E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
obstructive hypertrophic cardiomyopathy (oHCM) |
cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (oHCM) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
heart disease with thickening of the heart muscle |
patologia cardiaca con ispessimento del muscolo cardiaco |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10020871 |
E.1.2 | Term | Hypertrophic cardiomyopathy |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of CK-3773274 on exercise capacity in patients with symptomatic oHCM |
Valutare l’effetto di CK-3773274 sulla capacità di esercizio in pazienti affetti da oHCM sintomatica |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of CK-3773274 on patient health status - To evaluate the effect of CK-3773274 on New York Heart Association (NYHA) Functional Classification - To evaluate the effect of CK-3773274 on post-Valsalva left ventricular outflow tract gradients (LVOT-G) - To evaluate the effect of CK-3773274 on exercise capacity
Safety To evaluate the safety and tolerability profile of CK-3773274 in patients with symptomatic oHCM |
- valutare l’effetto di CK-3773274 sullo stato di salute dei pazienti - valutare l’effetto di CK-3773274 in base alla Classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) - valutare l’effetto di CK-3773274 sui gradienti del tratto di efflusso del ventricolo sinistro post-Valsalva (LVOT-G) - valutare l’effetto di CK-3773274 sulla capacità di esercizio
Sicurezza - valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità di CK-3773274 in pazienti affetti da oHCM sintomatica |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: A Cardiac Magnetic Resonance (CMR) imaging sub-study will be open to approximately 100 patients who consent to participate.
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Altre tipologie di sottostudi specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sarà disponibile un sottostudio di risonanza magnetica cardiaca (RMC) per circa 100 pazienti che forniranno il consenso a parteciparvi.
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E.3 | Principal inclusion criteria |
- Males and females between 18 and 85 years of age, inclusive, at screening. - Body mass index <35 kg/m^2. - Diagnosed with HCM per the following criteria: a. Has LV hypertrophy and non-dilated LV chamber in the absence of other cardiac disease and b. Has an end-diastolic LV wall thickness as measured by the echocardiography core laboratory of: • >=15 mm in one or more myocardial segments OR • >=13 mm in one or more wall segments and a known-disease-causing gene mutation or positive family history of HCM - Has resting LVOT-G >=30 mmHg and post-Valsalva LVOT-G =50 mmHg during screening as determined by the echocardiography core laboratory - LVEF =60% at screening as determined by the echocardiography core laboratory. - New York Heart Association (NYHA) Functional Class II or III at screening - Hemoglobin =10 g/dL at screening. - Respiratory exchange ratio (RER) =1.05 and pVO2 <80% predicted on the screening CPET per the core laboratory. - Patients on beta-blockers, verapamil, diltiazem, or disopyramide should have been on a stable doses for >6 weeks prior to randomization and anticipate remaining on the same medication regimen during the trial. Patients treated with disopyramide must also be concomitantly treated with a beta blocker and/or calcium channel blocker. |
- Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 85 anni (inclusi) allo screening. - Indice di massa corporea <35 kg/m^2. - Diagnosi di HCM in base ai seguenti criteri: a. presenza di ipertrofia ventricolare sinistra (LV) e di camera ventricolare sinistra (LV) non dilatata, in assenza di altra cardiopatia e b. presenza di ispessimento della parete ventricolare sinistra (LV) in fase telediastolica in base alle valutazioni ecocardiografiche, eseguite presso laboratorio principale, riportate di seguito: • >=15 mm in uno o più segmenti miocardici OPPURE • >=13 mm in uno o più segmenti parietali e una mutazione genica nota per causare la malattia o anamnesi familiare positiva per la HCM - Valore del LVOT-G a riposo =30 mmHg e valore del LVOT-G post-Valsalva =50 mmHg durante la fase di screening, determinati in base alle valutazioni ecocardiografiche eseguite presso laboratorio principale. - Valore di LVEF >=60% allo screening, determinato in base alle valutazioni ecocardiografiche eseguite presso laboratorio principale. - Classe funzionale II o III della New York Heart Association (NYHA) allo screening. - Emoglobina =10 g/dl allo screening. - Rapporto di scambio respiratorio (RER) =1,05 e consumo massimo di ossigeno (pVO2) <80% previsti al CPET allo screening in base alle valutazioni del laboratorio principale. - I pazienti che assumono beta-bloccanti, verapamil, diltiazem o disopiramide devono essere in terapia con una dose fissa da >6 settimane prima della randomizzazione e prevedere di proseguire il trattamento con lo stesso regime terapeutico durante la sperimentazione. I pazienti in trattamento con disopiramide devono inoltre assumere in concomitanza un beta-bloccante e/o calcio-antagonista. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known or suspected infiltrative, genetic or storage disorder causing cardiac hypertrophy that mimics oHCM (eg, Noonan syndrome, Fabry disease, amyloidosis). - Significant valvular heart disease (per investigator judgment). a) Moderate-severe valvular aortic stenosis. b) Moderate-severe mitral regurgitation not due to systolic anterior motion of the mitral valve. - History of LV systolic dysfunction (LVEF <45%) or stress cardiomyopathy at any time during their clinical course. - Inability to exercise on a treadmill or bicycle (eg, orthopedic limitations). - Has been treated with septal reduction therapy (surgical myectomy or percutaneous alcohol septal ablation) or has plans for either treatment during the trial period. - Documented paroxysmal atrial fibrillation during the screening period. - Paroxysmal or permanent atrial fibrillation requiring rhythm restoring treatment (eg, direct-current cardioversion, atrial fibrillation ablation procedure, or antiarrhythmic therapy) >=6 months prior to screening. (This exclusion does not apply if atrial fibrillation has been treated with anticoagulation and adequately rate-controlled for >6 months.) - History of syncope or sustained ventricular tachyarrhythmia with exercise within 6 months prior to screening. - Has received prior treatment with CK-3773274 or mavacamten. Exclusion Criteria for CMR Sub-study - Inability to tolerate CMR. - Has an implantable cardioverter-defibrillator (ICD). - Has a cardiac pacemaker. |
- Nota o sospetta malattia infiltrativa, genetica o da accumulo che causa ipertrofia cardiaca che emula la oHCM (per es.: sindrome di Noonan, malattia di Fabry, amiloidosi). - Cardiopatia valvolare significativa (in base al giudizio dello sperimentatore): a) stenosi valvolare aortica, da moderata a grave; b) rigurgito mitralico, da moderato a grave, non dovuto a movimento sistolico anteriore della valvola mitrale. - Anamnesi di disfunzione sistolica ventricolare sinistra (LVEF <45%) o cardiomiopatia da stress in qualsiasi momento durante il loro decorso clinico. - Incapacità di fare esercizio su un tapis-roulant o una bicicletta (per es.: limitazioni ortopediche). - Essersi sottoposto a trattamento di riduzione del setto (miectomia chirurgica o ablazione alcolica del setto per via percutanea) o avere intenzione di sottoporsi a uno dei trattamenti durante il periodo della sperimentazione. - Presentare fibrillazione atriale parossistica documentata durante il periodo di screening. - Presentare fibrillazione atriale parossistica o permanente che richiede un trattamento per il ripristino del ritmo cardiaco (per es.: cardioversione elettrica, procedura di ablazione della fibrillazione atriale o terapia antiaritmica) >=6 mesi prima dello screening (Questo criterio di esclusione non è valido se la fibrillazione atriale è stata trattata con anticoagulanti e con strategia di controllo della frequenza adeguata da >6 mesi). - Anamnesi di sincope o tachicardia ventricolare sostenuta, in seguito a esercizio fisico entro 6 mesi prima dello screening. - Aver ricevuto precedente trattamento con CK-3773274 o mavacamten. Criteri di esclusione per il sottostudio di RMC: - Incapacità di tollerare la RMC. - Avere un cardiovertitore-defibrillatore impiantabile (ICD). - Avere un pacemaker cardiaco. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in peak oxygen uptake (pVO2) by cardiopulmonary exercise testing (CPET) |
Variazione del consumo massimo di ossigeno (pVO2) valutata mediante test da sforzo cardiopolmonare (CPET) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
from baseline to Week 24 |
dal basale alla Settimana 24 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) • Proportion of patients with >=1 class improvement in NYHA Functional Class • Change in post-Valsalva LVOT-G • Proportion of patients with post-Valsalva LVOT-G <30 mmHg • Change in total workload during CPET
Safety • Incidence of reported major adverse cardiac events (cardiovascular [CV] death, cardiac arrest, non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, CV hospitalization) • Incidence of new onset persistent atrial fibrillation • Incidence of appropriate implantable cardiac defibrillator (ICD) discharges and aborted sudden cardiac death • Incidence of left ventricular ejection fraction (LVEF) <50% • Incidence of treatment emergent adverse events |
• Variazione nel Questionario di Kansas City per la cardiomiopatia - Punteggio clinico riassuntivo (KCCQ-CSS) • Percentuale di pazienti che presentano un miglioramento >=1 classe nella Classificazione funzionale NYHA • Variazione del valore del LVOT-G post-Valsalva • Percentuale di pazienti che presentano un valore del LVOT-G post-Valsalva <30 mmHg • Variazione del carico di lavoro totale durante il CPET
Sicurezza • Incidenza degli eventi cardiaci avversi maggiori (morte cardiovascolare (CV), arresto cardiaco, infarto non fatale, infarto miocardico non fatale, ricovero per cause cardiovascolari) • Incidenza di nuove insorgenze di fibrillazione atriale persistente • Incidenza di scariche adeguate emesse dal cardiovertitore-defibrillatore impiantabile (ICD) e morte cardiaca improvvisa abortita • Incidenza della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% • Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
KCCQ-CSS - baseline to Week 12 and Week 24 NYHA Functional Class -baseline to Week 12 and Week 24 Change in post-Valsalva LVOT-G - baseline to Week 12 and Week 24 Proportion of patients with post-Valsava LVOT-G <30 mmHg - Week 12 and Week 24 Total workload during CPET - baseline to Week 24 Safety - Throughout the study |
Questionario KCCQ-CSS: dal basale alla Settimana 12 e Settimana 24 Classificazione funzionale NYHA: dal basale alla Settimana 12 e Settimana 24 Variazione del valore del LVOT-G post-Valsalva: dal basale alla Settimana 12 e Settimana 24 Percentuale di pazienti che presentano un valore del LVOT-G post-Valsalva <30 mmHg - Settimana 12 e Settimana 24 Carico di lavoro totale durante il CPET: dal basale alla Settimana 24 Sicurezza: per l’intera durata dello studio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
China |
Israel |
United States |
France |
Poland |
Netherlands |
Spain |
Czechia |
Germany |
Italy |
Denmark |
Hungary |
Portugal |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |