 165 days after dosing. (Section 6.2).
Female participants will not be considered of childbearing potential if they are pre-menarchal, surgically sterile (hysterectomy, bilateral salpingectomy, tubal ligation, or bilateral oophorectomy) or postmenopausal (no menses for 12 months without an alternative medical cause, confirmed by follicle-stimulating hormone test results). |
1. Il partecipante presenta una VOC indice. Per VOC indice si intende qualsiasi VOC per cui è necessario il ricovero in una struttura sanitaria e trattamento con farmaci antidolorifici per via parenterale. Per ricovero per VOC indice si intende:
a. un ricovero ospedaliero, o
b. un’ammissione al PS/unità di osservazione o centro di infusione della durata > e =12H, o
c. 2 visite al PS/unità di osservazione o centro di infusione per un periodo di 72H per un episodio acuto di dolore in assenza di altre cause diverse da un evento vaso-occlusivo che include:
• VOC non complicata,
• sindrome toracica acuta,
• sequestro epatico acuto,
• sequestro splenico acuto, o
• priapismo.
2. Il partecipante ha diagnosi confermata di AF (qualsiasi genotipo).
La documentazione del genotipo AF è obbligatoria e può basarsi sull’anamnesi con test di laboratorio o confermata da test di laboratorio
al basale.
3. Il partecipante, uomo o donna, ha > e =12 anni alla firma del consenso informato.
NOTA: l’arruolamento iniziale includerà solo partecipanti di età > e =16 anni fino a che il DMC non avrà raccomandato allo sponsor che dati di sicurezza e PK adeguati supportano l’arruolamento di partecipanti di età 12-15 anni. Lo sponsor avviserà i centri per arruolare partecipanti di età 12-15 anni.
4. Il partecipante è in grado di completare lo screening e ricevere il farmaco dello studio entro 5gg dalla risoluzione della VOC indice valutata dallo sperimentatore (ad esempio dimissione dall’ospedale, interruzione del farmaco antidolorifico per via parenterale o passaggio al farmaco antidolorifico orale).
5. In base all’anamnesi medica documentata, il partecipante ha manifestato da 2 a 10 VOC (estremi compresi) nei 12 mesi precedenti lo screening. La VOC indice non deve essere considerata come uno dei 2-10 episodi. Una VOC precedente è definita come un episodio acuto di dolore che:
• non presenta una causa determinata dal punto di vista medico diversa da un evento vaso-occlusivo, e
• richiede una visita presso una struttura medica (ospedale, PS, centro di assistenza d’emergenza, clinica ambulatoriale o centro di infusione) o un contatto remoto con un operatore sanitario; e
• richiede l’uso di narcotici parenterali, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) parenterali o un’intensificazione del trattamento con narcotici orali.
6. I partecipanti in terapia con agenti stimolanti l’eritropoiesi (Erythropoiesis-Stimulating Agents, [ESA]; per es. eritropoietina [EPO]) devono aver assunto una dose stabile per almeno 90 giorni prima dello screening e devono continuare con il regime stabilizzato per tutto il corso dello studio.
7. I partecipanti in terapia con idrossiurea (IU), L-glutammina o voxelotor devono aver assunto una dose stabile per almeno 30gg prima dello screening e dovranno continuare con il regime stabilizzato per tutto il corso dello studio.
8. Il partecipante dispone di un accesso venoso adeguato che, a giudizio dello sperimentatore, gli consente di attenersi alle procedure dello studio.
9. Il partecipante comprende le procedure dello studio e accetta di parteciparvi firmando il consenso informato scritto o il permesso genitoriale/l’assenso scritto.
10. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza sul siero alla visita di screening e al test di gravidanza sulle urine in occasione di tutte le visite in clinica successive e devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata dello studio e per almeno 165gg dopo la somministrazione (Sezione 6.2).
Le partecipanti di sesso femminile non saranno considerate potenzialmente fertili se sono in pre-menarca, chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, salpingectomia bilaterale, legatura delle tube od ooforectomia bilaterale) o in post-menopausa (assenza di ciclo mestruale da 12 mesi senza una causa medica alternativa, confermata dai risultati del test dell’ormone follicolo-stimolante). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participant is receiving regularly scheduled RBC transfusion therapy (also termed chronic, prophylactic, or preventative transfusion).
2. Participant is taking or has received crizanlizumab (ADAKVEO®) within 90 days prior to Screening.
3. Participant weighs > 133 kg (292 lbs.).
4. Participant has a significant active and poorly controlled (unstable) hepatic disorder clearly unrelated to SCD.
5. Participant has any of the following laboratory values at Screening:
a. Absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 × 109/L
b. Platelet count < 80 × 109/L
c. Hemoglobin < 4.0 g/dL for adults and < 5.0 g/dL for participants ages 12 to < 18 years of age
d. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min using Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula in adults, and Schwartz formula in adolescents.
