| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Warm Autoimmune Hemolytic Anemia |
| anemia hemolítica autoinmune primaria por anticuerpos calientes |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Autoimmune disorder characterized by the premature destruction of healthy red blood cells |
| Desorden autoinmune caracterizado por la destrucción prematura de globulos rojos sanos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003825 |
| E.1.2 | Term | Autoimmune hemolytic anemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of parsaclisib in the treatment of participants with wAIHA. |
| Evaluar la eficacia de parsaclisib en el tratamiento de participantes con wAIHA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objective:
•To further evaluate parsaclisib in the treatment of participants with wAIHA.
Other secondary objectives:
•To further evaluate the efficacy of parsaclisib in the treatment of participants with wAIHA.
•To evaluate the safety and tolerability of parsaclisib in participants with wAIHA.
Exploratory objectives:
•To further evaluate the efficacy of parsaclisib.
•To evaluate the participant's quality of life and other PROs.
•To characterize serum biomarkers and/or leukocyte profiles in participants with wAIHA treated with parsaclisib.
•To evaluate PK of parsaclisib in participants with wAIHA. |
Objetivos Secundarios clave
-Evaluar adicionalmente parsaclisib en el tratamiento de participantes con wAIHA.
Otros objetivos secundarios
-Evaluar adicionalmente la eficacia de parsaclisib en el tratamiento de participantes con wAIHA.
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de parsaclisib en participantes con wAIHA.
Objetivos exploratorios
-Evaluar adicionalmente la eficacia de parsaclisib
-Evaluar la calidad de vida del participante y otros resultados percibidos por el paciente.
-Caracterizar los biomarcadores séricos y/o los perfiles leucocitarios en participantes con wAIHA tratada con parsaclisib.
-Evaluar la FC de parsaclisib en participantes con wAIHA. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Qualitative Exit Interview sub-study, included into Protocol v1 dated 27May2021 |
| Sub estudio de entrevista cualitativa de salida, incluida en el protocolo V1 de fecha 27May2021 |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ability to comprehend and willingness to sign a written ICF for the study.
2. Men or women, age ≥ 18 years at the time of signing the ICF.
3. Diagnosis of primary wAIHA based on the presence of hemolytic anemia and serological evidence of anti-erythrocyte antibodies, detectable by the DAT positive for IgG only or IgG plus C3d.
Note: Prior documentation of DAT testing is permitted.
4. Participants who were inadequately controlled with, were intolerant to, or have a contraindication to other therapies. There is no limit to the number of prior treatment regimens.
5. Hemoglobin ≥ 7 to < 10 g/dL with symptoms of anemia as assessed by the investigator at screening (Hgb as determined by local laboratory).
6. FACIT-F score ≤ 43 at screening.
7. Willingness to avoid pregnancy or fathering children based on the criteria below.
a. Male participants with reproductive potential must agree to take appropriate precautions to avoid fathering children (with 99% certainty) from screening through 90 days after the last dose of study drug and must refrain from donating sperm during this period. Permitted methods in that are at least 99% effective preventing
pregnancy should be communicated to the participants and their understanding confirmed.
b. Female participants who are WOCBP must have a negative serum pregnancy test at screening and a negative urine pregnancy test before the first dose on Day 1 and must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy (with 99% certainty) from screening through 90 days after the last dose of study drug and must refrain from donating oocytes during this period. Permitted methods in that are at least 99% effective preventing pregnancy should be communicated to the participants and their understanding confirmed.
c. A female participant not considered to be of childbearing potential is eligible.
Note: This criterion does not apply to women of nonchildbearing potential (i.e., surgically sterile with a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy OR postmenopausal, defined as amenorrhea at least 12 months before screening, confirmed by FSH levels at screening).
8. Willingness to receive PJP prophylaxis during the study period from Day 1 through at least 2 to 6 months after the last dose of study drug. |
1.Capacidad para comprender un FCI por escrito para el estudio y voluntad de firmarlo.
2.Varones o mujeres ≥18 años de edad en la fecha de la firma del FCI.
3.Diagnóstico de wAIHA primaria con base en la presencia de anemia hemolítica y la evidencia serológica de anticuerpos antieritrocitarios, detectable en PAD positiva para IgG solo o IgG más C3d.
