| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with Cholestatic Pruritus Due to Primary Biliary Cholangitis or Primary Sclerosing Cholangitis |
| Sujetos con prurito colestásico debido a colangitis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects with itch (pruritus) due to the reduction or stoppage of bile flow. |
| Sujetos con picor (prurito) debido a la reducción o interrupción del flujo biliar. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064190 |
| E.1.2 | Term | Cholestatic pruritus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10040785 - Skin and subcutaneous tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To assess the efficacy of EP547 compared to placebo on pruritus as assessed by the Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS) |
| •Evaluar la eficacia de EP547 en comparación con placebo para tratar el prurito, evaluado mediante la escala numérica de valoración del picor más intenso (WI-NRS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess the efficacy of EP547 compared to placebo on the following:
− Pruritus-related quality of life using the 5-D Itch Scale
− Pruritus severity using the Patient Global Impression of Severity (PGI-S)
− Overall pruritus response to therapy using the Patient Global Impression of Change (PGI-C)
•To assess the safety and tolerability of EP547
•To assess the pharmacokinetics (PK) of EP547 |
•Evaluar la eficacia de EP547 en comparación con placebo en los siguientes aspectos:
-Calidad de vida relacionada con el prurito mediante la escala de picor 5-D
-Gravedad del prurito mediante la escala de impresión global del paciente sobre la gravedad (PGI-S)
-Respuesta global del prurito al tratamiento mediante la escala de impresión global del paciente sobre el cambio (PGI-C)
•Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de EP547
•Evaluar la farmacocinética (FC) de EP547 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age 18 to 80 years, inclusive
2. Has experienced self-reported daily or near-daily moderate to severe pruritus before Screening
3. Has a mean daily WI-NRS score indicative of moderate to severe pruritus (score ≥4) as recorded using a study-issued electronic device or application (app) during Screening (Day -7 through Day -1); data from at least 4 of the 7 days are required to be considered an acceptable profile
4. If currently taking medications to treat the cholestatic disorder (obeticholic acid [OCA]), must be on a stable dose for >12 weeks before Screening and plans to maintain the regimen throughout the study
5. If currently taking a fibrate, must be on a stable dose for >12 weeks before Screening and plans to maintain the regimen throughout the study
6. Either is not treated with or has been on a stable regimen with any medications to treat pruritus for >4 weeks before Screening and plans to maintain the regimen throughout the study
7. If female, must be willing to not donate eggs from Screening until 30 days after the last dose of study drug
8. If male and is not surgically sterile for at least 3 months, must be willing to not donate sperm and must agree to use a barrier method of contraception (eg, condom) during intercourse and at least 1 other acceptable contraceptive measure (eg, hormonal contraceptives, intrauterine device, female surgical sterilization, or abstinence) from Screening through 30 days after the last dose of study drug
9. Must be able to communicate well with the Investigator, understand and comply with the requirements of the study, and understand and provide written consent
10. For subjects with concomitant inflammatory bowel disease (IBD):
a. Colonoscopy (if subject has a colon) or other appropriate endoscopic procedure within 18 months of Day 1 confirming no dysplasia or colorectal cancer
b. Subjects with Crohn’s disease (CD) must be in remission as defined by a Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) <150 at Screening
c. Subjects with ulcerative colitis (UC) must have a Partial Mayo Scoring Index score≤3 with no individual sub-score exceeding 1 point at Screening
11. Documented history of PBC that is consistent with the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Practice Guidelines (Lindor 2019), defined as having ≥2 of the following 3 factors upon diagnosis:
a. History of elevated alkaline phosphatase (ALP) levels
b. Historic positive antimitochondrial antibody (AMA) or AMA-M2 by immunofluorescence, enzyme linked immunosorbent assay (ELISA), or immunoblot or if AMA is negative, positive for PBC-specific antibodies (anti-GP210 and/or anti-SP100)
c. Liver histology at any point in time consistent with PBC
12. If currently taking ursodeoxycholic acid (UDCA), must be treated for ≥1 year, and must be on a stable dose of not more than 20 mg/kg/day for ≥12 weeks. If not currently taking UDCA, must not be treated with UDCA within 12 weeks before Screening or plan to be treated with UDCA during the study
13. Documented history of PSC based on either cholangiography (ie, magnetic resonance cholangiopancreatography, endoscopic retrograde cholangiopancreatography, or percutaneous transhepatic cholangiogram) or if small duct PSC, confirmed by typical histologic evidence of PSC for ≥1 year
14. If currently taking UDCA, must be treated for ≥1 year, and must be on a stable dose of not more than 23 mg/kg/day for ≥12 weeks. If not currently taking UDCA, must not be treated with UDCA within 12 weeks before Screening or plan to be treated with UDCA during the study. |
1. Tener de 18 a 80 años, ambos inclusive
2. Haber experimentado prurito diario o casi diario de moderado a grave antes de la selección
3. Tener una puntuación media diaria en la escala WI-NRS que indique prurito de moderado a grave (puntuación ≥4) durante la selección (del día -7 al día -1); se requieren datos de al menos 4 de los 7 días para que el perfil se considere aceptable
4. Si actualmente toma medicamentos para tratar el trastorno colestásico (incluido el ácido obeticólico [OCA]), debe haber tomado una dosis estable durante >12 semanas antes de la selección y tener previsto mantener el régimen durante todo el estudio
5. Si actualmente toma un fibrato, debe haber tomado una dosis estable durante >12 semanas antes de la selección y tener previsto mantener el régimen durante todo el estudio
6. No estar en tratamiento o haber tenido un régimen estable con cualquier medicamento para tratar el prurito durante >4 semanas antes de la selección y tener previsto mantener el régimen durante todo el estudio
7. Si es mujer, debe estar dispuesta a no donar óvulos desde la selección hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio
8. Si es varón y no ha sido quirúrgicamente estéril durante al menos 3 meses, debe estar dispuesto a no donar esperma y debe aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera (p. ej., preservativo) durante las relaciones sexuales y al menos otra medida anticonceptiva aceptable (p. ej., anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, esterilización quirúrgica femenina o abstinencia) desde la selección hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio
9. Debe ser capaz de comunicarse bien con el investigador, comprender y cumplir los requisitos del estudio, y entender y dar su consentimiento por escrito
10. Para sujetos con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) concomitante:
a. Colonoscopia (si el sujeto tiene colon) u otro procedimiento endoscópico adecuado en los 18 meses anteriores al día 1 que confirme la ausencia de displasia o cáncer colorrectal
b. Los sujetos con la enfermedad de Crohn (EC) deben estar en remisión, según un índice de la actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) de <150 en el momento de la selección
c. Los sujetos con colitis ulcerosa (CU) deben tener una puntuación en el índice de puntuación parcial de Mayo de ≤3, sin que ninguna subpuntuación individual supere 1 punto en la selección
11. Antecedentes registrados de CBP que cumplen las directrices de prácticas de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (Lindor 2019), que se definen por tener ≥2 de los siguientes 3 factores en el momento del diagnóstico:
a. Antecedentes de nivel elevado de fosfatasa alcalina (FA)
b. Antecedentes de resultado positivo en anticuerpos antimitocondriales (AAM) o AMA-M2 por inmunofluorescencia, ensayo de inmunoadsorción enzimática (ELISA) o inmunotransferencia; o, si los resultados de AAM son negativos, resultado positivos para anticuerpos específicos de CBP (anti-GP210 y/o anti-SP100)
c. Histología hepática compatible con CBP en cualquier momento
12. Si actualmente toma ácido ursodesoxicólico (AUDC), debe recibir el tratamiento durante ≥1 año, y debe recibir una dosis estable de no más de 20 mg/kg/día durante ≥12 semanas. Si actualmente no toma AUDC, no debe haber recibido AUDC en las 12 semanas previas a la selección ni tener previsto un tratamiento con AUDC durante el estudio
13. Antecedentes registrados de CEP basados en una colangiografía (es decir, colangiopancreatografía por resonancia magnética, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica o colangiograma transhepático percutáneo) o, si se trata de CEP de conducto pequeño, confirmados por pruebas histológicas habituales para la CEP durante ≥1 año
14. Si actualmente toma AUDC, debe haber recibido tratamiento durante ≥1 año, y debe haber recibido una dosis estable de no más de 23 mg/kg/día durante ≥12 semanas. Si actualmente no toma AUDC, no debe haber recibido AUDC en las 12 semanas previas a la selección ni tener previsto un tratamiento con AUDC durante el estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Pruritus is attributed mainly to any disease unrelated to PBC or PSC
2.Prior liver transplant or presently listed for transplantation
3.Is receiving ongoing ultraviolet B (UVB) treatment or plasmapheresis or anticipates receiving such treatments during the study
4.Evidence of compensated or decompensated cirrhosis based on ANY of the following:
a. Historical liver biopsy demonstrating cirrhosis
b. Liver stiffness as assessed by a FibroScan® score of ≥16.9 kPa for subjects with PBC or ≥14.4 kPa for subjects with PSC within 6 months of Screening
c. History or presence of portal hypertension with complications, including known gastric or esophageal varices, ascites, spontaneous bacterial peritonitis, hepatic encephalopathy, history of variceal bleeds, or related therapeutic or prophylactic interventions
5.History of malignancy of any organ system, including but not limited to hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, and gall bladder carcinoma, treated or untreated, within the past 5 years (localized squamous cell or basal cell carcinoma of the skin that have been excised or resolved is not exclusionary)
6.Alternate causes of liver diseases such as hepatic sarcoidosis, alcoholic liver disease, histology confirmed autoimmune hepatitis, overlap hepatitis, or nonalcoholic steatohepatitis (NASH), or uncontrolled viral hepatitis as defined in Protocol
7.Presence of documented secondary sclerosing cholangitis (eg, ischemic cholangitis, recurrent pancreatitis, intraductal stone disease, severe bacterial cholangitis, surgical or blunt abdominal trauma, recurrent pyogenic cholangitis, choledocholithiasis, toxic sclerosing cholangitis due to chemical agents, or any other cause of secondary sclerosing cholangitis) on prior clinical investigations
8.Immunoglobulin G4 (IgG4) >4× upper limit of normal (ULN) at Screening or evidence of systemic IgG4-related disease
9.Current evidence of clinically significant high-grade strictures or presence of biliary stent at Screening
10.History of recurrent bacterial cholangitis or recent episode within 3 months before Screening
11.Endoscopic interventions with therapeutic intent such as biliary duct dilation within 3 months before Screening or planned during the study
12.History of significant small bowel resection or short bowel syndrome
13.Presence of a concomitant disease or a history of any medical condition that, in the opinion of the Investigator, could pose undue risk to the subject, impede completion of the study procedures, or would compromise the validity of the study measurements
14.Clinically relevant medical history, physical examination, vital sign, standard 12-lead electrocardiogram (ECG), chemistry, hematology, urinalysis, or coagulation results at Screening beyond what is expected for subjects with a cholestatic disorder that would place the subject at undue risk as deemed by the Investigator
15.Has any of the following laboratory results at Screening:
a.Total bilirubin >ULN; total bilirubin >ULN is acceptable for subjects with medically documented Gilbert's syndrome if direct bilirubin is <0.3 mg/dL
b.Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) >5× ULN
c.ALP >10× ULN
d.International normalized ratio (INR) >1.3
e.Platelet count <150,000/μL
f.Urine albumin to creatinine ratio ≥30 mg/g
16.Estimated glomerular filtration rate <90 mL/min/1.73 m2 as determined by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation at Screening
17.History of human immunodeficiency virus (HIV) or positive for HIV infection at Screening
18.Significant history of abuse of drugs, solvents, or moderate alcohol consumption (≥ 1 serving or unit/day on average for women and ≥ 2 servings or units/day on average for men) in the past 2 years before Screening
19.Has received a prohibited medication within 2 weeks or 5 half-lives of Day 1, whichever is longer, as described in Protocol
Please refer to the protocol for a full list of exclusion criteria |
1. El prurito se atribuye principalmente a cualquier enfermedad no relacionada con la CBP ni la CEP
2. Trasplante de hígado previo o actualmente en lista de espera para un trasplante
3. Tratamiento en curso con rayos ultravioleta B (UVB) o plasmaféresis, o previsión de recibir dicho tratamiento durante el estudio
4.Evidencia de cirrosis compensada o descompensada según CUALQUIERA de los siguientes puntos:
a. Antecedentes de biopsia hepática que demuestren la existencia de cirrosis
b. Rigidez hepática evaluada por una puntuación de FibroScan® de ≥16,9 kPa para los sujetos con CBP o de ≥14,4 kPa para los sujetos con CEP en los 6 meses anteriores a la selección
c. Antecedentes o presencia de hipertensión portal con complicaciones, incluidas varices gástricas o esofágicas conocidas, ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, encefalopatía hepática, antecedentes de hemorragias por rotura de varices o intervenciones terapéuticas o profilácticas relacionadas
5. Antecedentes de neoplasias en cualquier sistema orgánico, incluidos, entre otros, el carcinoma hepatocelular, el colangiocarcinoma y el carcinoma de la vesícula biliar, tratados o no, en los últimos 5 años (no es excluyente el carcinoma de células escamosas o basales localizado de la piel que se haya extirpado o resuelto)
6. Causas alternativas de enfermedades hepáticas como sarcoidosis hepática, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis autoinmune confirmada histológicamente, hepatitis solapada o esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), o hepatitis vírica no controlada, tal como se define en el protocolo
7. Presencia de colangitis esclerosante secundaria registrada (p. ej., colangitis isquémica, pancreatitis recurrente, litiasis intraductal, colangitis bacteriana grave, traumatismo abdominal quirúrgico o contuso, colangitis piógena recurrente, coledocolitiasis, colangitis esclerosante tóxica debida a agentes químicos, o cualquier otra causa de colangitis esclerosante secundaria) en investigaciones clínicas previas
8. Inmunoglobulina G4 (IgG4) >4 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en la selección o evidencia de enfermedad sistémica relacionada con la IgG4
