E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Neovascular Age Related Macular Degeneration |
Degeneración Macular Neovascular Asociada a la Edad |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Eye disease that can blur central vision |
Enfermedad ocular que puede nublar la visión central. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10075568 |
E.1.2 | Term | Wet age-related macular degeneration |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to demonstrate that the biosimilar candidate ALT-L9 2 mg/50 µL is equivalent to Eylea® (aflibercept) in subjects with wet (neovascular) age related macular degeneration (nAMD) in terms of best corrected visual acuity (BCVA). |
El objetivo principal del estudio es demostrar que el candidato biosimilar ALT-L9 2 mg/50 μl es equivalente a Eylea® (aflibercept) en pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) húmeda (neovascular) en términos de mejor agudeza visual corregida (MAVC). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate the efficacy of ALT-L9 versus Eylea® in subjects with nAMD based on central subfield thickness (CST), area of choroidal neovascularization (CNV), and leakage from CNV lesion - Evaluate the safety of ALT-L9 versus Eylea® - Evaluate the systemic exposure of ALT-L9 versus Eylea® in subjects participating in pharmacokinetic (PK) evaluation - Evaluate the immunogenicity of ALT-L9 versus Eylea® |
• Evaluar la eficacia de ALT-L9 frente a Eylea® en pacientes con DMAEn en función del espesor del subcampo central (ESC), el área de neovascularización coroidea (NVC) y la fuga de la lesión de NVC • Evaluar la seguridad de ALT-L9 frente a Eylea® • Evaluar la exposición sistémica de ALT-L9 frente a Eylea® en pacientes que participan en la evaluación farmacocinética (FC) • Evaluar la inmunogenicidad de ALT-L9 frente a Eylea® |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able and willing to read, understand, and sign the informed consent form (ICF). The signed ICF must be obtained before any study-related procedures are performed. The subject must be willing and able to undertake all scheduled visits and assessments as judged by the investigator 2. Subjects aged 50 years or older at the time of screening, when obtaining written informed consent 3. BCVA of 20/40 to 20/200 (both inclusive) in the study eye using the ETDRS letter chart (≤73 and ≥34 ETDRS letters) at screening and Day 1 before randomization 4. Newly diagnosed, treatment-naive, active subfoveal or juxtafoveal CNV lesion secondary to AMD in the study eye. Active CNV means the presence of leakage as evidenced by FA and intraretinal or subretinal fluid as evidenced by SD-OCT that is confirmed by the CRC during screening 5. Total lesion area of ≤9.0 disc areas (≤22.86 mm2) in size (including blood, scars, and neovascularization) in the study eye as assessed by FA and confirmed by the CRC before randomization 6. The area of CNV must be ≥50% of the total lesion area in the study eye confirmed by the CRC before randomization 7. Female subjects must agree to use a highly effective method of contraception consistent with local regulations during the course of the study and for at least 90 days after the last dose of the study drug (excluding women who are not of childbearing potential). Refer to Appendix 1 for more details. Contraception is not required if the subject or his/her partner has been surgically sterilized with documentation of surgical success at least 24 weeks before the date of informed consent. a. Male subjects of reproductive potential must be willing to completely abstain from sexual intercourse or agree to use an appropriate method of contraception from the time of signing the ICF and for the duration of study participation through 90 days after the last dose of the study drug. (The investigator and each subject will determine the appropriate method of contraception for the subject during study participation.) Refer to Appendix 1 for more details b. Subjects must agree to refrain from donating sperm (male subjects) and ova (female subjects) from screening through 90 days after receiving the last dose of study drug. |
1. Capaz de y dispuesto a leer, comprender y firmar el formulario de consentimiento informado (FCI). El FCI firmado debe obtenerse antes de que se realice ninguno de los procedimientos relacionados con el estudio. El paciente debe estar dispuesto a y ser capaz de realizar todas las visitas y evaluaciones programadas según el criterio del investigador 2. Pacientes de 50 años o más en el momento de la selección, cuando se obtiene el consentimiento informado por escrito 3. MAVC de 20/40 a 20/200 (ambos inclusive) en el ojo del estudio utilizando la tabla de letras del ETDRS (≤73 y ≥34 letras del ETDRS) en la selección y el día 1 antes de la aleatorización 4. Lesión de NVC subfoveal o yuxtafoveal activa recién diagnosticada, sin tratamiento previo, secundaria a la degeneración macular asociada a la edad en el ojo del estudio. Por NVC activa se entiende la presencia de fugas, demostrada por AF y líquido intrarretiniano o subretiniano, demostrada por TCO-DE y confirmada