| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Dermatomyositis |
| Dermatomiosite |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multisystem disorder with a variety of clinical manifestations (lung, joint, esophageal and cardiac); however, its features are the characteristic skin manifestations and muscle weakness. |
| Disturbo multisistemico con una varietà di manifestazioni cliniche (polmonari, articolari, esofagee e cardiache); tuttavia, i segni principali sono manifestazioni cutanee e debolezza muscolare. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012503 |
| E.1.2 | Term | Dermatomyositis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10040785 - Skin and subcutaneous tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of adding begelomab to glucocorticoid and/or immunosuppressant therapy (methotrexate, azathioprine, mycophenolate, cyclosporine) compared with glucocorticoid and/or immunosuppressant plus placebo in the treatment of patients with dermatomyositis (DM). |
| Valutare l'efficacia dell'aggiunta di begelomab alla terapia con glucocorticoidi e/o immunosoppressori (metotrexato, azatioprina, micofenolato, ciclosporina) rispetto a glucocorticoide e/o immunosoppressore più placebo nel trattamento di pazienti con dermatomiosite (DM). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the improvement of skin manifestations in begelomab arm compared to placebo;
To assess the safety and tolerability of multiple doses of begelomab in patients with dermatomyositis compared to placebo;
To assess if the treatment with begelomab is able to improve the quality of life in patients with dermatomyositis compared to placebo;
To assess if the treatment with begelomab is able to reduce or maintain a stable glucocorticoid/immunosuppressant therapy |
Valutare il miglioramento delle manifestazioni cutanee nel braccio begelomab rispetto al placebo;
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi multiple di begelomab in pazienti con dermatomiosite rispetto al placebo;
Valutare se il trattamento con begelomab è in grado di migliorare la qualità della vita nei pazienti con dermatomiosite rispetto al placebo;
Valutare se il trattamento con begelomab è in grado di ridurre o mantenere una terapia stabile con glucocorticoidi e/o immunosoppressore. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Written informed consent before starting any study-related procedure;
-Males and Females aged > or = 18 and < or = 80 years old;
-Diagnosis of probable or definite DM according to Bohan and Peter criteria (Bohan and Peter, 1975) or ACR/EULAR criteria (Lundberg et al, 2017);
-Although not mandatory, patients with muscle weakness are eligible for enrollment. Those with active muscle weakness must have a Manual Muscle Testing (MMT-8) score < 142 out of 150;
-Active skin disease as defined by a CDASI score > or = 5;
-Stable glucocorticoid treatment for DM at a stable dose < or = 0.2 mg/kg/day methylprednisolone or prednisolone or equivalent for > or = 4 weeks before randomization;
-Stable immunosuppressant treatment for DM for > or = 4 weeks before randomization, the stable treatment is defined as follows:
o Patients currently treated with oral or subcutaneous methotrexate (MTX) must have been on a stable dose < or = 25 mg per week.
o Patients currently treated with oral azathioprine (AZA) must have been on a stable dose < or = 3 mg/kg/day.
o Patients currently treated with oral mycophenolate (MMF) must have been on a stable dose < or = 3 g/day.
o Patients currently treated with oral, subcutaneous or intravenous Cyclosporine (CsA) must have been on a stable dose of < or = 5 mg/kg/day.
-Patients that have received the following treatments can be enrolled only if the medications have been discontinued prior to screening visit:
o Rituximab: 9 months (Note: patients who received rituximab are only eligible for inclusion if B-cell counts are confirmed to be within normal limits)
o Intravenous immunoglobulin (IVIG): 3 months
-Female subjects must meet one of the following criteria:
o Surgical sterilization (complete hysterectomy, bilateral tubal ligation and/or bilateral ovariectomy or tubal occlusion at least 6 months prior to first dosing), or have documented congenital sterility.
o Postmenopausal: defined as at least 12 months with no menses prior to screening and a serum follicle-stimulating hormone (FSH) to confirm postmenopausal status at screening.
o Women of child-bearing potential must agree to take adequate contraceptive measures in order to avoid any pregnancies during the course of the study (or for at least 3 months following the last dose of study drug, whichever is longer). Acceptable methods of birth control include oral, injected or implanted hormonal methods of contraception, placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS), barrier methods of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/ film/ cream/suppository. Abstinence is only considered an acceptable form of contraception when
it is the usual life style of an individual.
