| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Cold Agglutinin Disease (CAD) |
| Pazienti affetti da malattia da agglutinine fredde (CAD) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Cold Agglutinin Disease (CAD) |
| Pazienti affetti da malattia da agglutinine fredde (CAD) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073785 |
| E.1.2 | Term | Autoimmune haemolytic anaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the efficacy of twice-weekly subcutaneous (s.c.) 1080-mg infusions of pegcetacoplan compared with that of placebo in patients with CAD |
| Dimostrare l'efficacia di infusioni somministrate due volte la settimana per via sottocutanea (s.c.) di 1080 mg di pegcetacoplan rispetto al placebo in pazienti affetti da CAD. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To demonstrate the effect of pegcetacoplan on the number of packed red blood cell (PRBC) transfusions in patients with CAD.
• To demonstrate the effect of pegcetacoplan on health-related quality of life in patients with CAD.
• To assess the effect of pegcetacoplan on clinical laboratory markers of hemolysis and transfusion dependence in patients with CAD.
• To determine the durability of response in patients with CAD receiving pegcetacoplan.
• To assess tolerability, safety and immunogenicity of pegcetacoplan in patients with CAD.
• To describe long-term effect of pegcetacoplan in patients with CAD. |
• Dimostrare l'effetto di pegcetacoplan sul numero di trasfusioni di globuli rossi concentrati (PRBC) in pazienti affetti da CAD.
• Dimostrare l'effetto di pegcetacoplan sulla qualità della vita correlata alle condizioni di salute in pazienti affetti da CAD.
• Valutare l'effetto di pegcetacoplan sui marcatori di emolisi e di dipendenza da trasfusione individuati con analisi di laboratorio clinico in pazienti affetti da CAD.
• Determinare la durata della risposta nei pazienti affetti da CAD che ricevono pegcetacoplan.
• Valutare la tollerabilità, la sicurezza e l'immunogenicità di pegcetacoplan in pazienti affetti da CAD.
• Descrivere l'effetto a lungo termine di pegcetacoplan in pazienti affetti da CAD. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age18 years or older. 2. Diagnosis of primary CAD on the basis of the presence of all the following criteria: a Signs of hemolysis with abnormal values by at least 2 of the following hemolytic markers: i Reduced haptoglobin level (< LLN).ii Elevated LDH level (> ULN).iii Elevated indirect bilirubin level (> ULN; > 3 x ULN for patients with Gilbert-Meulengracht Syndrome). iv Increased ARC (above the ULN).
b. Monospecific direct antiglobulin test strongly positive for C3d.
c. Cold agglutinin titer >= to 64 at 4 °C.
3. Hb level <= 9 g/dL
4.Documented results from bone marrow biopsy within 1 year of screening with lymphoproliferative infiltration <= 20 %. Patients who have not received a bone marrow biopsy within 1 year of their screening visit or those patients for whom bone marrow biopsy reports are incomplete or unavailable will be required to receive a bone marrow biopsy to determine eligibility.
5. Body weight <= 100 kg.
6. Either have vaccination against Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis (Types A, C, W, Y, and B), and Haemophilus influenzae (Type B) within 2 years prior to screening or agree to receive vaccination during screening as follows: First dose of vaccine against N. meningitidis Types A, C, W, and Y at least 2 weeks prior to start of study drug with second dose 2 months later (Study Day 57), and then boosters every 5 years. First dose of the vaccine against N. meningitidis Type B at least 2 weeks prior to start of study drug with a second dose after at least 1 month (Study Day 29). First booster dose 1 year later, and then additional booster doses every 2 to 3 years. S. pneumoniae: pneumococcal polysaccharide vaccine 23 (PCV13) and/or pneumococcal polysaccharide vaccine 23 (PPSV23) as per Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) guidelines for adults or children with immunocompromising conditions. H. influenzae Type B: 1 dose at least 2 weeks prior to start of study drug. Vaccination is mandatory, unless documented evidence exists that patients are non responders to vaccination. Patients who were not previously vaccinated should not receive multiple vaccines on the same day.
7. Women of childbearing potential (WOCBP), defined as any women who have experienced menarche and who are NOT permanently sterile or postmenopausal, must have a negative pregnancy test at screening and agree to use protocol-defined methods of contraception for the duration of the study and 8 weeks after their last IMP dose. Note: Postmenopausal is defined as having had 12
consecutive months with no menses without an alternative medical cause.
8.Men must agree to the following for the duration of the study and 8 weeks after their last IMP dose:
a Avoid fathering a child.
b Use protocol-defined methods of contraception.
c Refrain from donating sperm.
9. Willing and able to give written informed consent. |
1. Età di 18 anni o superiore.
2. Diagnosi di CAD primaria sulla base della presenza di tutti i seguenti criteri: a. Segni di emolisi con valori anomali per almeno 2 dei seguenti marcatori emolitici:
i. Diminuzione del livello di aptoglobina (< LLN).ii. Aumento del livello di LDH (> ULN).iii. Aumento del livello di bilirubina indiretta (> ULN; > 3 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht). iv. Aumento delle ARC (al di sopra dell'ULN).
b. Test dell'antiglobulina diretto monospecifico fortemente positivo per il C3d. c. Titolo delle agglutinine fredde >= a 64 at 4 °C.
3.Livelli Hb <= a 9 g/dL.
4. Risultati documentati da biopsia del midollo osseo entro 1 anno prima dello screening con infiltrazione linfoproliferativa <= 20%. I pazienti che non sono stati sottoposti a biopsia del midollo osseo entro 1 anno prima della visita di screening o i pazienti per i quali i referti della biopsia del midollo osseo sono incompleti o non disponibili dovranno essere sottoposti a biopsia del midollo osseo per stabilire l'eleggibilità.
5. Peso corporeo <= 100 kg.
6.Vaccinazione contro Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis (tipi A, C, W, Y e B) e Haemophilus influenzae (tipo B) nei 2 anni precedenti lo screening o consenso a ricevere la vaccinazione durante lo screening, come segue:
o Prima dose di vaccino contro N. meningitidis di tipo A, C, W e Y almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia con il farmaco in studio con seconda dose 2 mesi dopo (Giorno 57 dello studio), quindi richiami ogni 5 anni.
o Prima dose di vaccino contro N. meningitidis di tipo B almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia con il farmaco in studio con una seconda dose dopo almeno 1 mese (Giorno 29 dello studio). Prima dose di richiamo 1 anno dopo, quindi ulteriori dosi di richiamo ogni 2-3 anni.
o S. pneumoniae: vaccino coniugato pneumococcico 23 (PCV13) e/o vaccino pneumococcico polisaccaridico 23 (PPSV23) come da linee guida del Comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione (ACIP) per adulti o bambini con condizioni di immunocompromissione.
o H. influenzae di tipo B: 1 dose almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia con il farmaco in studio.
La vaccinazione è obbligatoria, salvo che esista evidenza documentata che i pazienti non rispondono alla vaccinazione. I pazienti che non sono stati precedentemente vaccinati non dovranno ricevere più vaccini nello stesso giorno.
7.Le donne in età fertile (WOCBP), definite come donne che hanno avuto il menarca e che NON sono definitivamente sterili o in post-menopausa, devono presentare un test di gravidanza negativo allo screening e accettare di utilizzare i metodi contraccettivi definiti dal protocollo per tutta la durata dello studio e per 8 settimane dopo l'ultima dose di IMP.
Nota: lo stato di post-menopausa è definito come assenza di cicli mestruali per 12 mesi consecutivi senza una causa medica alternativa.
8. Gli uomini devono essere d'accordo a seguire i seguenti per la durata dello studio e per 8 settimane dopo la loro ultima dose di IMP:
a. Evitare di concepire un figlio.
b. Usare i metodi contraccettivi definiti dal protocollo.
c. Astenersi dalla donazione di sperma.
9. Volontà e capacità di fornire il consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have received other anticomplement therapies (approved or investigational) within 5 half-lives of the agent prior to randomization (e.g., eculizumab within 10 weeks, ravulizumab within 36 weeks or sutimlimab within 4 weeks) and are not able or willing to refrain from using them during the study.
2. Treatment with rituximab monotherapy within 12 weeks prior to randomization, or rituximab combination therapies (e.g., with bendamustine, fludarabine, other cytotoxic drugs or ibrutinib) within 16 weeks prior to randomization.
3. Use of prohibited medications as described in the protocol. The list of acceptable medications and required stable regimen periods are outlined in the study protocol.
4. Diagnosis of systemic lupus erythematosus or other autoimmune diseases with antinuclear antibodies.
5. History of an aggressive lymphoma or presence of a lymphoma requiring therapy.
6. Have received an organ transplant.
7. Cold agglutinin syndrome secondary to Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr virus or other specific causative infection.
8. HIV or hepatitis C virus detectable by polymerase chain reaction at screening or documented in the patient's medical record.
9. Chronic inactive hepatitis B virus with viral loads > 1000 IU/mL (>5000 copies/mL) at screening or documented in the patient's medical record. Eligible patients who are chronic active carriers (<= 1000 IU/mL) must receive prophylactic antiviral treatment (e.g., entecavir, tenofovir, lamivudine) according to local country guidelines.
10. Presence of an active malignant disease within the last 12 months other than skin basal cell carcinoma or in situ carcinoma of the cervix. A low-grade lymphoproliferative bone marrow disorder not requiring therapy by itself is not defined as a malignant disease in this context.
11. A monospecific direct antiglobulin test result of IgG > 1+.
12. Presence or suspicion of liver dysfunction as indicated by elevated alanine aminotransferase (ALT) >¿2.5 x ULN, or direct bilirubin levels > 2x ULN .
13. Presence or suspicion of severe recurrent or chronic infections that, in the opinion of the investigator, increase the patient's risk by participating in the study.
14. Participation in any other investigational drug trial or exposure to other investigational agent, device or procedure within 30 days prior to screening period.
15. If breastfeeding, is unwilling to discontinue for the duration of study and for at least 8 weeks after the final IMP dose.
16. Inability to cooperate with study procedures.
17. Any disease(s), psychiatric condition, metabolic dysfunction, or findings from a physical examination or clinical laboratory test result that would cause reasonable suspicion of a disease or condition that may jeopardize the patient's wellbeing, that may increase the risk associated with study participation, that may affect the interpretation of the results,
or that would make the patient unsuitable for this study. |
1. Altre terapie anti-complemento (approvate o sperimentali) entro 5 emivite dell'agente prima della randomizzazione (ad es., eculizumab entro 10 settimane, ravulizumab entro 36 settimane o sutimlimab entro 4 settimane) e incapacità o non volontà di astenersi dalla loro assunzione durante lo studio.
2. Trattamento con rituximab in monoterapia nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione o terapie di combinazione con rituximab (ad es., con bendamustina, fludarabina, altri farmaci citotossici o ibrutinib) nelle 16 settimane precedenti la randomizzazione.
3. Uso di farmaci vietati come descritto nel protocollo. L'elenco dei farmaci accettabili e i periodi di regime stabile richiesti sono definiti nel protocollo dello studio.
4. Diagnosi di lupus eritematoso sistemico o altre malattie autoimmuni con anticorpi antinucleo.
5. Anamnesi di linfoma aggressivo o presenza di un linfoma che richiede terapia.
6. Trapianto d'organo.7.Sindrome da agglutinine fredde secondaria a Mycoplasma pneumoniae, virus di Epstein-Barr o altra infezione causale specifica. 8. HIV o virus dell'epatite C rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi allo screening o documentato nella cartella clinica del paziente.
9. Virus dell'epatite B cronica inattiva con carica virale > 1000 IU/ml (> 5000 copie/ml) allo screening o documentato nella cartella clinica del paziente. I pazienti eleggibili che sono portatori cronici attivi (<= 1000 IU/ml) devono ricevere un trattamento antivirale profilattico (ad es., entecavir, tenofovir, lamivudina) secondo le linee guida locali del Paese.
10. Presenza di una patologia maligna attiva negli ultimi 12 mesi diversa dal carcinoma basocellulare della pelle o dal carcinoma in situ della cervice. Un disturbo linfoproliferativo di basso grado del midollo osseo che non richiede di per sé una terapia non è definito come patologia maligna in questo contesto.
11. Risultato del test dell'antiglobulina diretto monospecifico di IgG > 1+.
12. Presenza o sospetto di disfunzione epatica indicato da un aumento del livello di alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 x ULN o livelli diretti di bilirubina > 2 x ULN.
13. Presenza o sospetto di gravi infezioni ricorrenti o croniche che, secondo il giudizio dello sperimentatore, aumentano il rischio per il soggetto in caso di partecipazione allo studio.
14. Partecipazione a qualsiasi altro studio di un farmaco sperimentale o esposizione ad altro agente, dispositivo o procedura sperimentale nei 30 giorni precedenti il periodo di screening.
15. In caso di allattamento al seno, mancata volontà di interromperlo per tutta la durata dello studio e per almeno 8 settimane dopo l'ultima dose di IMP.
16. Incapacità di collaborare alle procedure dello studio.
17. Qualsiasi malattia, condizione psichiatrica, disfunzione metabolica o risultato di un esame obiettivo o di un test clinico di laboratorio che possa fornire un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che potrebbe compromettere il benessere del paziente, aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente inadatto a questo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Response to treatment at Week 24.
Response is defined as:
• An increase in hemoglobin (Hb) of >= 1.5 g/dL from Baseline or Hb normalization at Week 16; AND
• Maintenance of this effect from Week 16 to Week 24; AND
• The absence of PRBC transfusions (between Week 5 and Week 24).
Note: Hb normalization is defined as within normal range (between the defined upper and lower limits of normal [ULN and LLN]), as set by the testing laboratory. |
Risposta al trattamento alla Settimana 24.
La risposta è definita come:
• Un aumento dell'emoglobina (Hb) di >= 1,5 g/dl dalla Baseline o la normalizzazione dell'Hb alla Settimana 16; E
• Mantenimento di questo effetto dalla Settimana 16 alla Settimana 24; E
• Assenza di trasfusioni di PRBC (tra la Settimana 5 e la Settimana 24).
Nota: la normalizzazione dell'Hb è definita come valore entro il range normale (tra i limiti superiore e inferiore della norma [ULN e LLN] definiti), come stabilito dal laboratorio di analisi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A:
• Number of PRBC transfusions from Week 5 to Week 24.
• Change from Baseline to Week 24 in the following:
• Lactate dehydrogenase (LDH) level.
• Haptoglobin level.
• Indirect bilirubin level.
• Absolute reticulocyte counts (ARC).
• D-dimer level.
• Normalization of markers of hemolysis at Week 24, specifically:
• LDH level.
• Indirect bilirubin level.
• ARC.
• Time to normalization from Baseline to Week 24 for the following:
• Hb level.
• LDH level.
• Indirect bilirubin level.
• ARC.
• Number of PRBC units transfused from Week 5 to Week 24.
• Change from Baseline to Week 24 in the following:
• 12-Item Short Form Survey (SF-12) score.
• 5-Level EuroQol 5-Dimension (EQ-5D-5L) score.
Part B:
• Change from Baseline to Week 48 in the following:
• Hb level.
• LDH level.
• Haptoglobin level.
• Indirect bilirubin level.
• ARC.
• D-dimer level.
• Normalization of markers of hemolysis at Week 48, specifically:
• LDH level.
• Indirect bilirubin level.
• ARC.
• Time to normalization from Baseline to Week 48 for the following:
• Hb level.
• LDH level.
• Indirect bilirubin level.
• ARC.
• Durability of response for patients randomized to pegcetacoplan who
achieve the primary endpoint at Week 24 (patients are considered to
maintain response until they receive a blood transfusion or they
experience Hb decrease by at least 1.5 g/dL from the highest level
achieved or to below 10.0 g/dL).
• Change from Baseline to Week 48 in the following:
• FACT-An score.
• SF-12 score.
• EQ-5D-5L score. |
Parte A:
• Numero di trasfusioni di PRBC dalla Settimana 5 alla Settimana 24.
• Variazione dalla Baseline alla Settimana 24 nei seguenti parametri:
• Livello di lattato deidrogenasi (LDH).
• Livello di aptoglobina.
• Livello di bilirubina indiretta.
• Conte assolute dei reticolociti (ARC).
• Livello di D-dimero.
• Normalizzazione dei marcatori di emolisi alla Settimana 24, in particolare:
• Livello di LDH.
• Livello di bilirubina indiretta.
• ARC.
• Tempo alla normalizzazione dalla Baseline alla Settimana 24 per i seguenti parametri:
• Livello di Hb.
• Livello di LDH.
• Livello di bilirubina indiretta.
• ARC.
• Numero di unità di PRBC trasfuse dalla Settimana 5 alla Settimana 24.
• Variazione dalla Baseline alla Settimana 24 nei seguenti parametri:
• Punteggio del questionario breve a 12 voci (SF-12).
• Punteggio del questionario EuroQol a 5 dimensioni e 5 livelli (EQ-5D-5L).
Parte B:
• Variazione dalla Baseline alla Settimana 48 nei seguenti parametri:
• Livello di Hb.
• Livello di LDH.
• Livello di aptoglobina.
• Livello di bilirubina indiretta.
• ARC.
• Livello di D-dimero.
• Normalizzazione dei marcatori di emolisi alla Settimana 48, in particolare:
• Livello di LDH.
• Livello di bilirubina indiretta.
• ARC.
• Tempo alla normalizzazione dalla Baseline alla Settimana 48 per i seguenti parametri:
• Livello di Hb.
• Livello di LDH.
• Livello di bilirubina indiretta.
• ARC.
• Durata della risposta per i pazienti randomizzati a pegcetacoplan che raggiungono l'endpoint primario alla Settimana 24 (si considera che i pazienti mantengano la risposta fino a quando ricevono una trasfusione di sangue o presentano una diminuzione dell'Hb di almeno 1,5 g/dl dal livello più elevato raggiunto o al di sotto di 10,0 g/dl).
• Variazione dalla Baseline alla Settimana 48 nei seguenti parametri:
• Punteggio FACT-An.
• Punteggio SF-12.
• Punteggio EQ-5D-5L |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Week 5 to Week 24. From Baseline to Week 48 |
| Dalla settimana 5 alla settimana 24. Dal Baseline alla settimana 48 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Georgia |
| Japan |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Norway |
| United Kingdom |
| Bulgaria |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is when all randomized patients have terminated the 6week safety follow-up period and performed the EOS visit or the Early termination visit in case of discontinuation for any reason from the study before completion. |
| La fine dello studio è quando tutti i pazienti randomizzati hanno terminato il periodo di follow-up di sicurezza di 6 settimane ed eseguito la visita EOS o la visita di conclusione anticipata in caso di interruzione per qualsiasi motivo dallo studio prima del completamento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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