por el centro de lectura central (CLC) durante la selección 5. Área total de la lesión de ≤9,0 áreas del disco (≤22,86 mm2) de tamaño (incluidas sangre, cicatrices y neovascularización) en el ojo del estudio evaluada mediante AF y confirmada por el CLC antes de la aleatorización 6. El área de NVC debe ser ≥50 % del área total de la lesión en el ojo del estudio confirmada por el CLC antes de la aleatorización 7. Las mujeres deben aceptar el uso de un método de regulación de la natalidad altamente eficaz coherente con las normativas locales durante el transcurso del estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio (Ver el Apéndice 1 para más detalles) No se requiere regulación de la natalidad si el/la paciente o su pareja se ha esterilizado quirúrgicamente con documentación de éxito quirúrgico al menos 24 semanas antes de la fecha del consentimiento informado. a) Los pacientes varones con capacidad reproductora deben estar dispuestos a abstenerse completamente de mantener relaciones sexuales o a aceptar el uso de un método de regulación de la natalidad adecuado desde el momento de firmar el FCI y durante la duración de la participación en el estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. (El investigador y cada paciente determinarán el método de regulación de la natalidad adecuado para el paciente durante su participación en el estudio.) b) Los pacientes deben aceptar abstenerse de donar esperma (varones) y óvulos (mujeres) desde la selección hasta 90 días después de recibir la última dosis del fármaco del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Considerations for Study Eye 1. Previous ocular treatment/surgery (including any macular laser or photodynamic therapy) for nAMD in the study eye 2. Any previous IVT anti-VEGF treatment (eg, bevacizumab, aflibercept, ranibizumab, or brolucizumab) in the study eye 3. Subretinal or intraretinal hemorrhage in the study eye involving 50% or more of the total lesion area, or with a size of ≥1 disc area (≥2.54 mm2) if involving the fovea, as assessed by FA and confirmed by the CRC 4. Subfoveal fibrosis or atrophy in the study eye as assessed by FA and confirmed by the CRC 5. Fibrosis exceeding 50% of the total lesion size in the study eye as assessed by FA and confirmed by the CRC 6. Retinal pigment epithelial rips or tears involving the macula in the study eye as assessed by FA or SD-OCT and confirmed by the CRC 7. Previous IVT surgery or scleral buckling in the study eye 8. Other intraocular surgery (including cataract surgery, laser-assisted in situ keratomileusis [LASIK], or Yttrium Aluminum Garnet [YAG] laser) or periocular surgery in the study eye within 90 days before screening, except for eyelid surgery within 30 days before screening 9. Corneal transplant in the study eye 10. Any concurrent intraocular condition in the study eye (eg, cataract or diabetic retinopathy) that, in the opinion of the investigator, could require treatment during the study period to prevent or treat loss of visual acuity or could interfere with visual acuity, optical imaging, or safety assessments defined by the study protocol 11. Aphakia or absence of the posterior capsule in the study eye, unless it occurred as a result of a YAG laser posterior capsulotomy in association with prior posterior chamber intraocular lens implantation 12. Current vitreous hemorrhage in the study eye 13. History of retinal detachment in the study eye 14. History of macular hole in the study eye 15. Uncontrolled ocular hypertension in the study eye, defined as an IOP of ≥25 mm Hg despite treatment with antiglaucoma medication 16. Presence of advanced glaucoma or optic neuropathy that involves or threatens the central visual field in the study eye 17. History of any glaucoma filtering surgery, corneal transplantation, or panretinal photocoagulation; such therapies are not allowed during the study in the study eye 18. Spherical equivalent of the refractive error in the study eye demonstrating more than 8 diopters of myopia 19. Use of ongoing topical ocular corticosteroids at screening or administrated for ≥30 consecutive days in the study eye within 90 days before screening, or the use of intraocular corticosteroid implants in the study eye within 180 days before screening for Ozurdex® or within 3 years before screening for Iluvien® 20. Prior therapeutic radiation in the study eye region
Considerations for Fellow Eye 21. Subjects with any diagnosis and/or signs of nAMD requiring IVT anti VEGF treatment in the fellow eye at screening or, in the opinion of the investigator, who are expected to need such treatments, at least before the evaluation of the primary efficacy endpoint 22. Use of any anti-VEGF treatment in the fellow eye within 90 days before screening 23. The BCVA of the fellow eye is worse than 20/200 (or <34 ETDRS letters)
