| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adenovirus (AdV), BK virus (BKV), John Cunningham virus (JCV), human herpesvirus 6 (HHV- 6), Epstein-Barr virus (EBV), and cytomegalovirus (CMV) infections and/or disease in patients at high risk for these viruses following allogeneic hematopoietic cell transplant |
| Adénovirus (AdV), virus BK (BKV), virus John Cunningham (JCV), herpèsvirus humain 6 (HHV-6), virus d'Epstein-Barr (EBV) et infections et/ou maladies à cytomégalovirus (CMV) chez les patients à haut risque pour ces virus après greffe allogénique de cellules hématopoïétiques |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adenovirus, BK virus, John Cunningham virus, human herpesvirus 6, Epstein-Barr virus and cytomegalovirus infections/disease in patients at high risk for these viruses following bone marrow transplant |
| Adénovirus virus BK, virus John Cunningham, herpèsvirus humain 6, virus d'Epstein-Barr et infections/maladies à cytomégalovirus chez les patients à haut risque après une greffe de moelle osseuse |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060931 |
| E.1.2 | Term | Adenovirus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055181 |
| E.1.2 | Term | BK virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020431 |
| E.1.2 | Term | Human herpesvirus 6 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10015108 |
| E.1.2 | Term | Epstein-Barr virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011831 |
| E.1.2 | Term | Cytomegalovirus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10023163 |
| E.1.2 | Term | JC virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of ALVR105 to placebo by the number of clinically significant infections or episodes of end-organ disease per patient due to AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, or JCV as determined by an independent, blinded Clinical Adjudication Committee (CAC) through Week 14 |
| . Comparer l’efficacité de l’ALVR105 à celle du placebo sur la base du nombre d’infections ou d’épisodes de maladie de l'organe cible cliniquement significatifs par patient causés par AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, ou JCV, déterminée par un comité d’évaluation clinique (CEC) indépendant et soumis à l'aveugle jusqu’à la Semaine 14 |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary
1. To compare the efficacy of ALVR105 to placebo by the number of clinically significant infections or episodes of end-organ disease per patient due to AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, or JCV as determined by an independent, blinded CAC through Week 26
Secondary:
2. To compare the efficacy of ALVR105 to placebo by clinically significant infections or episodes of end-organ disease per patient due to AdV, BKV, CMV, EBV, or HHV-6 due to each individual virus as determined by an independent, blinded CAC through Week 14 and Week 26
3. To compare the efficacy of ALVR105 to placebo in mean area under the curve (AUC) viral load for AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, or JCV each through Week 14 and Week 26 |
1.Comparer l’efficacité de l’ALVR105 à celle du placebo sur la base du nombre d’infections ou d’épisodes de maladie de l'organe cible cliniquement significatifs par patient causés par AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, ou JCV, déterminée par un CEC indépendant et soumis à l'aveugle jusqu’à la Semaine 26
2.Comparer l’efficacité de l’ALVR105 à celle du placebo sur la base d'infections ou d'épisodes de maladie de l'organe cible cliniquement significatifs par patient causés par AdV, BKV, CMV, EBV, ou HHV-6 dus à chaque virus individuel, déterminée par un CEC indépendant et soumis à l'aveugle jusqu’à la Semaine 14 et la Semaine 26
3.Comparer l’efficacité de l’ALVR105 à celle du placebo sur la base de la charge virale de AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 et JCV par l'aire moyenne sous la courbe (ASC) jusqu’à la Semaine 14 et la Semaine 26
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age
1. Be ≥1 year of age at the day of screening visit.
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Has no known or suspected clinically significant disease from AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, and/or JCV
3. Be within 15 and 42 days of receiving a first allogeneic HCT at the time of randomization and have demonstrated clinical engraftment
4. High-risk: Patients meeting one or more of the following criteria at the time of randomization:
o Human leukocyte antigen (HLA)-related (sibling) donor with at least one mismatch at one of the following three HLA-gene loci: HLA-A, -B or -DR
o Haploidentical donor
o Unrelated donor
o Use of umbilical cord blood as stem cell source
o Ex vivo graft manipulation resulting in T cell depletion
o Received antithymocyte globulin (ATG) or alemtuzumab (Campath-1H)
Sex
5. Male and/or female
a. Male participants:
Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the study intervention period and for at least 90 days after the last dose of study intervention:
• Refrain from donating sperm PLUS, either:
• Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
• Must agree to use contraception /barrier as detailed below
• Agree to use a male condom and should also be advised of the benefit for a female partner to use a highly effective method of contraception as a condom may break or leak when having sexual intercourse with a woman of childbearing potential (WOCBP) who is not currently pregnant
b. Female participants:
• A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and 1 of the following conditions applies:
• Is a woman of non-childbearing potential (WONCBP) as defined in Section 10.4.1 of the protocol
OR
• Is a WOCBP and using a highly effective method of contraception as described in Section 10.4.2 of the protocol during the study intervention period and for at least 90 days after the last dose of study intervention. The Investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (eg, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention.
• A WOCBP must have a negative serum pregnancy test within 14 days
before the first dose of study intervention, see Section 8.4.7 of the protocol.
• Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in Section 8.4.7 of the protocol.
Informed Consent and Cell Line Match
6. Willing and able to provide written informed consent as described in Section 10.1.3 of the protocol to participate in the study, or a parent or legal guardian is willing and able to provide written informed consent and the potential pediatric patient is able to provide assent in a manner approved by the Institutional Review Board (IRB) and local regulations.
7. Has an HLA type matching with at least 1 suitably matched and available ALVR105 VST line for infusion. |
1.Avoir ≥1 an le jour de la visite de sélection.
Type de participant(e) et caractéristiques de la maladie
2.Ne pas présenter une maladie cliniquement significative, qu’elle soit suspectée ou établie, due à un AdV, au BKv, à un CMV, à l’EBV, l’HHV-6 ou au JCV
3.Avoir reçu une première HCT allogénique dans les 15 à 42 jours précédant la randomisation avec confirmation de prise clinique de la greffe
4.Haut risque : les patients qui satisfont un ou plusieurs des critères suivants au moment de la randomisation :o Un donneur à antigène des leucocytes humains (HLA) apparenté (fratrie) ayant au moins une non-concordance au niveau de l’un des trois loci du gène HLA : HLA-A, -B ou -DR
o Donneur haplo-identique
o Donneur non apparenté
o Utilisation de sang de cordon comme source de cellules souches
o Manipulation ex vivo de la greffe résultant en une déplétion des lymphocytes T
o A reçu l’ATG ou l’alemtuzumab (Campath-1H)
Sexe
5. Homme et/ou femme
a. Participants masculins :
Les participants masculins sont éligibles à une participation s’ils acceptent ce qui suit pendant la période de l’intervention de l’étude et pendant au moins 90 jours après l’administration de la dernière dose de l’intervention de l’étude :
• S’abstenir de faire des dons de sperme PLUS :
• S’abstenir de relations hétérosexuelles dans le cadre de leur mode de vie privilégié et usuel (être abstinent à long terme et de manière permanente), et consentir à rester abstinent
OU
•Consentir à utiliser une contraception ou méthode barrière comme détaillé ci-dessous
•Consentir à utiliser un préservatif masculin et être informé du bénéfice de l’utilisation par la partenaire féminine, d’une contraception hautement efficace (risque de rupture ou fuite du préservatif) lors d’un rapport sexuel avec une femme en âge de procréer (FEAP) qui n’est pas enceinte
b. Participantes féminines :
• Les femmes peuvent participer à l’étude si elles ne sont pas enceintes, si elles n’allaitent pas et si l’une des conditions suivantes s’applique :
• Elles ne sont pas en âge de procréer (FNEAP), comme défini à la rubrique 10.4.1
OU
• Elles sont en âge de procréer et utilisent une méthode contraceptive hautement efficace comme décrit à la rubrique 10.4.2 pendant la période de l’intervention de l’étude et pendant au moins 90 jours après l’administration de la dernière dose de l’intervention de l’étude. L’investigateur doit évaluer l’éventualité d’une défaillance de la méthode contraceptive (par exemple, non-observance, initiation récente) relativement à la première dose de l’intervention de l’étude.
•Les femmes en âge de procréer doivent obtenir un résultat négatif au test de grossesse sérique effectué dans les 14 jours précédant la première dose de l’intervention de l’étude, voir la rubrique 8.4.7.
•La rubrique 8.4.7 présente des exigences supplémentaires concernant le test de grossesse pendant et après l’intervention de l’étude.
OU
•Elles sont en âge de procréer et utilisent une méthode contraceptive hautement efficace comme décrit à la rubrique 10.4.2 pendant la période de l’intervention de l’étude et pendant au moins 90 jours après l’administration de la dernière dose de l’intervention de l’étude. L’investigateur doit évaluer l’éventualité d’une défaillance de la méthode contraceptive (par exemple, non-observance, initiation récente) relativement à la première dose de l’intervention de l’étude.
