| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Acuta |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Acuta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ENTO compared to placebo when added to chemotherapy in previously untreated NPM1-m AML, as defined by the rate of molecularly defined measurable residual disease (MRD). |
| Valutare l’efficacia di ENTO rispetto al placebo quando aggiunto alla chemioterapia nella LMA NPM1-m non trattata in precedenza, come definita dal tasso di malattia residua misurabile (MRD) molecolarmente definita. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of ENTO compared to placebo when added to chemotherapy in previously untreated NPM1-m AML, as defined by relapse-free, event-free, and overall survival.
- To evaluate the efficacy of ENTO compared to placebo when added to chemotherapy in previously untreated NPM1-m as defined by CR rate.
- To evaluate the safety of ENTO compared to placebo when added to intensive chemotherapy. |
- Valutare l’efficacia di ENTO rispetto al placebo quando aggiunto alla chemioterapia nella LMA NPM1-m non trattata in precedenza, definita come sopravvivenza libera da recidiva, libera da eventi e complessiva.
- Valutare l’efficacia di ENTO rispetto al placebo quando aggiunto alla chemioterapia nella LMA NPM1-m non trattata in precedenza, definita dal tasso di CR.
- Valutare la sicurezza di ENTO rispetto al placebo quando aggiunto alla chemioterapia intensiva. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adults 18 to 75 years with previously untreated de novo AML, AML with MDS features, or therapy-related AML.
2. NPM1-mutated disease documented in a local or the Sponsor’s central testing facility.
Note: Subjects with concurrent FLT3 mutation but without access to midostaurin (eg, either for lack of health authority approval or reimbursement) may also enroll; subjects with a concurrent FLT3 mutation will not be allowed to receive a FLT3 inhibitor at any time during the study treatment period.
Note: Subjects with local test results for NPM1-m (and/or FLT3 mutational status) may enroll, provided appropriate samples are sent to the Sponsor’s central testing facility for NPM1-m companion diagnostic development (see Section 4.1).
3.Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) score of 0, 1, or 2.
4.Adequate hepatic and renal function defined as:
a.Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) < 2.5 times the upper limit of normal (ULN), except those with hepatic involvement by AML, as documented by either computed tomography (CT) or ultrasound, in whom levels of AST and ALT < 5 times ULN are acceptable; total bilirubin < 1.5 times ULN unless elevated due to Gilbert’s Disease or hemolysis.
b.Calculated creatinine clearance > 40 mL/min or serum creatinine < 1.5 times ULN.
5.Prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (aPTT), and international normalized ratio (INR) <= 1.5 x ULN unless receiving therapeutic anticoagulation. Note: Transition from a Vitamin K or Factor Xa antagonist to a low-molecular weight heparin preparation is recommended prior to the start of induction chemotherapy (see Appendix 8 for guidelines on anticoagulation management).
6.Left ventricular ejection fraction >= 45% confirmed by echocardiogram (ECHO) or multi gated acquisition (MUGA) scan.
7.Negative serum ß-HCG test in women of childbearing potential (WOCBP).
8.For WOCBP, willingness to abstain from heterosexual intercourse OR to use a protocol-recommended method of contraception from 7 days prior to C1D1 throughout the study treatment period and for 90 days following the last dose of ENTO/placebo or as recommended in the prescribing information for other co-administered study drugs (whichever is later).
9.For male subjects with female sexual partners of childbearing potential, willingness to abstain from heterosexual intercourse OR use a protocol recommended method of contraception beginning 7 days prior to C1D1 throughout the study treatment period and for 90 days following the last dose of ENTO/placebo or as recommended in the prescribing information for other co-administered study drugs (whichever is later), AND to refrain from sperm donation from the start of study treatment throughout the study treatment period and for 90 days following the last dose of ENTO/placebo or as recommended in the prescribing information for other co-administered study drugs (whichever is later).
10.Capable of giving signed informed consent as described in Appendix 1 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
11.Willingness to comply with scheduled study visits, procedures, and treatment plan. |
1. Adulti di età compresa tra 18 e 75 anni con LMA de novo non trattata in precedenza, LMA con caratteristiche della SMD o LMA correlata alla terapia.
2. Malattia con mutazione di NPM1 documentata in una struttura di analisi locale o centrale dello sponsor.
Nota: Possono essere arruolati anche soggetti con mutazione FLT3 concomitante ma senza accesso a midostaurina (ad es., per mancanza di approvazione o rimborso da parte dell’autorità sanitaria); i soggetti con una mutazione FLT3 concomitante non potranno ricevere un inibitore FLT3 in alcun momento durante il periodo di trattamento dello studio.
Nota: I soggetti con risultati del test locale per NPM1-m (e/o stato mutazionale di FLT3) possono essere arruolati, a condizione che vengano inviati opportuni campioni alla struttura di analisi centrale dello sponsor per lo sviluppo diagnostico associato a NPM1-m (vedere Sezione 4.1).
3. Punteggio dello stato di validità secondo il Gruppo orientale cooperativo di oncologia (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
4. Funzionalità epatica e renale adeguata, definita come segue:
a. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sierica < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), ad eccezione di quelli con coinvolgimento epatico da parte della LMA, come documentato da tomografia computerizzata (TC) o ecografia, nei quali sono accettabili livelli di AST e ALT < 5 volte l’ULN; bilirubina totale < 1,5 volte l’ULN, a meno che non sia elevata a causa della malattia di Gilbert o dell’emolisi.
b. Clearance della creatinina calcolata > 40 ml/min o creatinina sierica < 1,5 volte ULN.
5. Tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) <= 1,5 volte ULN, salvo trattamento con anticoagulante terapeutico. Nota: Si raccomanda la transizione da un antagonista della vitamina K o del fattore Xa a un preparato a basso peso molecolare di eparina prima dell’inizio della chemioterapia di induzione (vedere Appendice 8 per le linee guida sulla gestione dell’anticoagulazione).
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 45% confermata mediante ecocardiogramma (ECO) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA).
7. Test della ß-HCG sierica negativo nelle donne in età fertile (WOCBP).
8. Per le WOCBP, disponibilità ad astenersi dai rapporti eterosessuali OPPURE ad utilizzare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo a partire dai 7 giorni precedenti al C1G1 per tutto il periodo di trattamento dello studio e per 90 giorni dopo l’ultima dose di ENTO/placebo o come raccomandato nel foglietto illustrativo per altri farmaci in studio co-somministrati (a seconda di quale evento si verifichi per ultimo).
9. Per i soggetti di sesso maschile con partner sessuali di sesso femminile in età fertile, disponibilità ad astenersi dai rapporti eterosessuali OPPURE ad utilizzare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo a partire dai 7 giorni precedenti al C1G1, per tutto il periodo di trattamento dello studio e per 90 giorni dopo l’ultima dose di ENTO/placebo o come raccomandato nel foglietto illustrativo per altri farmaci dello studio co-somministrati (a seconda di quale evento si verifichi per ultimo), E ad astenersi dalla donazione di sperma dall’inizio del trattamento dello studio per tutto il periodo di trattamento dello studio e per 90 giorni dopo l’ultima dose di ENTO/placebo o come raccomandato nel foglietto illustrativo di altri farmaci dello studio co-somministrati (a seconda di quale evento si verifichi più tardi).
10. Capacità di fornire il consenso informato firmato come descritto nell’Appendice 1, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
11. Disponibilità ad attenersi alle visite di studio programmate, alle procedure mediche e al piano di trattamento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Isolated myeloid sarcoma (ie, participants must have peripheral blood and/or bone marrow involvement by AML) or acute promyelocytic leukemia.
2.Known central nervous system (CNS) involvement with leukemia.
3.Active infection with hepatitis B, C, or known human immunodeficiency virus (HIV).
4.Known active coronavirus disease 2019 (COVID-19) either symptomatic or asymptomatic, as determined by nasopharyngeal swab for severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus 2 (SARS CoV-2) RNA or antigen.
5.Disseminated intravascular coagulation with active bleeding or signs of thrombosis.
6.History of prior allogeneic hematopoietic stem cell transplant or solid organ transplant.
7.History of non-myeloid malignancy except for the following: adequately treated localized basal cell or squamous cell carcinoma of the skin; cervical carcinoma in situ; superficial bladder cancer; asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy (which may be continued while on study) and with normal prostate specific antigen for > 1 year prior to start of study therapy; or any other cancer that has been in complete remission without treatment for >= 3 years prior to enrollment.
8.Current (within 30 days of study enrollment) drug-induced liver injury, chronic active hepatitis, alcoholic liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension.
9.Ongoing (within 6 weeks of study enrollment) hepatic encephalopathy.
10.Treatment with proton pump inhibitors (PPIs) from 7 days prior to enrollment until 48 hours after completion of ENTO or placebo.
11.Ongoing immunosuppressive therapy, including systemic chemotherapy for treatment of leukemia.
12.Concurrent (within 14 days of study enrollment) participation in an investigational drug study with therapeutic intent.
13.Clinical signs/symptoms of leukostasis that have failed therapy including hydroxyurea and/or leukapheresis of at least 3 days duration.
14.Clinically significant heart disease defined as:
a.New York Heart Association Class 3 or 4 congestive heart failure,
b.Acute myocardial infarction <= 6 months before enrollment,
c.Symptomatic cardiac ischemia/unstable angina <= 3 months before enrollment,
d.History of clinically significant arrhythmias (eg, ventricular tachycardia or fibrillation; Torsades de Pointe) including Mobitz type II 2nd degree or 3rd degree heart block without a permanent pacemaker in place.
15.Subjects with a corrected QT interval (using the Fredericia formula, QTcF) > 480 msec or Long QT Syndrome
16.Evidence of ongoing, uncontrolled systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of study treatment initiation, including but not limited to persistent fever or positive cultures in the setting of appropriate antimicrobial therapy. Patients who are afebrile for >=48 hours may enroll even while continuing antimicrobial therapy.
17.Pregnant or breastfeeding women.
18.Alcohol or drug addiction as determined by investigator.
19.Unable to swallow tablets or concurrent disease affecting gastrointestinal function such as, malabsorption syndrome, gastric or small bowel resection, bariatric surgery, inflammatory bowel disease, or bowel obstruction.
20.Any prior or ongoing condition that, in the opinion of the investigator, could adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results.
21.Known hypersensitivity to ENTO, cytarabine, daunorubicin, or idarubicin, their metabolites, or formulation excipient. |
1.Sarcoma mieloide isolato (ovvero, i partecipanti devono presentare coinvolgimento del sangue periferico e/o del midollo osseo da parte della LMA) o leucemia promielocitica acuta
2.Coinvolgimento noto del SNC con la leucemia
3.Infezione attiva da epatite B, C o infezione nota da virus dell’HIV
4.Malattia da COVID-19 attiva nota, sintomatica o asintomatica, determinata mediante tampone nasofaringeo per l’RNA o l’antigene della SARS CoV-2
5.Coagulazione intravascolare disseminata con sanguinamento attivo o segni di trombosi
6.Anamnesi di precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o trapianto di organo solido
7.Anamnesi di tumore maligno non mieloide, fatta eccezione per quanto segue: carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare localizzato adeguatamente trattato; carcinoma cervicale in situ; carcinoma superficiale della vescica; carcinoma prostatico asintomatico senza malattia metastatica nota e senza necessità di terapia o che richieda la sola terapia ormonale (che può essere continuata durante lo studio) e con livelli normali di antigene prostatico specifico per > 1 anno prima dell’inizio della terapia dello studio; o qualsiasi altro tumore che sia stato in remissione completa senza trattamento per >= 3 anni prima dell’arruolamento
8.Lesione epatica farmaco-indotta, epatite attiva cronica, epatopatia alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primitiva, ostruzione extraepatica dovuta a colelitiasi in corso, cirrosi epatica o ipertensione portale attuale (entro i 30 gg precedenti all’arruolamento nello studio)
9.Encefalopatia epatica in corso (entro le 6 settimane precedenti all’arruolamento nello studio)
10.Trattamento con PPI a partire dai 7 gg precedenti all’arruolamento fino a 48 ore dopo il completamento dell’ENTO o del placebo
11.Terapia immunosoppressiva in corso, compresa la chemioterapia sistemica per il trattamento della leucemia
12.Partecipazione concomitante (entro i 14 gg precedenti all’arruolamento nello studio) a uno studio su un farmaco sperimentale con intento terapeutico
13.Segni clinici/sintomi di leucostasi che non hanno risposto alla terapia, tra cui idrossiurea e/o leucaferesi, della durata di almeno 3 gg
14.Cardiopatia clinicamente significativa definita come:
a.Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 secondo la classificazione della New York Heart Association
b.Infarto miocardico acuto <= 6 mesi prima dell’arruolamento
c.Ischemia cardiaca sintomatica/Angina instabile <= 3 mesi prima dell’arruolamento
d. Anamnesi di aritmie clinicamente significative (es. tachicardia ventricolare o fibrillazione; torsade de pointes), compreso il blocco cardiaco di Mobitz di tipo II di 2o o 3o grado senza pacemaker permanente
15.Sogg con intervallo QT corretto (utilizzando la formula di Fredericia, QTcF) > 480 msec o sindrome del QT lungo
16. Evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso, non controllata, all’inizio del trattamento dello studio, compresa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, febbre persistente o colture positive nel contesto di un’adeguata terapia antimicrobica. I pazienti che non hanno febbre per >= 48 ore possono arruolarsi anche mentre proseguono la terapia antimicrobica
17. Donne in gravidanza o che allattano al seno
18. Dipendenza da alcol o da sostanze stupefacenti, come stabilito dallo sperimentatore
19. Incapacità di deglutire compresse o malattia concomitante che colpisce la funzione gastrointestinale, come ad esempio sindrome da malassorbimento, resezione gastrica o dell’intestino tenue, intervento chirurgico bariatrico, malattia infiammatoria intestinale od ostruzione intestinale
20. Eventuale condizione precedente o attuale che, stando all’opinione dello sperimentatore, potrebbe influire negativamente sulla sicurezza del soggetto o inficiare la valutazione dei risultati dello studio
21. Ipersensibilità nota a ENTO, citarabina, daunorubicina o idarubicina, ai relativi metaboliti o all’eccipiente della formulazione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
MRD negative complete response (CR) rates after completion of 2 cycles of chemotherapy plus either ENTO or placebo.
Note: MRD negative CR requires CR as defined by the European Leukemia Network (ELN) 2017 criteria (with minor modification for neutrophil and
platelet count thresholds as defined by the International Working Group [IWG]) as assessed by study site investigators, and MRD negativity (<0.01%) in bone marrow as measured by a molecular NPM1-m assay (eg, by next generation sequencing) in a central laboratory upon recovery of peripheral blood counts following completion of 2 cycles of chemotherapy (ie, no later than Day 42 of Cycle 2).
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Tassi di risposta completa (CR) MRD-negativa dopo il completamento di 2 cicli di chemioterapia più ENTO o placebo.
Nota: Per “CR MRD-negativa” si intende una CR definita in base ai criteri della European Leukemia Network (ELN) 2017 (con modifiche minori per il limite della conta dei neutrofili e delle piastrine secondo la definizione del Gruppo di lavoro internazionale [International Working Group - IWG]) in base alla valutazione degli sperimentatori del centro dello studio e la negatività MRD (<0,01%) nel midollo osseo viene misurata mediante un test molecolare di NPM1-m (ad es. mediante sequenziamento di nuova generazione) in un laboratorio centrale al recupero delle conte di sangue periferico dopo il completamento di 2 cicli di chemioterapia (ovvero, non oltre il Giorno 42 del ciclo 2). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| Nel corso dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Event-free survival, defined as the time from randomization to the earliest occurrence of induction treatment failure, relapse from CR, or death from any cause.
Note: Induction treatment failure is failure to achieve morphological CR after completion of the last cycle of induction chemotherapy (no later than Day 42 of the last cycle of induction).
• Relapse-free survival, defined as the time from CR until relapse or death from any cause as assessed by study site investigators.
• Overall survival defined as the time from randomization until death from any cause.
• CR rates after 2 cycles of chemotherapy, as defined by ELN 2017 criteria (with minor modification for neutrophil and platelet count thresholds as defined by the IWG) as assessed by study site investigators.
• Type, incidence, severity, and outcome of adverse events; changes from baseline in safety laboratory assessments, ECGs, ECHO/MUGA scans, ECOG PS. |
- Sopravvivenza libera da eventi, ovvero il tempo dalla randomizzazione alla prima insorgenza di fallimento del trattamento di induzione, recidiva da CR o decesso per qualsiasi causa.
Nota: Il fallimento del trattamento di induzione è il mancato raggiungimento della CR morfologica dopo il completamento dell’ultimo ciclo di chemioterapia di induzione (non oltre il Giorno 42 dell’ultimo ciclo di induzione).
- Sopravvivenza libera da recidiva, ovvero il tempo trascorso dalla CR fino alla recidiva o al decesso per qualsiasi causa, valutata dagli sperimentatori del centro dello studio.
- Sopravvivenza complessiva, ovvero il tempo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa.
- Tassi di CR dopo 2 cicli di chemioterapia, definiti in base ai criteri ELN 2017 (con modifiche minori per i limiti di conta di neutrofili e piastrine secondo la definizione dell’IWG) come valutati dagli sperimentatori del centro dello studio.
- Tipo, incidenza, gravità ed esito degli eventi avversi; variazioni rispetto al basale nelle valutazioni di laboratorio di sicurezza, ECG, scansioni ECO/scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA), stato di validità (PS) ECOG. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| Nel corso dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be completed when all enrolled subjects either relapse, die, or after the last subject enrolled completes 5 years of follow-up, whichever is earliest. |
| Lo studio sarà completato quando tutti i soggetti arruolati presenteranno una recidiva, saranno deceduti o dopo che l’ultimo soggetto arruolato avrà completato 5 anni di follow-up, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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