Considerations for Either Eye 24. CNV in either eye as a result of non-AMD causes (including pathologic myopia, ocular histoplasmosis syndrome, angioid streaks, choroidal rupture, or multifocal choroiditis) as assessed by FA and confirmed by the CRC 25. Presence or history of scleromalacia in either eye 26. Active or recent (within 28 days before screening) intraocular or periocular inflammation or infection in either eye, including but not limited to conjunctivitis, keratitis, scleritis, or endophthalmitis 27. History of idiopathic or autoimmune-associated uveitis in either eye
Considerations for Systemic Treatments and General Conditions 28. Any systemic treatment to treat nAMD within 30 days before screening; such treatment or therapy will not be allowed during the study period. However, dietary supplements, vitamins, or minerals will be allowed during study 29. Any previous systemic anti-VEGF therapy within 180 days before screening 30. Use of systemic corticosteroids (except short-term [<14 consecutive days] oral corticosteroids or; inhaled, nasal, intra articular, and dermal corticosteroids) within 180 days before screening or a plan for the use of systemic corticosteroids during the course of the study 31. Use of medications known to be toxic to the lens, retina, or optic nerve at screening (such medications will not be allowed during the study period)
Refer to protocol for the entire list of exclusion criteria. |
Consideraciones para el ojo del estudio 1. Tratamiento/cirugía ocular anterior (incluido cualquier tratamiento con láser macular o fotodinámico) para la DMAEn en el ojo del estudio 2. Cualquier tratamiento previo contra el factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF) IVT en el ojo del estudio 3. Hemorragia subretiniana o intrarretiniana en el ojo del estudio que afecta al ≥ 50 % o del área total de la lesión, o con un tamaño de ≥1 área del disco (≥2,54 mm2) si afecta a la fóvea, evaluada mediante AF y confirmada por el CLC 4. Fibrosis o atrofia subfoveal en el ojo del estudio evaluada mediante AF y confirmada por el CLC 5. Fibrosis >50 % del tamaño total de la lesión en el ojo del estudio según la evaluación de la AF y confirmada por el CLC 6. Roturas o desgarros del epitelio pigmentario de la retina que afectan a la mácula en el ojo del estudio según la evaluación mediante AF o TCO-DE y confirmados por el CLC 7. Cirugía IVT previa o cerclaje escleral en el ojo del estudio 8. Otra cirugía intraocular o cirugía periocular en el ojo del estudio en los 90 días anteriores a la selección, excepto la cirugía de párpados en los 30 días anteriores a la selección 9. Trasplante de córnea en el ojo del estudio 10. Cualquier afección intraocular simultánea en el ojo del estudio que, según el investigador, pueda requerir tratamiento durante el estudio para prevenir o tratar la pérdida de agudeza visual o pueda interferir con la agudeza visual, pruebas por la imagen ópticas o las evaluaciones de seguridad definidas por el protocolo 11. Afaquia o ausencia de la cápsula posterior en el ojo de estudio, salvo por resultado de una capsulotomía posterior mediante láser YAG asociada a la implantación previa de una lente intraocular en la cámara posterior 12. Hemorragia vítrea actual en el ojo del estudio 13. Antecedentes de desprendimiento de retina en el ojo del estudio 14. Antecedentes de agujero macular en el ojo del estudio 15. Hipertensión ocular no controlada en el ojo del estudio, definida como una PIO de ≥25 mmHg pese a tratamiento 16. Presencia de glaucoma avanzado o neuropatía óptica que afecta o pone en peligro el campo visual central del ojo del estudio 17. Antecedentes de cualquier cirugía filtrante para el glaucoma, trasplante de córnea o fotocoagulación panretiniana; estos tratamientos no están permitidos durante el estudio en el ojo del estudio 18. Equivalente esférico del error refractivo en el ojo del estudio que demuestra >8 dioptrías de miopía 19. Uso de corticoesteroides oculares tópicos en curso en la selección o administrados durante ≥30 días consecutivos en el ojo del estudio en los 90 días anteriores a la selección, o uso de implantes de corticoesteroides intraoculares en el ojo del estudio en los 180 días previos a la selección en el caso de Ozurdex® o en los 3 años anteriores a la selección en el caso de Iluvien® 20. Radiación terapéutica previa en la región ocular del estudio Consideraciones para el ojo contralateral 21. Pacientes con diagnóstico y/o signos de DMAEn que requieran tratamiento anti-VEGF IVT en el ojo contralateral en la selección o, según el investigador, que necesiten dichos tratamientos, al menos antes de la evaluación del criterio de valoración principal de la eficacia 22. Uso de cualquier tratamiento anti-VEGF en el ojo contralateral en los 90 días anteriores a la selección 23. La MAVC del ojo contralateral es peor que 20/200 (o <34 letras ETDRS) Consideraciones para cualquiera de los ojos 24. NVC en cualquiera de los ojos como resultado de degeneración macular no relacionadas con la edad, evaluadas mediante AF y confirmadas por el CLC 25. Presencia o antecedentes de escleromalacia en cualquiera de los ojos 26. Inflamación o infección intraocular o periocular activa o reciente (en los 28 días anteriores a la selección) en cualquiera de los ojos 27. Antecedentes de uveítis idiopática o asociada a enfermedades autoinmunitarias en cualquiera de los ojos Consideraciones para tratamientos sistémicos y afecciones generales 28. Cualquier tratamiento sistémico para tratar la DMAEn en los 30 días anteriores a la selección; no se permitirá su uso durante el estudio. Sin embargo, se permitirán suplementos alimenticios, vitaminas o minerales 29. Cualquier tratamiento anti-VEGF sistémico previo en los 180 días anteriores a la selección 30. Uso de corticoesteroides sistémicos (excepto corticoesteroides orales a corto plazo [<14 días consecutivos] o corticoesteroides inhalados, nasales, intraarticulares y dérmicos) en los 180 días previos a la selección o planificar el uso de corticoesteroides sistémicos 31. Uso de medicamentos que se sabe que son tóxicos para el cristalino, la retina o el nervio óptico en la selección (no se permitirá su uso durante el estudio) Referirse al protocolo para consultar la lista completa de criterios de exclusión |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline in BCVA at Week 8 as measured by the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) letter score |
Cambio con respecto al inicio en la MAVC en la semana 8 medida mediante la puntuación de letras del Estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética [ETDRS] |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
* Change from baseline in BCVA letter score in the study eye overtime up to Week 32 and Week 52 using the ETDRS protocol * Proportion of subjects with a loss of at least 5, 10, or 15 letters inBCVA letter score in the study eye over time up to Week 32 andWeek 52, compared with baseline, using the ETDRS protocol * Proportion of subjects with a gain of at least 5, 10, or 15 letters in BCVA letter score in the study eye over time up to Week 32 and Week 52, compared with baseline, using the ETDRS protocol * Change from baseline in CST in the study eye over time up to Week 4, Week 32, and Week 52, as measured by spectral domain-optical coherence tomography (SD-OCT) * Proportion of subjects with existing intraretinal or subretinal fluid in the study eye over time up to Week 4, Week 32, and Week 52 compared with baseline, as measured by SD-OCT * Change from baseline in total size of CNV area in the study eye over time up to Week 32 and Week 52, as measured by fluorescein angiography (FA) * Proportion of subjects with active CNV leakage in the study eye over time up to Week 32 and Week 52, compared with baseline, as measured by FA * Proportion of subjects with stability of vision (gained ≤5 letters or lost ≤5 letters) in BCVA letter score in the study eye over time between Week 32 and Week 52, compared with baseline, using the ETDRS protocol among subjects who underwent a second randomization versus non switched subjects |
• Cambio desde el inicio en la puntuación de letras de la MAVC en el ojo del estudio a lo largo del tiempo hasta la semana 32 y la semana 52 utilizando el protocolo del ETDRS • Proporción de pacientes con una pérdida de al menos 5, 10 o 15 letras en la puntuación de letras de la MAVC en el ojo del estudio a lo largo del tiempo hasta la semana 32 y la semana 52, en comparación con el inicio, utilizando el protocolo del ETDRS • Proporción de pacientes con una ganancia de al menos 5, 10 o 15 letras en la puntuación de letras de la MAVC en el ojo del estudio a lo largo del tiempo hasta la semana 32 y la semana 52, en comparación con el inicio, utilizando el protocolo del ETDRS • Cambio desde el inicio en el ESC en el ojo del estudio a lo largo del tiempo hasta la semana 4, la semana 32 y la semana 52, medido mediante tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (TCO-DE) • Proporción de pacientes con líquido intrarretiniano o subretiniano existente en el ojo del estudio a lo largo del tiempo hasta la semana 4, la semana 32 y la semana 52 en comparación con el inicio, medida mediante TCO-DE • Cambio desde el inicio en el tamaño total del área de NVC en el ojo del estudio a lo largo del tiempo hasta la semana 32 y la semana 52, medido mediante angiografía con fluoresceína (AF) • Proporción de pacientes con fuga activa de NVC en el ojo del estudio a lo largo del tiempo hasta la semana 32 y la semana 52, en comparación con el inicio, medida mediante AF • Proporción de pacientes con estabilidad de la visión (han ganado ≤5 letras o perdido ≤5 letras) en la puntuación de letras de la MAVC en el ojo del estudio a lo largo del tiempo entre la semana 32 y la semana 52, en comparación con el inicio, utilizando el protocolo del ETDRS entre los pacientes que se sometieron a una segunda aleatorización frente a los pacientes que no cambiaron de tratamiento |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Refer to protocol Timepoints Section |
Consulte la sección TimePoints del protocolo |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity |
Inmunogenicidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Bulgaria |
Czechia |
Estonia |
Hungary |
Japan |
Korea, Republic of |
Latvia |
Lithuania |
Poland |
Russian Federation |
Slovakia |
Spain |
Ukraine |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última Visita Último Paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |