Clinical Trial Results:
A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Study to Determine the Safety and Efficacy of AZD7442 for the Treatment of COVID-19 in Non-hospitalized Adults
Summary
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EudraCT number |
2020-005315-44 |
Trial protocol |
DE IT HU PL BG |
Global end of trial date |
19 Oct 2022
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
02 Aug 2023
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First version publication date |
02 Jun 2023
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D8851C00001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04723394 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
AstraZeneca
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Sponsor organisation address |
S-151, Sodertalje, Sweden,
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Public contact |
Global Clinical Lead, AstraZeneca, 1 8772409479, information.center@astrazeneca.com
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Scientific contact |
Global Clinical Lead, AstraZeneca, 1 8772409479, information.center@astrazeneca.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
02 Dec 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
19 Oct 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To estimate the efficacy of AZD7442 in the prevention of the composite endpoint of either severe COVID-19 or death from any cause through study Day 29
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Protection of trial subjects |
This study is conducted in accordance with the protocol and with the following: Consensus ethical principles derived from international guidelines including the Declaration of Helsinki and Council for International Organizations of Medical Sciences International Ethical Guidelines; Applicable International Conference on Harmonisation (ICH)/Good Clinical Practice (GCP) Guidelines; Applicable laws and regulations. The protocol, protocol amendments, Informed Consent Form (ICF), Investigator Brochure, and other relevant documents (e.g. advertisements) must be submitted to an Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC) by the Investigator and reviewed and approved by the IRB/IEC before the study is initiated. Any amendments to the protocol will require IRB/IEC approval before implementation of changes made to the study design, except for changes necessary to eliminate an immediate hazard to study patients. Where applicable as per relevant laws and regulations, amendments will also be submitted to, reviewed and approved by regulatory authorities/national competent authorities.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 Jan 2021
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 92
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 73
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 310
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 119
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 149
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Worldwide total number of subjects |
1014
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EEA total number of subjects |
247
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
890
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From 65 to 84 years |
123
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
910 participants were randomized to receive treatment in study D8851C00001 (TACKLE) with AZD7442 (AZD8895 + AZD1061) or placebo. Of the 910 participants randomized, 903 (99.2%) received treatment with study drug. Of the 903 dosed, 452 (50.1%) participants received AZD7442 and 451 (49.9%) participants received placebo. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
In TACKLE, at the first visit, ie, the enrollment visit 1, participants were evaluated regarding the protocol mandated inclusion and exclusion criteria. After enrolment, eligible participants were randomized at a 1: 1 ratio to receive a single dose of study provided AZD7442 (AZD8895 + AZD1061) or placebo. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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AZD7442 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Single dose of 600 mg of AZD7442 (2 separate IM injections) on Day 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Combination of 2 mAbs (AZD8895 and AZD1061)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
tixagevimab–cilgavimab
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
Single dose (× 2 separate IM injections) of 600 mg of AZD7442 on Day 1.
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Single dose of Placebo (2 separate IM injections) on Day 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
Single dose (× 2 separate IM injections) of saline placebo on Day 1.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: These participants are those who have non-missing results of key secondary endpoint. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: 1014 total participants enrolled in the study but only 903 dosed, and we report results of these dosed participants (Full Analysis Set). |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
AZD7442
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Reporting group description |
Single dose of 600 mg of AZD7442 (2 separate IM injections) on Day 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Single dose of Placebo (2 separate IM injections) on Day 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
AZD7442 modified Full Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All participants in the full analysis set who received AZD7442 ≤ 7 days from symptom onset and were not hospitalized at baseline (≤ Day 1) for isolation purpose.
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Subject analysis set title |
Placebo modified Full Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All participants in the full analysis set who received placebo ≤ 7 days from symptom onset and were not hospitalized at baseline (≤ Day 1) for isolation purpose.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
AZD7442
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Reporting group description |
Single dose of 600 mg of AZD7442 (2 separate IM injections) on Day 1 | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Single dose of Placebo (2 separate IM injections) on Day 1 | ||
Subject analysis set title |
AZD7442 modified Full Analysis Set
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All participants in the full analysis set who received AZD7442 ≤ 7 days from symptom onset and were not hospitalized at baseline (≤ Day 1) for isolation purpose.
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Subject analysis set title |
Placebo modified Full Analysis Set
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All participants in the full analysis set who received placebo ≤ 7 days from symptom onset and were not hospitalized at baseline (≤ Day 1) for isolation purpose.
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End point title |
A Composite of Either Severe COVID-19 or Death From Any Cause Through Day 29 | |||||||||
End point description |
Severe COVID-19 is characterized by a minimum of either pneumonia (fever, cough, tachypnea, or dyspnea, and lung infiltrates) or hypoxemia (SpO2 < 90% in room air and/or severe respiratory distress) and a WHO Clinical Progression Scale score of 5 or higher.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline (Day 1) and Day 29
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Statistical analysis title |
relative risk reduction | |||||||||
Statistical analysis description |
AZD7442 vs Placebo
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Comparison groups |
AZD7442 modified Full Analysis Set v Placebo modified Full Analysis Set
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Number of subjects included in analysis |
829
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | |||||||||
P-value |
= 0.01 | |||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||
Parameter type |
Relative Risk Reduction (100*[1-RR]) | |||||||||
Point estimate |
50.38
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
14.38 | |||||||||
upper limit |
71.25 | |||||||||
Notes [1] - The relative risk reduction RRR represents the percent reduction in incidence of severe COVID-19 or death from any cause in the AZD7442 group relative to placebo. A RRR > 0 represents favorable efficacy in the AZD7442 group. A p-value <0.05 indicates a statistically significant result. |
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End point title |
A Composite of Death From Any Cause or Hospitalization for COVID-19 Complications or Sequelae Through Day 169 | |||||||||
End point description |
Death from Any Cause or Hospitalization for COVID-19 Complications or Sequelae through Day 169
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day 1) and Day 169
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Statistical analysis title |
relative risk reduction | |||||||||
Statistical analysis description |
AZD7442 vs Placebo
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Comparison groups |
AZD7442 modified Full Analysis Set v Placebo modified Full Analysis Set
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Number of subjects included in analysis |
815
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [2] | |||||||||
P-value |
= 0.009 | |||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||
Parameter type |
Relative Risk Reduction (100*[1-RR]) | |||||||||
Point estimate |
49.24
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
14.72 | |||||||||
upper limit |
69.79 | |||||||||
Notes [2] - The relative risk reduction RRR represents the percent reduction in incidence of death from any cause or hospitalization for COVID-19 complications or sequelae in the AZD7442 group relative to placebo. A RRR > 0 represents favorable efficacy in the AZD7442 group. A p-value <0.05 indicates a statistically significant result. Participants who discontinued or were lost to follow up prior to Day 169 are considered missing. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug until end of study, with an average of 436 days.
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Adverse event reporting additional description |
AEs are reported for the Safety Analysis Set, defined as all participants randomized and dosed with IMP.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Single dose of Placebo (2 separate IM injections) on Day 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AZD7442
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Reporting group description |
Single dose of 600 mg of AZD7442 (2 separate IM injections) on Day 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Dec 2020 |
Update to the key secondary objective and associated analysis estimand to include as intercurrent events, participants who are unblinded to be considered for COVID-19 vaccination.
Consequential consistency change to Section 9.4.2.1 (Primary Endpoint). |
||
26 Feb 2021 |
COVID places pregnant women at increased risk of poor outcomes and poor pregnancy outcomes (CDC, 2021). A fetal TCR study showed no binding of AZD7442 mAbs to any fetal tissues tested. Prior experience with antibody therapy against infectious diseases and with other mAbs suggests low risk in pregnancy. Therefore, the exclusion of pregnant or
breast feeding women has been removed from the CSP. |
||
10 Mar 2021 |
Pregnant women and breastfeeding mothers are excluded from the trial (Criterion 16) as there is insufficient data on the drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes or effects of the drug on the breastfed infant, or on milk production. All women of child bearing potential must have a negative pregnancy test result
at Visit 1 (Criterion 8b). AstraZeneca acknowledges the risk for severe COVID-19 in pregnant women but would like to establish the risk/benefit profile in adults before including pregnant women in the clinical trial. |
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31 Mar 2021 |
Highly efficacious vaccines against SARS-CoV-2 are being deployed on a mass scale in the participating countries, leading to substantially decreasing attack rates for COVID-19 and
reduced potential for study enrollment. Therefore, the interim analysis has been removed and the primary analysis adjusted so that it is completed 30 days after the 52nd event has
occurred. This period, of 30 days, allows sufficient time for the 52nd event to be monitored, and any other events occurring during this time interval will also be evaluated. Enrollment
will stop after the 52nd event has occurred. |
||
21 Apr 2021 |
Amid a rising number of coronavirus disease 2019 (COVID-19) hospitalizations across the world, leading to a shortage of hospital beds, temporary facilities are being utilized
increasingly to manage severe COVID-19 patients who would have usually been treated in a traditional hospital setting. As hospitalizations are an integral component of both the
primary and key secondary endpoints in the study, further guidance is provided regarding what constitutes these temporary facility or alternate care sites used for managing
participants with severe COVID-19. |
||
05 Jul 2021 |
Due to regional differences in medical practice for COVID-19, the primary analysis population has been clarified to ensure that the efficacy of AZD7442 for the treatment of COVID-19 is assessed only in non-hospitalized adults. |
||
18 Mar 2022 |
Cardiovascular & thrombotic events were added as AESIs which are described as potential risks in the latest IB version. A Cardiovascular Event Adjudication Committee was added to provide an independent, external, systematic, and unbiased assessment of de-identified blinded data to systematically evaluate CV events. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
|||
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36411267 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35688164 |