4.Participantes con un control inadecuado de la enfermedad con otros tratamientos, intolerancia a otros tratamientos o contraindicación para otros tratamientos. No hay límite para el número de pautas terapéuticas anteriores.
5.Nivel de hemoglobinas de entre ≥ 7 y <10 g/dl con síntomas de anemias según lo evaluado por el investigador en la selección (Hgb según lo determinado por el laboratorio local).
6.Puntuación FACIT-F de ≤43 en la selección.
7.Voluntad de evitar el embarazo o engendrar un hijo con base en los criterios que figuran a continuación.
a.Los participantes varones con potencial reproductivo deben acceder a tomar medidas de precaución adecuadas para evitar engendrar un hijo (con una fiabilidad del 99 %) desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de donar esperma durante dicho periodo. Los métodos permitidos que poseen una eficacia de al menos el 99 % de prevención del embarazo deben comunicarse a los participantes y debe confirmarse que los han comprendido.
b.Las participantes con capacidad de quedarse embarazadas deben obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en sangre en la selección y otro en una prueba de embarazo en orina antes de la primera dosis del día 1, deben acceder a tomar medidas de precaución adecuadas para evitar el embarazo (con una fiabilidad del 99 %) desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de donar ovocitos durante dicho periodo. Los métodos permitidos que poseen una eficacia de al menos el 99 % de prevención del embarazo deben comunicarse a las participantes y debe confirmarse que los han comprendido.
c.Una participante que no tiene capacidad de quedarse embarazada es elegible.
Nota: Este criterio no resulta de aplicación en mujeres que no tienen capacidad de quedarse embarazadas (es decir, estériles quirúrgicamente por histerectomía y/u ooforectomía bilateral O posmenopáusica, definida como con amenorrea durante al menos 12 meses antes de la selección y confirmada por los niveles de FSH en la selección).
8.Voluntad de recibir profilaxis para neumonía por PJ durante el periodo del estudio desde el día 1 hasta al menos 2-6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Women currently pregnant or breastfeeding or participants expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 90 days from the date of last dose of study drug.
2. A diagnosis of other types of AIHA; CAD, cold agglutinin syndrome, mixed-type AIHA or paroxysmal cold hemoglobinuria.
3. Warm AIHA suspected to be secondary to a lymphoproliferative malignancy or secondary to an autoimmune disease (eg, systemic lupus erythematosus, Castleman's disease, Sjögren's syndrome, or other).
4. A splenectomy less than 3 months before randomization.
5. Concurrent conditions or history of other diseases:
a. History or clinical manifestations of significant unstable metabolic, hepatic, renal, hematological, pulmonary, cardiovascular, gastrointestinal, urological, neurological, or psychiatric disorders.
b. Current or previous malignancy within 5 years of study entry, except basal or squamous cell skin cancer with removal considered to be curative, superficial bladder cancer, prostate intraepithelial neoplasm, carcinoma in situ of the cervix, or other noninvasive or indolent malignancy without sponsor approval.
c. Clinically significant cardiac disease, including unstable angina, acute myocardial infarction, and/or cardiac conduction issues within 6 months of Day 1 visit.
d. Current New York Heart Association Class II to IV congestive heart failure or uncontrolled arrhythmia.
6. Anti-phospholipid antibodies positive or elevated anti-streptolysin antibodies as assessed by the investigator as a clinical risk for thrombosis.
7. Hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV) infection: Participants who are positive for the hepatitis B surface antibody or hepatitis B core antibody will be eligible if they are negative for HBV-DNA; these participants should be considered for prophylactic antiviral therapy. Participants who are positive for the anti-HCV antibody will be eligible
if they are negative for HCV-RNA.
8. Known HIV infection or positivity on immunoassay.
9. History or presence of an abnormal ECG that, in the investigator's opinion, is clinically meaningful. Participants with screening QTc interval > 470 milliseconds for males and > 480 milliseconds for females (corrected by Fridericia) are excluded. In the event that a
single QTcF is > 470 milliseconds for males or > 480 milliseconds for females, the participant may enroll if the average QTcF for 3 ECGs is < 470 milliseconds for males or < 480 milliseconds for females.
10. Use of the following medications:
a. Treatment with rituximab within 3 months of the Day 1 visit.
b. Use of immunosuppressive therapy within 28 days of the Day 1 visit.
Immunosuppressive therapy includes, but is not limited to, cyclosporine A, azothioprine, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, or high-dose corticosteroids.
Note: Participants receiving corticosteroids must be at a stable dose level ≤ 20 mg/day (prednisone or equivalent corticosteroid dose) within 14 days of the Day 1 visit.
c. Use of IVIG or epoetin alfa within 2 weeks of the Day 1 visit.
d. Chronic or current active infectious disease requiring systemic antibiotics, antifungal, or antiviral treatment or exposure to a live vaccine within 30 days of the Day 1 visit.
e. Use or expected use during the study of any prohibited medications, including potent CYP3A4 inhibitors or inducers, within 14 days or 5 half-lives (whichever is longer) before the Day 1 visit.
11. Current treatment or treatment within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) before the Day 1 visit with another investigational medication, or current enrollment in another
investigational drug and/or device protocol.
12. Known hypersensitivity or severe reaction to parsaclisib or its excipients.
13. Unable to swallow oral medication, malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, total resection of the stomach or small bowel, ulcerative colitis, symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction.
14. Current alcohol or drug use that, in the opinion of the investigator, will interfere with the participant's ability to comply with the dose regimen and study evaluations.
15. Participants who, in the opinion of the investigator, are unable or unlikely to comply with the dose regimen and study evaluations.
16. Any condition that would, in the investigator's judgment, interfere with full participation in the study, including administration of study drug and attending required study visits; pose a significant risk to the participant; or interfere with interpretation of study data.
17. Prior treatment with parsaclisib or another PI3Kδ, or a pan-PI3K inhibitor for any indication.
18. Participants with exclusionary laboratory values at screening |
1.Mujeres embarazadas o en lactancia o participantes que esperan concebir durante el transcurso estudio,desde la visita de selecc hasta 90 días después de la fecha de la última dosis del fármaco
2.Diagnóstico de otros tipos de AIHA;enfermedad de crioaglutininas,síndrome de las crioaglutininas,AIHA mixto o hemoglobinuria paroxística por anticuerpo frío
3.AIHA por anticuerpo caliente que se sospecha secundaria a neoplasia maligna linfoproliferativa o secundaria a enfermedad autoinmune(p. ej.lupus eritematoso sistémico,enfermedad de Castleman,síndrome de Sjögren u otras)
4.Esplenectomía menos de 3 meses antes de la aleatorización
5.Afecciones concurrentes o antecedentes de otras enfermedades:
a.Antecedentes o manifestaciones clínicas de trastornos psiquiátricos,neurológicos,urológicos, gastrointestinales,cardiovasculares,pulmonares, hematológicos,renales,hepáticos o metabólicos inestables y significativos.
b.Neoplasia maligna actual o previa en 5 años previos a la inclusión en el estudio,salvo cáncer de piel de células escamosas o basales con extirpación considerada curativa,cáncer de vejiga superficial,neoplasia intraepitelial de próstata,carcinoma in situ del cuello uterino u otra no invasiva o indolora sin aprobación del promotor.
c.Enfermedad cardiaca clínicamente significativa,incluso angina,infarto de miocardio agudo y/o trastornos de conducción cardiaca insostenibles en 6 meses previos a visita día 1.
d.Insuficiencia cardíaca congestiva actual de clase II-IV de la NY Heart Association o arritmia no controlada
6.Positivo para anticuerpos antifosfolípidos o nivel alto de anticuerpos antiestreptolisina según lo evaluado por el investigador como riesgo de trombosis.