-Male patient who is surgically sterile (vasectomy), or male patient who is willing to agree with the true abstinence (refrain from heterosexual intercourse) or who uses barrier contraceptive measures during the entire study treatment period and for 3 months after the last administration of study drug. It is also acceptable where patient partner is making use of oral contraceptive instead.
-Women must have a negative pregnancy test at Screening and at Baseline and must not be breastfeeding.
-Subject must be willing and able to comply with study requirements, remain at the clinic, and return to the clinic for the follow-up evaluation, as specified in this protocol during the study period. |
-Consenso informato scritto rilasciato prima di iniziare qualsiasi procedura correlata allo studio.
-Uomini e donne di età compresa tra 18 e 80 anni.
-Diagnosi di DM probabile o certa, secondo i criteri di Bohan e Peter (Bohan e Peter, 1975) o ACR / EULAR (Lundberg et al, 2017).
-Sebbene non obbligatorio, i pazienti con debolezza muscolare possono essere arruolati. Questi devono avere un punteggio del test muscolare manuale (MMT-8) <142 su 150.
-Presenza di malattia della pelle attiva come definita da un punteggio CDASI > o = a 5.
-Il trattamento con glucocorticoidi per DM deve essere stabile a una dose inferiore o uguale a 0,2 mg/kg/giorno di metilprednisolone, prednisolone o equivalente da 4 o più settimane prima della randomizzazione.
-Il trattamento con immunosoppressore per DM deve essere stabile da 4 o più settimane prima della randomizzazione, il trattamento stabile è definito come segue:
o I pazienti in trattamento con metotrexato (MTX) per via orale o sottocutanea devono aver assunto una dose stabile < o = a 25 mg a settimana.
o I pazienti in trattamento con azatioprina (AZA) per via orale devono aver assunto una dose stabile < o = a 3 mg/kg/die.
o I pazienti in trattamento con micofenolato (MMF) per via orale devono aver assunto una dose stabile < o = a 3 g/die.
o I pazienti in trattamento con Cyclosporina (CsA) per via orale, sottocutanea o intravenosa devono aver assunto una dose stabile inferiore o uguale a 5 mg/kg/die.
-I pazienti che hanno ricevuto i trattamenti seguenti possono essere arruolati solo se i farmaci sono stati interrotti prima della visita di screening:
o Rituximab: 9 mesi (Nota: i pazienti che hanno ricevuto rituximab sono eleggibili per l'inclusione solo se si conferma che la conta dei Linfociti B rientra nei limiti di norma)
o Immunoglobulina endovenosa (IVIG): 3 mesi
-Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare uno dei seguenti criteri:
o Essersi sottoposte a sterilizzazione chirurgica (isterectomia completa, legatura bilaterale delle tube e/o ovariectomia bilaterale o occlusione delle tube almeno 6 mesi prima della prima somministrazione), o avere una sterilità congenita documentata.
o Essere in postmenopausa (definita come almeno 12 mesi senza mestruazioni prima dello screening) e sottoporsi a dosaggio dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) sierico per confermare lo stato postmenopausale allo screening.
o Le donne in età fertile devono accettare di adottare misure contraccettive adeguate al fine di evitare gravidanze durante la permanenza in studio (o per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo). I metodi di controllo delle nascite accettabili includono metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati, posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS), metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale) con schiuma spermicida/gel/film/crema/supposta. L'astinenza è considerata una forma accettabile di contraccezione solo quando è lo stile di vita abituale della paziente.
-Il paziente di sesso maschile deve essere chirurgicamente sterile (vasectomia), disposto ad acconsentire con la completa astinenza (astensione dal rapporto eterosessuale) o deve utilizzare misure contraccettive di barriera durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione di farmaco in studio. È ritenuto accettabile qualora la partner del paziente utilizzi invece contraccettivi orali.
-Le donne devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e al basale e non devono essere nel periodo di allattamento.
-Il soggetto deve essere disponibile e in grado di soddisfare i requisiti dello studio, rimanere in ospedale e tornare in ospedale per le valutazioni di follow-up, come specificato in questo protocollo durante il periodo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Any systemic corticosteroid therapy for indication other than DM in the last 4 weeks before the enrolment; the application of topical steroids is allowed.
- Patients with other types of myositis or myopathies: polymyositis, inclusion body myositis, necrotizing myopathy, metabolic or drug induced myopathy or myositis in overlap with other rheumatic diseases such as lupus, scleroderma, Sjogren's, or vasculitis.
-Any of the following laboratory values at Screening:
o Haemoglobin < 9 g/dL in males and < 8 g/dL in females
o White blood cell count < 3.0 × 10^9/L
o Absolute neutrophil count (ANC) < 1.2 × 10^9 /L (1200/mm^3)
o Platelet count < 75 × 10^9 /L
o Serum AST or serum ALT > 2.5 × ULN (unless considered consistent with muscle origin)
-Major surgery within 12 weeks before Screening or planned during the study period.
-Any active or suspected malignancy, including myeloproliferative or lymphoproliferative disorder, or history of documented malignancy within the last 5 years before screening or within 3 years of diagnosis of myositis, except appropriately excised and cured cervical carcinoma in situ or basal or squamous cell carcinoma of the skin.
- Any underlying or current medical or psychiatric condition that, in the opinion of the investigator, would interfere with the evaluation of the subject including, but not limited to symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class III to IV), unstable angina pectoris or cardiac arrhythmia. Any other serious medical condition, as judged by the investigator, which places the subject at an unacceptable risk if he or she were to participate in the study or confounds the ability to interpret data from the study.
-Patients with uncontrolled bacterial, viral or fungal infections.
-Administration of any other investigational agents (not approved by the United States Food and Drug Administration Agency [FDA] or European Medicines Agency [EMA] for any indication) within 4 weeks prior to enrolment.
-Clinically significant history of any drug sensitivity, drug allergy, or food allergy, as determined by the Investigator.
-History of chronic drug or alcohol abuse within the last 5 years
-Patients unable to understand the procedures and purposes of the study or unwilling to accept and meet study requirements.
-Unwillingness to use effective contraceptive measures up to 3 months after the end of study drug administration (females and males). Acceptable methods of birth control include oral, injected or implanted hormonal methods of contraception, placement of an intrauterine device IUD) or intrauterine system (IUS), barrier methods of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository. Abstinence is only considered an acceptable form of contraception when it is the usual life style of an individual. |
- Qualsiasi terapia corticosteroidea sistemica per indicazioni diverse dalla DM nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento; è consentita l'applicazione di steroidi topici.
- Pazienti con altri tipi di miosite o miopatie: polimiosite, miosite da corpi inclusi, miopatia necrotizzante, miopatia metabolica o indotta da farmaci o miosite in sovrapposizione con altre malattie reumatiche come lupus, sclerodermia, sindrome di Sjogren o vasculite.
- Uno dei seguenti valori di laboratorio allo Screening:
o Emoglobina <9 g/dL nei maschi e <8 g/dL nelle femmine
o Conta dei globuli bianchi <3,0 × 10^9 /L
o Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,2 × 10^9 /L (1200 /mm^3)
o Conta piastrinica <75 × 10^9 /L
o AST sierica o ALT sierica> 2,5 × ULN (a meno che non sia attribuito al danno muscolare)
- Intervento chirurgico importante entro 12 settimane prima dello screening o già pianificato durante il periodo di studio.
- Qualsiasi tumore maligno attivo o sospetto, incluso disturbo mieloproliferativo o linfoproliferativo, o anamnesi di tumore maligno documentato negli ultimi 5 anni prima dello screening o entro 3 anni dalla diagnosi di miosite, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ adeguatamente asportato e curato o del carcinoma della pelle a cellule basali o squamose.
- Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante o attuale che, secondo il parere dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del soggetto inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe da III a IV della New York Heart Association [NYHA]), angina pectoris instabile o aritmia cardiaca. Qualsiasi altra condizione medica grave, secondo il giudizio dello sperimentatore, che esponga il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o che possa confondere la capacità di interpretarne i dati.
- Pazienti con infezioni batteriche, virali o fungine non controllate.
- Somministrazione di qualsiasi altro agente sperimentale (non approvato dalla Food and Drug Administration Agency degli Stati Uniti [FDA] o dall'Agenzia europea per i medicinali [EMA] per qualsiasi indicazione) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
- Storia clinicamente significativa di qualsiasi sensibilità al farmaco, allergia al farmaco o allergia alimentare, come determinato dallo sperimentatore.
- Storia di abuso cronico di droghe o alcol negli ultimi 5 anni
- Pazienti incapaci di comprendere le procedure e gli scopi dello studio o non disposti ad accettare e soddisfare i requisiti dello studio.
- Pazienti che rifiutano di utilizzare misure contraccettive efficaci fino a 3 mesi dopo la fine della somministrazione del farmaco in studio (sia donne che uomini). I metodi di controllo delle nascite accettabili includono metodi contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili, posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS), metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale) in combinazione con schiuma spermicida/gel/film/crema/supposta. L'astinenza è considerata una forma accettabile di contraccezione solo quando è lo stile di vita abituale del paziente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Mean difference (begelomab vs. placebo) in International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) total improvement score at Day 31 of each treatment period. |
| Differenza media (begelomab vs. placebo) del punteggio totale di miglioramento nell’International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) al giorno 31 in ciascun periodo di trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 31 of each treatment period |
| Giorno 31 in ciascun periodo di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Number of subjects who achieve IMACS Definition of Improvement (IMACS DOI) at Day 31 in each treatment period and at M2/M6 in the begelomab arm compared to placebo.
The IMACS DOI is:
- An improvement of >= 20% from baseline in 3 IMACS core set measures AND
- No more than 2 IMACS core set measure scores worsening by >= 25% from baseline, AND
- Manual Muscle Test (MMT-8) may not decrease by >= 25% from baseline.
• The change from baseline of CDASI Activity Score (Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index) score at Day 31 in each treatment period and at M2/M6 in the begelomab arm compared to placebo.
• Mean difference in International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) total improvement score at M2/M6 in the begelomab arm compared to placebo.
• The change from baseline of HAQ (Health Assessment Questionnaire) or PGA (Patient Global Activity) score at Day 31 in each treatment period and at M2/M6 in the begelomab arm compared to placebo.
• Number of subjects with a change (increase or taper) in glucocorticoid/ immunosuppressant therapy (begelomab vs placebo).
• Proportion of participants who have a treatment-related AE (TRAE) at Day 15 and Day 31 in each treatment period. |
Numero di soggetti che hanno raggiunto la Definizione Di Miglioramento dell’IMACS (IMACS DOI) al giorno 31 in ciascun periodo di trattamento e al M2/M6.
Definizione Di Miglioramento dell’IMACS:
- miglioramento >= 20% rispetto al basale in 3 misure del core set di IMACS, e
- non più di 2 punteggi delle misure del core set di IMACS che peggiorano >= 25% rispetto al basale
- test muscolare manuale (MMT-8) non può diminuire di >= 25% rispetto al basale.
• La variazione rispetto al basale del Punteggio di Attività CDASI (Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index) al giorno 31 in ciascun periodo di trattamento e a M2/M6.
• Differenza media del punteggio di miglioramento globale dell'International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) a M2/M6.
• La variazione rispetto al basale del punteggio HAQ (Health Assessment Questionnaire) o PGA (Patient Global Activity) al Giorno 31 in ciascun periodo di trattamento e al M2/M6.
• Numero di soggetti con una variazione (aumento o riduzione graduale) della terapia con glucocorticoidi e/o immunosoppressori.
• Proporzione di partecipanti che hanno un Evento Avverso correlato al trattamento (TRAE) al giorno 15 e al giorno 31 in ciascun periodo di trattamento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 31 in each treatment period and at M2/M6 |
| Giorno 31 in ciascun periodo di trattamento e al M2/M6 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study (study completion date) is defined as the date of the last follow-up visit for the last subject or the date of withdrawal of the last subject (LPLV). |
| Ultima visita di follow-up dell'ultimo soggetto o data di uscita dell'ultimo soggetto (LPLV). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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