| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Extensive-stage Small Cell Lung Cancer |
| Carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| Carcinoma polmonare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041068 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety and tolerability profile of durvalumab + EP treatment |
| Valutare il profilo di sicurezza e di tollerabilità del trattamento con durvalumab + EP |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the efficacy of durvalumab + EP treatment
- To further assess the safety and tolerability profile of durvalumab + EP, including all AEs |
- Valutare l’efficacia del trattamento con durvalumab + EP
- Valutare ulteriormente il profilo di sicurezza e di tollerabilità di durvalumab + EP, inclusi tutti gli EA |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol.
2. Provision of signed and dated, written informed consent form prior to any mandatory study specific procedures, sampling, and analyses.
3. Provision of signed and dated written Genetic informed consent prior to collection of sample for genetic analysis.
4. Age >= 18 years at the time of Screening.
5. Histologically- or cytologically-documented ES-SCLC (stage IV [T any, N any, M1 a/b], or with T3-4 due to multiple lung nodules that are too extensive or have tumor/nodal volume that is too large to be encompassed in a tolerable radiation plan, according to American Joint Committee on Cancer Stage 8th edition).
- Brain metastases; must be asymptomatic or treated and stable off steroids and anticonvulsants for at least 1 month prior to study treatment.
6. Patients must be considered suitable to receive a platinum-based chemotherapy regimen as 1st line treatment for the ES-SCLC.
Chemotherapy must contain either cisplatin or carboplatin in combination with etoposide.
7. WHO/ ECOG Performance Status of 0 to 2 at enrollment.
- Note: Patients with PS2 will be limited to a maximum of 30% of the total study population; once this limit is met, additional enrolled patients must have PS 0-1.
8. Baseline computed tomography (CT) / magnetic resonance imaging (MRI) results of the brain, chest and abdomen (including liver and adrenal glands) within 28 days prior to the treatment initiation.
9. No prior exposure to immune-mediated therapy including, but not limited to, other anti- CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, and anti-PD-L2 (anti-PD-L2) antibodies, excluding therapeutic anticancer vaccines.
10. Adequate organ and marrow function as defined below:
- Hemoglobin >= 9.0 g/dL.
- Absolute neutrophil count >= 1.5 × 10^9/L (use of granulocyte colonystimulating factor is not permitted at screening).
- Platelet count >= 100 × 10^9/L.
- Serum bilirubin <= 1.5 × the upper limit of normal (ULN).
- In patients without hepatic metastasis: alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) <= 2.5 × ULN.
- In patients with hepatic metastases, ALT and AST <= 5 × ULN.
- Measured or calculated creatinine clearance: > 60 mL/min for patients planned to be treated with cisplatin and > 40 mL/min for patients planned to be treated with carboplatin as determined by Cockcroft-Gault:
- Males: Creatinine CL = (Weight (kg) x (140 - age)) / (72 x serum creatinine (mg/dL))
- Females: Creatinine CL = (Weight (kg) x (140 - age)) / (72 x serum creatinine (mg/dL)) x 0.85
11. Life expectancy >= 12 weeks at Day 1.
12. Body weight > 30 kg.
13. Male and/or female
14. Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause. The following age-specific requirements apply:
- Women < 50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and if they have luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in the post-menopausal range for the institution or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy or hysterectomy).
- Women >= 50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatments, had radiation-induced menopause with last menses > 1 year ago, had chemotherapy-induced menopause with last menses > 1 year ago, or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or hysterectomy). |
1. Capacità di fornire un consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nell'ICF e nel presente protocollo.
2. Fornire il modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatori.
3. Fornire il consenso informato genetico scritto firmato e datato prima della raccolta del campione per l'analisi genetica.
4. Età >= 18 anni al momento dello screening.
5. ES-SCLC istologicamente o citologicamente documentato (stadio IV [T any, N any, M1 a / b], o con T3-4 a causa di più noduli polmonari che sono troppo estesi o hanno un volume tumorale / nodale troppo grande per essere incluso in un piano di radiazioni tollerabile, secondo l'American Joint Committee on Cancer Stage edizione 8).
- metastasi cerebrali; deve essere asintomatico o trattato e stabile senza steroidi e anticonvulsivanti per almeno 1 mese prima del trattamento in studio.
6. I pazienti devono essere considerati idonei a ricevere un regime chemioterapico a base di platino come trattamento di prima linea per l'ES-SCLC. La chemioterapia deve contenere cisplatino o carboplatino in combinazione con etoposide.
7. Performance Status WHO / ECOG da 0 a 2 al momento dell'arruolamento.
- Nota: i pazienti con PS2 saranno limitati a un massimo del 30% della popolazione totale dello studio; una volta raggiunto questo limite, i pazienti arruolati aggiuntivi devono avere PS 0-1.
8. Risultati di base della tomografia computerizzata (TC) / risonanza magnetica per immagini (MRI) del cervello, del torace e dell'addome (inclusi fegato e ghiandole surrenali) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
9. Nessuna precedente esposizione a terapia immuno-mediata inclusi, ma non limitati a, altri anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2 (anti-PD-L2), esclusi i vaccini terapeutici antitumorali.
10. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:
- Emoglobina>= 9,0 g/dl.
- Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 × 10^9/l (l'uso del fattore stimolante le colonie di granulociti non è consentito allo screening).
- Conta piastrinica >= 100 × 10^9/l.
- Bilirubina sierica <= 1,5 × il limite superiore della norma (ULN).
- In pazienti senza metastasi epatiche: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <= 2,5 × ULN.
- In pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST <= 5 × ULN.
- Clearance della creatinina misurata o calcolata: > 60 ml/min per i pazienti che si prevede di trattare con cisplatino e > 40 ml/min per i pazienti che si prevede di essere trattati con carboplatino come determinato da Cockcroft-Gault:
- Maschi: Creatinina CL = (Peso (kg) x (140 - età)) / (72 x creatinina sierica (mg/dl))
- Femmine: Creatinina CL = (Peso (kg) x (140 - età)) / (72 x creatinina sierica (mg/dl)) x 0,85
11. Aspettativa di vita >= 12 settimane al giorno 1.
12. Peso corporeo > 30 kg.
13. Pazienti di sesso maschile o femminile.
14. Prove dello status di post-menopausa o test di gravidanza su urine o siero negativo per pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:
- Donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo l'interruzione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausale per l'istituto o sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia).
- Donne >= 50 anni di età ...
Per tutti gli altri criteri, si prega di fare riferimento al Protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of allogeneic organ transplantation.
2. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders.
The following are exceptions to this criterion:
- Patients with vitiligo or alopecia.
- Patients with hypothyroidism (eg, following Hashimoto syndrome) stable on hormone replacement.
- Any chronic skin condition that does not require systemic therapy.
- Patients without active disease in the last 5 years may be included but only after consultation with the Study Physician.
- Patients with celiac disease controlled by diet alone.
3. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, uncontrolled cardiac arrhythmia, active interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent.
4. History of another primary malignancy except for:
- Malignancy treated with curative intent and with no known active disease >= 5 years before the first dose of IMP and of low potential risk for recurrence.
- Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease.
- Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease.
5. History of leptomeningeal carcinomatosis.
6. History of active primary immunodeficiency.
7. Active infection including tuberculosis, hepatitis B virus, hepatitis C virus, or human immunodeficiency virus (positive HIV 1/2 antibodies).
Patients with a past or resolved HBV infection are eligible. Patients positive for HCV antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA.
8. Any unresolved toxicity CTCAE Grade >= 2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, lymphopenia and the laboratory values defined in the inclusion criteria:
- Patients with Grade >= 2 neuropathy will be evaluated on a case-bycase basis after consultation with the Study Physician.
- Patients with irreversible toxicity not reasonably expected to be exacerbated by treatment with durvalumab may be included only after consultation with the Study Physician.
9. Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients.
10. Received prior systemic therapy for ES-SCLC.
- Patients who have received prior chemoradiotherapy for limited-stage SCLC must have been treated with curative intent and experienced a treatment-free interval of at least 6 months since last chemotherapy, radiotherapy, or chemoradiotherapy cycle from diagnosis of ES-SCLC.
11. Medical contraindication to platinum (cisplatin or carboplatin)- etoposide-based chemotherapy.
12. Any concurrent chemotherapy, IMP, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormonal therapy for noncancer-related conditions is acceptable.
13. Planned consolidation chest radiation therapy. Radiation therapy outside of the chest for palliative care is allowed but must be completed before first dose of the study medication.
14. Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IMP.
15. Major surgical procedure within 28 days prior to the first dose of IMP.
16. Patients who have received prior anti-PD-1 or anti PD-L1:
- Must not have experienced a toxicity that led to permanent discontinuation of prior immunotherapy.
- All AEs while receiving prior immunotherapy must have completely resolved or resolved to baseline prior to screening for this study.
- Must not have experienced a Grade >= 3 immune-related AE or an immune-related neurologic or ocular AE of any grade while receiving prior immunotherapy.