7.Infección por hepatitis B(VHB)o C(VHC):Los que obtengan resultado positivo para anticuerpos de superficie de hep B o anticuerpos del núcleo de hep B serán elegibles si obtienen un resultado negativo en prueba de ADN-VHB;deberá sopesarse que dichos participantes reciban tratamiento antiviral profiláctico.Los participantes positivos para anticuerpos anti-VHC serán elegibles si son negativos para ARN-VHC
8.Infección por VIH o resultado positivo en inmunoanálisis
9.Antecedentes o presencia de ECG anómalo que,a juicio del investigador,sea clínicamente significativo.Se excluyen participantes con intervalo QTc en selección>470 mseg en varones y>480 mseg en mujeres(corregido con fórmula de Fridericia).En caso de que un único intervalo QTcF sea>470 mseg en varones y >480 mseg en mujeres,podrá incluirse al participante si la media de QTcF de 3 ECG es<470 mseg en varones y <480 mseg en mujeres
10.Uso de:
a.rituximab en 3 meses anteriores a visita día 1.
b.tratamiento inmunodepresor en 28 meses anteriores a visita día 1. Entre los ttos inmunodepresores se incluyen aquellos con ciclosporina A,Azatioprina,micofenolato de mofetilo,ciclofosfamida o corticoesteroides en dosis altas
Nota:Los que reciban corticoesteroides deben mantener un nivel de dosis estable≤20mg/día(dosis de prednisona o corticoesteroide equivalente)los 14 días previos a visita día 1.
c.Uso de IG i.v. o epoetina alfa en 2 semanas previas a visita día 1.
d.Enfermedad infecciosa activa actual o crónica que requiera tto sistémico con antibióticos,antifúngicos,antivirales o exposición a vacuna con microbios vivos en 30 días previos a visita día 1.
e.Uso actual o previsto durante el estudio de cualquier medicamento prohibido(apartado 6.6.3),incluso inductores o inhibidores potentes de CYP3A4,en 14 días o 5 semividas(el periodo de mayor duración)antes de visita 1
11.Tto actual o tratamiento en 30 días o 5 semividas(el periodo de mayor duración)antes de visita día 1 con otro medicamento en fase de investigación o persona participando en otro protocolo de un producto y/o fármaco en investigación.
12.Hipersensibilidad o reacción grave conocida a parsaclisib o excipientes
13.Imposibilidad de tragar medicación por vía oral,síndrome de malabsorción,enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal,resección total del estómago o intestino delgado, colitis ulcerosa,enfermedad intestinal inflamatoria sintomática u obstrucción completa o parcial del intestino
14.Uso actual de sustancias tóxicas o alcohol que,a juicio del investigador, pudiera interferir en la capacidad del participante para cumplir la pauta posológica y las evaluaciones del estudio
15.Participantes que a juicio del investigador no puedan o no quieran cumplir la pauta posológica y completar las evaluaciones del estudio
16.Cualquier afección que,a juicio del investigador,pudiera interferir en la plena participación en el estudio,incluso en la administración del fármaco del estudio y en la asistencia a las visitas; pudiera constituir un riesgo significativo para el participante;o pudiera interferir en la interpretación de los datos
17.Tto previo con parsaclisib u otro inhibidor de PI3Kδ o pan-PI3K para cualquier indicación
18.Participantes con valores analíticos en selección definidos en Tabla 7 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of participants attaining a durable hemoglobin response, defined as hemoglobin ≥ 10 g/dL with an increase from baseline of
≥ 2 g/dL not attributed to rescue therapy at ≥ 3 of the 4 available visits at Week 12 and/or later during the 24-week double-blind treatment period. |
Proporción de participantes que logran una respuesta de hemoglobina duradera, definida como hemoglobina ≥ 10 g / dL con un aumento desde el inicio de
≥ 2 g / dl no atribuido a la terapia de rescate en ≥ 3 de las 4 visitas disponibles en la semana 12 y / o más tarde durante el período de tratamiento doble ciego de 24 semanas. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 12 and/or later during the 24-week double-blind treatment period |
| Semana 12 y / o más tarde durante el período de tratamiento doble ciego de 24 semanas |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Proportion of participants with a ≥ 3-point increase from baseline in FACIT-F score at Week 24. |
| Proporción de participantes con un aumento ≥ 3 puntos desde el inicio en la puntuación FACIT-F en la semana 24. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To evaluate the participant's quality of life and other PROs. |
| Evaluar la calidad de vida del participante y otros PRO |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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