9. Evidencia actual de estenosis de alto grado clínicamente significativas o presencia de endoprótesis biliar en la selección
10. Antecedentes de colangitis bacteriana recurrente o episodio reciente en los 3 meses anteriores a la selección
11. Intervenciones endoscópicas con intención terapéutica, como la dilatación de la vía biliar, en los 3 meses anteriores a la selección o previstas durante el estudio
12. Antecedentes de resección significativa del intestino delgado o síndrome del intestino corto
13. Presencia de una enfermedad concomitante o antecedentes de cualquier afección médica que, en opinión del investigador, pudiera suponer un riesgo excesivo para el sujeto, impedir la realización de los procedimientos del estudio o afectar a la validez de las mediciones del estudio
14. Antecedentes, exploración física, constantes vitales, electrocardiograma estándar de 12 derivaciones (ECG), resultados analíticos, hematología, análisis de orina o coagulación clínicamente relevantes en la selección, que no concuerden con lo esperable en sujetos con un trastorno colestásico y que podrían exponer al sujeto a un riesgo excesivo, a juicio del investigador
15. Presentar alguno de los siguientes resultados analíticos en la selección:
a. Bilirrubina total >LSN; la bilirrubina total >LSN es aceptable en sujetos con síndrome de Gilbert médicamente documentado si la bilirrubina directa es <0,3 mg/dl
b. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >5 veces el LSN
c. FA >10 veces el LSN
d. Cociente internacional normalizado (CIN) >1,3
e. Recuento de plaquetas <150 000/μl
f. Cociente de albúmina/creatinina en orina ≥30 mg/g
16. Tasa de filtración glomerular estimada <90 ml/min/1,73 m2, según lo determinado por la ecuación de la colaboración de epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) en la selección
17. Antecedentes de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o resultado positivo de infección por VIH en la selección
18. Antecedentes significativos de abuso de drogas, disolventes o consumo moderado de alcohol (≥1 ración o unidad/día de media para las mujeres y ≥2 raciones o unidades/día de media para los hombres) en los últimos 2 años antes de la selección
19. Haber recibido una medicación prohibida en un plazo de 2 semanas o 5 semividas, el periodo que sea más largo, antes del día 1, tal y como se describe en el protocolo
Por favor, consulte el protocolo para la lista detallada de criterios de exclusión |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change from baseline in WI-NRS at Week 6. |
| El criterio de valoración primario de la eficacia es el cambio respecto al valor inicial en la WI-NRS en la semana 6. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis will be conducted after the last subject randomized has completed the Double-Blind Treatment Period to determine whether the primary efficacy endpoint of change from baseline in WI-NRS at Week 6 is statistically significant. |
| El análisis primario se llevará a cabo después de que el último sujeto aleatorizado haya completado el período de tratamiento a doble ciego para determinar si el criterio de valoración primario de la eficacia, es decir, el cambio respecto al valor inicial en la WI-NRS en la semana 6, es estadísticamente significativo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are:
• Change from baseline in 5-D Itch Scale
• The proportion of subjects with improvement in pruritus as defined by PGI-C
• The proportion of subjects with improvement in pruritus severity from baseline as defined by change in PGI-S
• The proportion of subjects with a reduction in WI-NRS ≥2 from baseline
• The proportion of subjects with a reduction in WI-NRS ≥3 from baseline
• The proportion of subjects with a reduction in WI-NRS ≥4 from baseline
• The proportion of subjects with WI-NRS <4 |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia son
- Cambio desde el inicio en la escala de picor 5-D
- La proporción de sujetos con una mejora del prurito definida por el PGI-C
- La proporción de sujetos con una mejora en la gravedad del prurito con respecto al valor inicial, definida por el cambio en la PGI-S
- La proporción de sujetos con una reducción en la WI-NRS ≥2 desde el inicio
- La proporción de sujetos con una reducción de WI-NRS ≥3 respecto al inicio
- La proporción de sujetos con una reducción de WI-NRS ≥4 respecto al inicio
- La proporción de sujetos con WI-NRS <4 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final analysis will be conducted when all randomized subjects have completed the Open-Label Extension Period or are discontinued from the study, and the final database is locked. |
| El análisis final se llevará a cabo cuando todos los sujetos aleatorizados hayan completado el Período de Extensión Abierto o se hayan retirado del estudio, y la base de datos final esté bloqueada. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last visit of the last participant in the study. |
| El final del estudio se define como la fecha de la última visita del último participante en el estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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