•Les femmes en âge de procréer doivent obtenir un résultat négatif au test de grossesse sérique effectué dans les 14 jours précédant la première dose de l’intervention de l’étude, voir la rubrique 8.4.7.
•La rubrique 8.4.7 présente des exigences supplémentaires concernant le test de grossesse pendant et après l’intervention de l’étude.
Consentement éclairé et concordance des lignées cellulaires
6.Volonté et capacité à fournir un consentement éclairé écrit à la participation à l’étude, comme décrit à la rubrique 10.1.3 ; le cas échéant, volonté et capacité d’un parent ou tuteur légal à fournir un consentement éclairé écrit et capacité du le/de la patient(e) pédiatrique potentiel(le) à fournir un assentiment conformément aux exigences du comité de protection des personnes (CPP) et aux règlementations locales.
7.Présentation d’un type HLA concordant avec au moins une lignée ALVR105 VST appropriée et disponible pour la perfusion.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Conditions
1. Has a history of AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, and/or JCV end-organ disease within 6 months prior to randomization
2. Evidence of active Grade >2 acute GVHD (for additional information on acute GVHD grading and severity, see Appendix 5 [Section 10.5 of the protocol]).
3. Presence of non-minor uncontrolled or progressive bacterial or fungal infections (ie, evidence of bacteremia, fungemia, disseminated, and/or organ-specific infection not well controlled by present therapies)
4. Presence of any progressive, uncontrolled viral infections (ie, evidence of viremia, dissemination, and/or organ-specific infection not well controlled by present therapies).
5. Known history or current (suspected) diagnosis of CRS requiring treatment associated with the administration of peptides, proteins, and/or antibodies, see Appendix 6 [Section 10.6 of the protocol]).
6. Evidence of encephalopathy at screening visit
7. Relapse of primary malignancy other than minimal residual disease.
Prior/Concomitant Therapy
8. Donor lymphocyte infusion performed within 21 days prior to randomization
9. Received within 7 days prior to randomization any of the following:
ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, acyclovir (at doses >3200 mg PO per day or >25 mg/kg IV per day), valacyclovir (at doses >3000 mg PO per day), famciclovir (at doses >1500 mg PO per day)
10. Participant has used any investigational antiviral agent, including brincidofovir, within 7 days prior to randomization or is actively receiving any investigational agent at randomization.
11. Ongoing therapy with high-dose systemic corticosteroids (ie, prednisone equivalent dose >0.5 mg/kg/day) within 24 hours prior to dosing
12. Prior therapy with ATG, alemtuzumab (Campath-1H), or other immunosuppressive T cell-targeted monoclonal antibodies within 28 days prior to dosing
13. Receipt of mechanical ventilation of any type, within 1 month prior to treatment (unless related to airway control)
14. Undergoing dialysis at any time during the screening period
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
15. Received a previous allogeneic HCT (Note: Receipt of a previous autologous HCT is acceptable)
Diagnostic Assessments
16. Aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase serum levels >5 × the upper limit of normal (ULN) or direct bilirubin serum levels >3× the ULN.
Other Exclusions
17. Pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant during the study.
18. Has a history or current evidence of any condition, therapy, lab abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study, interfere with the patient's participation for the full duration of the study, or would be put at undue risk as judged by the Investigator, such that it is not in the best interest of the patient to participate in this study. |
Conditions médicales
1. Antécédents de maladie organique en phase terminale liée à un AdV, au BKV, à un CMV, au EBV, à l’HHV-6 et/ou au JCV, dans les six mois précédant la randomisation
2. Preuve de GVHD active de grade > 2 (pour de plus amples informations sur le classement et la gravité de la GVHD active, voir l’annexe 5 [rubrique 10.5]).
3. Infection bactérienne ou fongique non mineure, non contrôlée ou progressive (à savoir, confirmation de bactériémie, fongémie, infection disséminée ou spécifique d’organe mal contrôlée par les traitements actuels)
4. Infection virale non contrôlée, progressive (à savoir, confirmation de virémie, infection disséminée ou spécifique d’organe mal contrôlée par les traitements actuels)
5. Antécédents connus ou diagnostic actuel (suspecté) de SLC exigeant un traitement associé à l’administration de peptides, protéines, et/ou anticorps, voir annexe 6 [rubrique 10.6]).
