| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) |
| Fibrodysplasie ossifiante progressive |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Fibrodysplasia Ossificans Progressiva |
| Fibrodysplasie ossifiante progressive |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10068715 |
| E.1.2 | Term | Fibrodysplasia ossificans progressiva |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To further evaluate the safety of palovarotene in adult and paediatric participants with FOP.
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| Évaluer davantage la sécurité du palovarotène chez les participants adultes et pédiatriques atteints de FOP. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To describe range of motion, as assessed by the Cumulative Analogue Joint Involvement Scale (CAJIS) for FOP, at the Inclusion Visit and over time under palovarotene treatment.
• To describe the use of assistive devices and adaptations for daily living by FOP participants, at the Inclusion Visit and over time under palovarotene treatment.
• To describe physical function, using the adult form of the FOP Physical Function Questionnaire, at the Inclusion Visit and over time under palovarotene treatment.
• To describe the FOP healthcare utilization in patients with FOP.
• To describe the parameters of lung function at the Inclusion Visit and over time under palovarotene treatment.
• To describe physical and mental health, using the adult form of the Patient Reported Outcomes Measurement Information System Global Health Scale, at the Inclusion Visit and over time under palovarotene treatment.
Please refer to protocol for other secondary objectives. |
•Décrire l’amplitude des mouvements, telle qu’évaluée par l’échelle CAJIS pour la FOP, lors de la visite d’inclusion (VI) et pendant le traitement par palovarotène
•Décrire l’utilisation des dispositifs d’aide et les adaptations pour la vie quotidienne par les patients,lors de la VI et pendant le traitement par palovarotène.
•Décrire la fonction physique, en utilisant la forme destinée aux adultes du questionnaire sur la fonction physique dans la FOP, lors de la VI et pendant le traitement par palovarotène.
•Décrire l’utilisation des soins de santé dans la FOP chez les patients atteints de FOP.
•Décrire les paramètres de la fonction pulmonaire lors de la VI et pendant le traitement par palovarotène.
•Décrire la santé physique et mentale, en utilisant la forme destinée aux adultes de l’échelle de santé globale du système d’information de mesure des résultats rapportés par les patients, lors de la VI et pendant le traitement par palovarotène.
Voir proto pour autres objectifs 2nd.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
1. Participant has completed the EOS or End of Treatment Visit of Study PVO-1A-301 or PVO-1A-202 (PVO-1A-202 Parts C and D correspond to Study PVO-1A-204 in France) and did not previously withdraw consent from any of the parent studies to be eligible for Study CLIN-60120-452.
2. In the investigator’s judgment, the participant may benefit from continued participation in a palovarotene study.
Age
3. Participant must be ≥14 years of age (aligned with the age of treated participants in the ongoing parent studies PVO-1A-301 and PVO-1A-202/PVO-1A-204) and qualify as 100% skeletally mature (if <18 years, based on assessments carried out at parent EOS Visit; if ≥18 years, automatically considered 100% skeletally mature) or have reached final adult height based on investigator’s assessment*, at the time the Study CLIN60120-452 informed consent is signed.
*The above criteria can be reached at any point after parent study end for the participant to be eligible for Study CLIN-60120-452, as long as it is prior to palovarotene becoming commercially available in the country where the study is being conducted.
Sex
4. Male, or female who is not pregnant or breastfeeding, and has met all of the following conditions:
• Females of child-bearing potential (FOCBP) (defined in Section 10.2.1 of the protocol) must have a negative blood or urine pregnancy test (with sensitivity of at least 50 mIU/mL) prior to administration of palovarotene;
• FOCBP must agree to remain abstinent from heterosexual sex during treatment and for one month after treatment or, if sexually active, to use two effective methods of birth control (described in Section 10.2.2 of the protocol) during and for one month after treatment;
Additionally, sexually active FOCBP must already be using two effective methods of birth control one month before treatment is to start;
• Specific risk of the use of retinoids during pregnancy, and the agreement to remain abstinent or use two effective methods of birth control will be clearly defined in the informed consent and the participant or legally authorised representatives (e.g. parents, caregivers or legal guardians) must specifically sign this section.
Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
Informed Consent and Assent
5. Capable of giving signed informed consent or providing assent as described in Section 10.1.3 of the protocol.
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Les patients ne pourront être inclus dans l’étude que s’ils répondent à tous les critères suivants :
1. Le participant a terminé la visite de fin d’étude ou la visite de fin de traitement de l’étude PVO-1A-301 ou PVO-1A-202 (les parties C et D de PVO-1A-202 correspondent à l’étude PVO-1A-204 en France) et n’a pas précédemment retiré son consentement à l’une des études parents pour être éligible à l’étude CLIN-60120-452.
2. De l’avis de l’investigateur, le participant peut bénéficier d’une poursuite de sa participation à une étude portant sur le palovarotène.
Âge
3. Le participant doit être âgé de ≥ 14 ans (aligné sur l’âge des participants traités dans les études parents en cours PVO-1A-301 et PVO-1A-202/PVO-1A-204) et afficher une maturité pleine sur le plan squelettique (si < 18 ans, sur la base des évaluations effectuées lors de la visite de fin d’étude de l’étude parent ; si ≥ 18 ans, maturité pleine sur le plan squelettique considérée automatiquement) ou avoir atteint la taille adulte finale sur la base de l’évaluation de l’investigateur*, au moment de la signature du consentement éclairé pour l’étude CLIN60120-452.
* Les critères ci-dessus peuvent être atteints à tout moment après la fin de l’étude parent pour que le participant soit éligible à l’étude CLIN-60120-452, à condition que ce soit avant que le palovarotène ne devienne disponible dans le commerce dans le pays où l’étude est menée.
Sexe
4. Patient de sexe masculin ou patiente qui n’est pas enceinte et qui n’allaite pas et remplissant toutes les conditions suivantes :
• Les femmes susceptibles de débuter une grossesse (définies à la section 10.2.1 du protocole) doivent avoir un test de grossesse sanguin ou urinaire négatif (avec une sensibilité d’au moins 50 mUI/ml) avant l’administration de palovarotène ;
• Les femmes susceptibles de débuter une grossesse doivent accepter de s’abstenir de rapports hétérosexuels pendant le traitement et pendant un mois après le traitement ou, en cas d’activité sexuelle, s’engager à utiliser deux méthodes de contraception efficaces (décrites à la section 10.2.2 du protocole) pendant le traitement et pendant encore un mois après le traitement ; de plus, les femmes susceptibles de débuter une grossesse qui sont sexuellement actives doivent déjà utiliser deux méthodes de contraception efficaces un mois avant le début du traitement ;
• Le risque spécifique de l’utilisation de rétinoïdes pendant la grossesse et l’engagement à respecter l’abstinence ou à utiliser deux méthodes de contraception efficaces seront clairement définis dans le consentement éclairé, et les participants ou les représentants légaux (par exemple les parents, les aidants proches ou les tuteurs légaux) doivent spécifiquement signer cette section.
L’utilisation de contraceptifs par les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques.
Consentement éclairé et assentiment
5. Capable de donner un consentement éclairé signé ou de donner son assentiment tel que décrit à la section 10.1.3 du protocole.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants will not be included in the study if any of the following criteria apply:
Medical conditions
1. History of allergy or hypersensitivity to retinoids, gelatin, lactose (note that lactose intolerance is not exclusionary) or palovarotene, or unresponsiveness to prior treatment with palovarotene.
2. Uncontrolled cardiovascular, hepatic, pulmonary, gastrointestinal, endocrine, metabolic, ophthalmologic, immunologic, psychiatric, or other significant disease.
3. Intercurrent known or suspected non-healed fracture at any location;
4. Any other medical condition/clinically significant abnormalities that would expose the participant to undue risk or interfere with study assessments.
5. Amylase or lipase >2× above the upper limit of normal (ULN) or with a history of chronic pancreatitis.
6. Elevated aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >2.5× ULN.
7. Fasting triglycerides >400 mg/dL with or without therapy.
8. Suicidal ideation (type 4 or 5) or any suicidal behaviour at Inclusion Visit as defined by the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
Prior/concomitant therapy
9. Current use of vitamin A or beta carotene, multivitamins containing vitamin A or beta carotene, or herbal preparations, fish oil, and unable or unwilling to discontinue use of these products during palovarotene treatment.
10. Exposure to synthetic oral retinoids other than palovarotene within 4 weeks of the Inclusion Visit.
11. Concurrent treatment with tetracycline or any tetracycline derivatives due to the potential increased risk of pseudotumor cerebri.
12. Use of concomitant medications that are strong inhibitors or inducers of cytochrome P450 (CYP450) 3A4 activity (see Section 6.8 and 10.5 of protocol); or kinase inhibitors such as imatinib.
Other exclusion criteria
13. Palovarotene is commercially available in the country where the study is being conducted.
14. Any reason that, in the opinion of the investigator, would lead to the inability of the participant and/or family to comply with the protocol.
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Les participants ne seront pas inclus dans l’étude si l’un des critères suivants s’applique :
Problèmes médicaux
1. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux rétinoïdes, à la gélatine, au lactose (à noter que l’intolérance au lactose n’est pas un critère d’exclusion) ou au palovarotène, ou absence de réponse à un traitement antérieur par palovarotène.
2. Maladie cardiovasculaire, hépatique, pulmonaire, gastro-intestinale, endocrinienne, métabolique, ophtalmologique, immunologique, psychiatrique ou autre maladie significative non contrôlée.
3. Fracture intercurrente connue ou suspectée non guérie, à n’importe quel endroit ;
4. Toute autre pathologie médicale/anomalie cliniquement significative qui exposerait le participant à un risque excessif ou interférerait avec les évaluations de l’étude.
5. Amylase ou lipase > 2 x au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) ou avec des antécédents de pancréatite chronique.
6. Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) élevée > 2,5 × LSN.
7. Triglycérides à jeun > 400 mg/dl avec ou sans traitement.
8. Idées suicidaires (de type 4 ou de type 5) ou tout comportement suicidaire lors de la visite d’inclusion tel que défini par l’échelle d’évaluation de Columbia sur la gravité du risque suicidaire (C-SSRS).
Traitement antérieur/concomitant
9. Utilisation actuelle de vitamine A ou de bêta-carotène, de multivitamines contenant de la vitamine A ou du bêta-carotène, ou de préparations à base de plantes, d’huile de poisson, et patient incapable ou refusant d’interrompre l’utilisation de ces produits pendant le traitement au palovarotène.
10. Exposition à des rétinoïdes oraux synthétiques autres que le palovarotène dans les 4 semaines précédant la visite d’inclusion.
11. Traitement concomitant par tétracycline ou tout dérivé de la tétracycline en raison du risque accru de pseudotumeur cérébrale.
12. Utilisation de médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l’activité du cytochrome P450 (CYP450) 3A4 (voir les sections 6.8 et 10.5 du protocole) ; ou des inhibiteurs de kinases tels que l’imatinib.
Autres critères d’exclusion
13. Le palovarotène est disponible dans le commerce dans le pays où l’étude est menée.
14. Toute raison qui, de l’avis de l’investigateur, conduirait à l’incapacité du participant et/ou de sa famille de se conformer au protocole.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Incidence and description of all treatment emergent adverse events (TEAEs) whether or not they are considered as related to the study intervention;
• Incidence and description of all serious and nonserious treatment-related TEAEs;
• Incidence and description of all serious TEAEs, whether or not they are considered as related to the study intervention;
• Incidence and description of all nonserious TEAEs whether or not they are considered as related to the study intervention.