NOTE: Laboratory assessments conducted during Screening may be done by the local laboratory and must include at least a CBC with total and
differential leukocyte count, platelet count, and hemoglobin, a chemistry panel with creatinine, and a serum pregnancy test to assess participant
eligibility. Laboratory assessments conducted during the index VOC admission that are obtained within 7 days prior to screening may be used for Screening assessments if done as part of standard medical care.
6. Participant has known active (symptomatic) COVID infection or tests positive for COVID-19 at any time during their index admission.
7. Participant has a history of unstable or deteriorating cardiac or pulmonary disease within 6 months prior to Screening including severe or unstable pulmonary hypertension.
8. Participant has had treatment for a malignancy within the 12 months prior to Screening (except non-melanoma skin cancer and in situ cervical
cancers).
9. Participant has had a stroke within the 2 years prior to the Screening Visit.
10. Participant has a positive test indicative of active malaria infection at Screening. Testing to be conducted at local laboratories in malariaendemic regions at the discretion of the Investigator.
11. Participant has any confirmed clinically significant drug allergy and/or known hypersensitivity to monoclonal antibody therapeutics or
formulation components of the study drug or a related drug.
12. Participant has been treated with another investigational agent within 30 days or 5 half-lives of the investigational agent (whichever is
greater) prior to Screening.
13. Participant has had a major surgery within 8 weeks prior to the Screening Visit.
14. Participant is pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant during the 90-day treatment period.
15. Participant, parent, or legal guardian are unlikely to comply with the study procedures.
16. Participant has other medical, or psychological, or behavioral conditions that, in the opinion of the Investigator, would: confound or interfere with evaluation of safety, efficacy, and/or PK of the investigational drug; prevent compliance with the study protocol; preclude informed consent; or render the participant, parent, or caretaker unable/unlikely to comply with the study procedures. |
1. Il partecipante sta ricevendo una terapia trasfusionale di GR regolarmente programmata (detta anche trasfusione cronica, profilattica o preventiva).
2. Il partecipante assume o ha assunto crizanlizumab (ADAKVEO®) nei 90 giorni precedenti lo screening.
3. Il partecipante pesa >133 kg (292 libbre).
4. Il partecipante presenta un disturbo epatico attivo significativo e scarsamente controllato (instabile) chiaramente non correlato all’AF.
5. Allo screening il partecipante presenta uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:
a. conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, [ANC]) <1,0 × 109/l;
b. conta piastrinica <80 × 10¿/l
c. emoglobina <4,0 g/dl per gli adulti e <5,0 g/dl per i partecipanti
di età compresa tra 12 e <18 anni; d. velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated Glomerular Filtration Rate, [eGFR]) <30 ml/min secondo la formula della Collaborazione sull’epidemiologia della malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration, [CKD-EPI]) negli adulti e la formula di Schwartz negli adolescenti.
NOTA: le valutazioni di laboratorio condotte durante lo screening possono essere eseguite dal laboratorio locale e devono includere almeno un emocromo completo con conta leucocitaria totale e differenziale, conta piastrinica ed emoglobina, un pannello ematochimico con creatinina e un test di gravidanza sul siero per valutare l’idoneità del partecipante. Le valutazioni di laboratorio eseguite durante il ricovero per la CVO indice nei 7 giorni precedenti lo screening possono essere utilizzate per le valutazioni di screening se eseguite nell’ambito della terapia standard.
6. Il partecipante presenta un’infezione da COVID attiva (sintomatica) nota o
risulta positivo per la COVID-19 in qualsiasi momento durante il ricovero indice.
7. Il partecipante presenta un’anamnesi di malattia cardiaca o polmonare
instabile o in peggioramento nei 6 mesi precedenti lo screening, inclusa
ipertensione polmonare grave o instabile.
8. Il partecipante è stato sottoposto a trattamento per un tumore maligno nei 12 mesi precedenti lo screening (fatta eccezione per tumore della pelle non melanomatoso e tumori della cervice in situ).
9. Il partecipante ha avuto un ictus nei 2 anni precedenti la visita di
screening.
10. Il partecipante presenta un test positivo indicativo di infezione da malaria in fase attiva allo screening. Il test deve essere effettuato presso laboratori locali nelle regioni endemiche per la malaria a discrezione dello sperimentatore.
11. Il partecipante presenta una qualsiasi allergia farmacologica clinicamente significativa confermata e/o ipersensibilità nota ad agenti terapeutici a base di anticorpi monoclonali o ai componenti della formulazione del farmaco dello studio o di un farmaco correlato.
12. Il partecipante è stato trattato con un altro agente sperimentale nei 30 giorni o nelle 5 emivite dell’agente sperimentale (a seconda di quale sia di maggiore durata) precedenti lo screening.