6. Preuve d’encéphalopathie à la visite de sélection
7. Rechute d’une malignité primaire autre que la maladie résiduelle minimale.
Traitement antérieur ou concomitant
8. Perfusion de lymphocytes d’un donneur effectuée dans les 21 jours précédant la randomisation.
9. Dans les sept jours précédant la randomisation, prise de l’un des agents suivants : ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, acyclovir (à des doses > 3 200 mg PO par jour ou > 25 mg/kg IV par jour), valacyclovir (à des doses > 3 000 mg PO par jour), famciclovir (à des doses > 1 500 mg PO par jour)
10. Le/la participant(e) a utilisé un agent antiviral expérimental, notamment le brincidofovir, dans les sept jours précédant la randomisation ou reçoit de manière active un agent expérimental à la randomisation.
11. Traitement en cours par un corticoïde systémique à haute dose (à savoir, dose d’équilavent prednisone > 0,5 mg/kg/jour) dans les 24 heures précédant l’administration
12. Traitement antérieur par ATG, atemtuzumab (Campath-1H) ou d’autres anticorps monoclonaux immunosuppresseurs ciblant les lymphocytes T dans les 28 jours précédant l’administration
13. Administration d’une ventilation mécanique quelconque dans le mois précédant le traitement (sauf en lien avec un contrôle des voies aériennes)
14. Dialyse pendant période de sélection
Participation à une étude clinique antérieure ou simultanée
15. A déjà reçu une HCT allogénique (remarque : la réception antérieure d’une HCT
autologue est acceptable)
Évaluations diagnostiques
16. Taux sériques d’aspartate aminotransférase ou d’alanine aminotransférase > 5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou taux sériques directs de bilirubine > 3 × LSN.
Autres critères d’exclusion
17. Grossesse, allaitement ou planification de grossesse pendant l’étude.
18. Antécédents ou preuve actuelle d’un état, d’un traitement, d’une anomalie de laboratoire, ou toute autre situation susceptible d’altérer les résultats de l’étude, d’interférer avec la participation des patients pour toute la durée de l’étude, ou d’induire un risque inutile, selon l’évaluation de l’investigateur, de sorte qu’il n’est pas dans l’intérêt de ces patients de participer à cette étude.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The number of clinically significant infections or episodes of end-organ disease per patient due to AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, or JCV as determined by an independent, blinded CAC through Week 14 |
| 1. Nombre d’infections ou d’épisodes de maladie de l'organe cible cliniquement significatifs par patient causés par AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, ou JCV, déterminé par un CEC indépendant et soumis à l'aveugle jusqu’à la Semaine 14 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| through Week 14 |
| jusqu'à la semaine 14 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key endpoints
1. The number of clinically significant infections or episodes of end-organ
disease per patient due to AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, or JCV as determined by an independent, blinded CAC through Week 26
Endpoints
2. Clinically significant infections or episodes of end-organ disease per patient due to AdV, BKV, CMV, EBV, or HHV-6, from each individual virus as determined by an independent, blinded CAC through Week 14 and Week 26 (5 endpoints each at Week 14 and Week 26)
3. Mean viral load for AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, and JCV for each individual virus through Week 14 and Week 26, obtained as AUC/number of days (6 endpoints each at Week 14 and Week 26) |
1.Nombre d’infections ou d’épisodes de maladie de l'organe cible cliniquement significatifs par patient causés par AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, ou JCV, déterminé par un CEC indépendant et en aveugle jusqu’à la semaine 26
2.Infections ou épisodes de maladie de l'organe cible cliniquement significatifs par patient causés par AdV, BKV, CMV, EBV, ou HHV-6 dus à chaque virus individuel, déterminés par un CEC indépendant et soumis à l'aveugle jusqu’à la Semaine 14 et la Semaine 26 (5 critères d’évaluation chacun à la Semaine 14 et à la Semaine 26)
3.Charge virale moyenne de AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, et JCV pour chaque virus individuel jusqu’à la Semaine 14 et la Semaine 26, obtenue par ASC/nombre de jours (6 critères d’évaluation chacun à la Semaine 14 et à la Semaine 26) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key Endpoints
1.through Week 26
Endpoints
2. through Week 14 and Week 26
3. through Week 14 and Week 26
|
Critère d'évaluation:
1. jusqu'à la semaine 26
Critère d'évaluation:
2.jusqu'à la semaine 14 et la semaine 26
3.jusqu'à la semaine 14 et la semaine 26
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