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• Incidence et description de tous les événements indésirables survenus pendant le traitement (treatment emergent adverse events, TEAE), qu’ils soient ou non considérés comme étant en rapport avec l’intervention de l’étude ;
• Incidence et description de tous les TEAE graves et non graves en rapport avec le traitement ;
• Incidence et description de tous les TEAE graves, qu’ils soient ou non considérés comme étant en rapport avec l’intervention de l’étude ;
• Incidence et description de tous les TEAE non graves, qu’ils soient ou non considérés comme étant en rapport avec l’intervention de l’étude.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Inclusion Visit (Day 1) and then every 6 months at Follow-up Visits until End of Study or Early Withdrawal. |
| Lors de la visite d’inclusion (Jour 1), puis tous les 6 mois lors des visites de suivi jusqu’à la fin de l’étude ou jusqu’au retrait prématuré. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Raw values and change from the Inclusion Visit in CAJIS total score at each Follow-up Visit;
• Raw values and shift from the Inclusion Visit in the use of assistive devices and adaptations for daily living at each Follow-up Visit;
• Raw values and change from the Inclusion Visit in % of worst score for total score, upper extremities subscore and mobility subscore using the adult form of the FOP-PFQ for all participants, at each Follow-up Visit;
• Type and frequency of healthcare utilization
• Raw values and change from the Inclusion Visit in observed and % predicted FVC at each Follow-up Visit;
• Raw values and change from the Inclusion Visit in observed and % predicted FEV1 at each Follow-up Visit;
• Raw values and change from the Inclusion Visit in absolute and % predicted FEV1/FVC ratio at each Follow-up Visit;
• Raw values and change from the Inclusion Visit in observed and % predicted DLCO at each Follow-up Visit;
• Raw values and change from the Inclusion Visit in physical and mental function (mean global physical and mental health score converted into T-scores), using the adult form of the PROMIS Global Health Scale for all participants, at each Follow-up Visit;
• Raw values and change from the Inclusion Visit in number of investigator-reported flareups, flare-up outcomes (new bone growth, restricted movement) and flare-up duration at each Follow-up Visit by body location and overall;
• Percentage of participants with new bone growth overall and by flare-up status at each Follow-up Visit;
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• Valeurs brutes et variation par rapport à la visite d’inclusion dans le score CAJIS total à chaque visite de suivi ;
• Valeurs brutes et évolution depuis la visite d’inclusion dans l’utilisation des dispositifs d’aide et des adaptations pour la vie quotidienne à chaque visite de suivi ;
• Valeurs brutes et changement par rapport à la visite d’inclusion en % du pire score par rapport au score total, le sous-score des membres supérieurs et le sous-score de mobilité en utilisant la forme destinée aux adultes du questionnaire sur la fonction physique dans la FOP (FOP-PFQ) pour tous les participants, à chaque visite de suivi ;
• Type et fréquence d’utilisation des soins de santé
• Valeurs brutes et variation par rapport à la visite d’inclusion de la capacité vitale forcée (CVF) observée et exprimée en pourcentage prévu à chaque visite de suivi ;
• Valeurs brutes et variation par rapport à la visite d’inclusion du VEMS observé et exprimé en pourcentage prévu à chaque visite de suivi ;
• Valeurs brutes et variation par rapport à la visite d’inclusion du rapport VEMS/CVF absolu et exprimé en pourcentage prévu à chaque visite de suivi ;
• Valeurs brutes et variation par rapport à la visite d’inclusion de la DLCO observée et exprimée en pourcentage prévu à chaque visite de suivi ;
• Valeurs brutes et variation par rapport à la visite d’inclusion dans la fonction physique et mentale (score global moyen de santé physique et mentale converti en scores T), en utilisant la forme destinée aux adultes de l’échelle de santé globale PROMIS pour tous les participants, à chaque visite de suivi ;
• Valeurs brutes et variation par rapport à la visite d’inclusion du nombre de poussées signalées par l’investigateur, des résultats des poussées (nouvelle croissance osseuse, mouvement restreint) et de la durée des poussées à chaque visite de suivi par emplacement corporel et globalement ;
• Pourcentage de participants présentant une nouvelle croissance osseuse globalement et par statut de poussée à chaque visite de suivi ;
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Inclusion Visit (Day 1) and then every 6 months at Follow-up Visits until End of Study or Early Withdrawal. |
| Lors de la visite d’inclusion (Jour 1), puis tous les 6 mois lors des visites de suivi jusqu’à la fin de l’étude ou jusqu’au retrait prématuré. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| United States |
| France |
| Italy |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last Patient Last Visit (LPLV)
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| Dernière visite du dernier patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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