13. Il partecipante è stato sottoposto a un intervento di chirurgia maggiore nelle 8 settimane precedenti la visita di screening.
14. Il partecipante è di sesso femminile ed è in gravidanza, sta allattando al seno o ha in programma una gravidanza durante il periodo di trattamento di 90 giorni.
15. Il partecipante, genitore o tutore legale è poco propenso ad attenersi alle
procedure dello studio.
16. Il partecipante presenta altre condizioni mediche, psicologiche o comportamentali che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero: confondere o interferire con la valutazione della sicurezza, dell’efficacia e/o della PK del farmaco sperimentale; impedire la conformità al protocollo dello studio; precludere il consenso informato o rendere il partecipante, il genitore o l’assistente non in grado di/poco propenso ad attenersi alle procedure dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint for this study is, following an index VOC, the proportion of participants with at least 1 VOC that required admission to
a healthcare facility and treatment with parenteral pain medication within 90 days of randomization.
An admission for a VOC includes:
• A hospital admission, or
• An admission to an emergency room, observation unit, or infusion center for > and = 12 hours, or
• 2 visits to an emergency room, observation unit, or infusion center over a 72-hour period.
for an acute episode of pain with no other cause other than a vasoocclusive event that includes the following:
• Uncomplicated VOC, or
• Acute chest syndrome, or
• Acute hepatic sequestration, or
• Acute splenic sequestration, or
• Priapism
The definition of the index VOC requiring admission is the same as the primary endpoint VOC requiring admission.
To ensure consistency across all sites, on-study VOCs to be used for the primary endpoint will be confirmed by adjudication by an independent,
blinded panel comprised of experts in SCD. The primary efficacy analysis will be performed on adjudicated data. |
L’endpoint primario di questo studio è, a seguito di una CVO indice, la percentuale di partecipanti con almeno 1 CVO che abbia richiesto il ricovero in una struttura sanitaria e il trattamento con farmaci analgesici per via parenterale entro 90 giorni dalla randomizzazione.
Per ricovero per CVO si intende:
• un ricovero ospedaliero, oppure
• un’ammissione al pronto soccorso, presso un’unità di osservazione o un centro di infusione della durata > e =12 ore, oppure
• 2 visite al pronto soccorso, in un’unità di osservazione o un centro di infusione nell’arco di un periodo di 72 ore.
per un episodio acuto di dolore in assenza di altre cause diverse da
un evento vaso-occlusivo che include quanto segue:
• CVO non complicata, o
• sindrome toracica acuta, o
• sequestro epatico acuto, o
• sequestro splenico acuto, o
• priapismo.
La definizione di CVO indice che richiede il ricovero è la stessa di CVO dell’endpoint primario che richiede il ricovero.
Al fine di garantire uniformità tra i centri dello studio, tutte le CVO riscontrate durante lo studio da utilizzare per l’endpoint primario saranno confermate mediante validazione da parte di un gruppo indipendente in cieco composto da esperti di AF. L’analisi primaria di efficacia sarà eseguita sui dati convalidati. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| within 90 days of randomization |
| entro 90 giorni dalla randomizzazione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints of the study are the following:
• Time to first VOC that required admission to a healthcare facility and treatment with parenteral pain medication within 90 days of
randomization.
• Proportion of participants with at least 1 VOC that required admission to a healthcare facility and treatment with parenteral pain medication within 30 days of randomization.
• Rate of VOCs leading to a healthcare visit (hospital, emergency room, clinic visit, or remote contact with a healthcare provider) that requires parenteral pain medication (eg, parenteral narcotic agents or parenteral nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]), or an increase in treatment with oral narcotics within 90 days following randomization. |
Gli endpoint di efficacia secondari dello studio sono i seguenti:
• Tempo alla prima CVO con necessità di ricovero in una struttura sanitaria e
trattamento con farmaci antidolorifici per via parenterale entro 90 giorni dalla randomizzazione.
• Percentuale di partecipanti con almeno 1 CVO con necessità di ricovero
in una struttura sanitaria e trattamento con farmaci antidolorifici per via parenterale entro 30 giorni dalla randomizzazione.
• Tasso di CVO che necessitano di visita medica (ospedale, pronto soccorso, visita in clinica o contatto da remoto con un operatore sanitario) con somministrazione di un farmaco antidolorifico per via parenterale (ad es. narcotici parenterali o farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS]) o intensificazione del trattamento con narcotici orali entro 90 giorni dalla randomizzazione. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| within 90 days of randomization |
| entro 90 giorni dalla randomizzazione |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Colombia |
| Dominican Republic |
| Egypt |
| Ghana |
| Kenya |
| Lebanon |
| Nigeria |
| Oman |
| Saudi Arabia |
| Tanzania, United Republic of |
| Turkey |
| United States |
| Zambia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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