For all the other criteria, please refer to the Protocol. |
1. Anamnesi di trapianto d’organo allogenico.
2. Patologie autoimmuni o infiammatorie attive o precedenti documentate.
Le seguenti sono eccezioni a questo criterio:
- Pazienti con vitiligine o alopecia.
- Pazienti con ipotiroidismo (ad ed, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale
- Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
- Possono essere inclusi pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio.
- Pazienti con celiachia controllata dalla sola dieta.
3. Malattia intercorrente incontrollata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, malattia polmonare interstiziale attiva, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
4. Anamnesi di altro tumore maligno primario, fatta eccezione per:
- Tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 5 anni prima della prima dose dell’IMP e a basso rischio potenziale di recidiva.
- Tumore della pelle diverso da melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
- Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
5. Anamnesi di carcinomatosi leptomeningea.
6. Anamnesi di immunodeficienza primaria attiva.
7. Infezione attiva, tra cui tubercolosi, virus dell’epatite B, virus dell’epatite C o virus dell’immunodeficienza umana (positività agli anticorpi anti-HIV 1/2).
Sono eleggibili i pazienti con infezione da HBV passata o risolta. I pazienti positivi per l'anticorpo anti-HCV sono eleggibili solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
8. Qualsiasi tossicità non risolta di grado >= 2 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE) da una precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, vitiligine, linfopenia e valori di laboratorio indicati nei criteri di inclusione:
- I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo la consultazione del medico dello studio.
- I pazienti con tossicità irreversibile, di cui non si prevede ragionevolmente una riacutizzazione dovuta al trattamento con durvalumab, possono essere inclusi solo previa consultazione del medico dello studio.
9. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci sperimentali o degli eccipienti di un farmaco sperimentale.
10. Precedente terapia sistemica ricevuta per ES-SCLC.
- I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioradioterapia per SCLC in stadio limitato devono essere stati trattati con intento curativo e hanno sperimentato un intervallo libero da trattamento di almeno 6 mesi dall'ultimo ciclo di chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia dalla diagnosi di ES-SCLC.
11. Controindicazione medica al platino (cisplatino o carboplatino) - chemioterapia a base di etoposide.
12. Qualsiasi terapia chemioterapica, IMP, biologica o ormonale concomitante per il trattamento del cancro. È accettabile l'uso concomitante della terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro.
13. Consolidamento pianificato della radioterapia del torace. La radioterapia al di fuori del torace per cure palliative è consentita ma deve essere completata prima della prima dose del farmaco in studio.
14. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell’IMP.
15. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima della prima dose dell’IMP.
Per tutti gli altri criteri, si prega di fare riferimento al Protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Incidence of Grade >= 3 AE
- Incidence of imAEs |
- Incidenza di EA di Grado >=3
- Incidenza di imAE |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis for safety will be conducted approximately 6 months after the last patient is enrolled into the study and the final statistical analysis will be conducted after the last patient had the opportunity to be followed up for a minimum of 12 months or 60% OS maturity, whichever occurs first. |
| L’analisi primaria, per la sicurezza, sarà condotta circa 6 mesi dopo l’arruolamento dell’ultimo paziente nello studio e l’analisi statistica finale sarà condotta dopo che l’ultimo paziente avrà avuto l’opportunità di essere monitorato per un minimo di 12 mesi o una maturità del 60% della sopravvivenza complessiva (OS), a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS, ORR, DoR, DoR12, and PFS12 using site Investigator assessments according to RECIST 1.1
- OS and OS12
- Incidence of AEs, SAEs, AESIs, AE resulting in treatment discontinuation, and laboratory findings including clinical chemistry, hematology and urinalysis |
- PFS, ORR, DoR, DoR12 e PFS12 mediante le valutazioni dello sperimentatore del centro secondo i criteri RECIST 1.1
- OS e OS12
- Incidenza di EA, SAE, AESI, EA che determinano l’interruzione del trattamento e risultati di laboratorio, tra cui ematochimica clinica, ematologia e analisi delle urine |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis for safety will be conducted approximately 6 months after the last patient is enrolled into the study and the final statistical analysis will be conducted after the last patient had the opportunity to be followed up for a minimum of 12 months or 60% OS maturity, whichever occurs first. |
| L’analisi primaria, per la sicurezza, sarà condotta circa 6 mesi dopo l’arruolamento dell’ultimo paziente nello studio e l’analisi statistica finale sarà condotta dopo che l’ultimo paziente avrà avuto l’opportunità di essere monitorato per un minimo di 12 mesi o una maturità del 60% della sopravvivenza complessiva (OS), a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarker assessment |
| Valutazione dei biomarcatori |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Turkey |
| Bulgaria |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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