| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adenovirus (AdV), BK virus (BKV), John Cunningham virus (JCV), human herpesvirus 6 (HHV- 6), Epstein-Barr virus (EBV), and cytomegalovirus (CMV) infections and/or disease in patients at high risk for these viruses following allogeneic hematopoietic cell transplant |
| Infezioni e/o malattie da adenovirus (AdV), virus BK (BKV), virus John Cunningham (JCV), herpesvirus umano 6 (HHV-6), virus di Epstein-Barr (EBV) e citomegalovirus (CMV) in pazienti ad alto rischio per questi virus a seguito di trapianto allogenico di cellule ematopoietiche |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adenovirus, BK virus, John Cunningham virus, human herpesvirus 6, Epstein-Barr virus and cytomegalovirus infections/disease in patients at high risk for these viruses following bone marrow transplant |
| Infezioni/malattie da adenovirus, virus BK, virus John Cunningham, herpesvirus umano 6, virus Epstein-Barr e citomegalovirus in pazienti ad alto rischio per qst virus a seguito di trapianto midollo os |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060931 |
| E.1.2 | Term | Adenovirus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055181 |
| E.1.2 | Term | BK virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020431 |
| E.1.2 | Term | Human herpesvirus 6 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10015108 |
| E.1.2 | Term | Epstein-Barr virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011831 |
| E.1.2 | Term | Cytomegalovirus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10023163 |
| E.1.2 | Term | JC virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of ALVR105 to placebo by the number of clinically significant infections or episodes of end-organ disease per patient due to AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, or JCV as determined by an independent, blinded Clinical Adjudication Committee (CAC) through Week 14 |
| Confrontare l'efficacia di ALVR105 con il placebo in base al numero per paziente di infezioni clinicamente significative o episodi di malattia dell’organo dovuti ad AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 o JCV, in base a quanto determinato da un Comitato di valutazione indipendente (CAC) e in cieco fino alla settimana 14 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary
1. To compare the efficacy of ALVR105 to placebo by the number of clinically significant infections or episodes of end-organ disease per patient due to AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, or JCV as determined by an independent, blinded CAC through Week 26
Secondary:
2. To compare the efficacy of ALVR105 to placebo by clinically significant infections or episodes of end-organ disease per patient due to AdV, BKV, CMV, EBV, or HHV-6 due to each individual virus as determined by an independent, blinded CAC through Week 14 and Week 26
3. To compare the efficacy of ALVR105 to placebo in mean area under the curve (AUC) viral load for AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, or JCV each through Week 14 and Week 26 |
Secondari principali
1. Confrontare l'efficacia di ALVR105 con il placebo in base al numero per paziente di infezioni clinicamente significative o episodi di malattia dell’organo dovuti ad AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 e/o JCV, in base a quanto determinato da un CAC indipendente e in cieco fino alla settimana 26
Secondari
2. Confrontare l'efficacia di ALVR105 con il placebo in base al numero per paziente di infezioni clinicamente significative o episodi di malattia dell’organo dovuti ad AdV, BKV, CMV, EBV o HHV-6 dovuti a ciascun singolo virus, in base a quanto determinato da un CAC indipendente e in cieco nel corso della settimana 14 e della settimana 26
3. Confrontare l'efficacia di ALVR105 con il placebo nei valori medi dell’area sotto la curva (AUC) per la carica virale per AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 e JCV, ciascuno nel corso della settimana 14 e della settimana 26 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age
1. Be =1 year of age at the day of screening visit.
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Has no known or suspected clinically significant disease from AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, and/or JCV
3. Be within 15 and 42 days of receiving a first allogeneic HCT at the time of randomization and have demonstrated clinical engraftment
4. High-risk: Patients meeting one or more of the following criteria at the time of randomization:
o Human leukocyte antigen (HLA)-related (sibling) donor with at least one mismatch at one of the following three HLA-gene loci: HLA-A, -B or -DR
o Haploidentical donor
o Unrelated donor
o Use of umbilical cord blood as stem cell source
o Ex vivo graft manipulation resulting in T cell depletion
o Received antithymocyte globulin (ATG) or alemtuzumab (Campath-1H)
Sex
5. Male and/or female
a. Male participants:
Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the study intervention period and for at least 90 days after the last dose of study intervention:
• Refrain from donating sperm PLUS, either:
• Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
• Must agree to use contraception /barrier as detailed below
• Agree to use a male condom and should also be advised of the benefit for a female partner to use a highly effective method of contraception as a condom may break or leak when having sexual intercourse with a woman of childbearing potential (WOCBP) who is not currently pregnant
b. Female participants:
• A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and 1 of the following conditions applies:
• Is a woman of non-childbearing potential (WONCBP) as defined in Section 10.4.1 of the protocol
OR
• Is a WOCBP and using a highly effective method of contraception as described in Section 10.4.2 of the protocol during the study intervention period and for at least 90 days after the last dose of study intervention. The Investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (eg, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention.
• A WOCBP must have a negative serum pregnancy test within 14 days
before the first dose of study intervention, see Section 8.4.7 of the protocol.
• Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in Section 8.4.7 of the protocol.
Informed Consent and Cell Line Match
6. Willing and able to provide written informed consent as described in Section 10.1.3 of the protocol to participate in the study, or a parent or legal guardian is willing and able to provide written informed consent and the potential pediatric patient is able to provide assent in a manner approved by the Institutional Review Board (IRB) and local regulations.
7. Has an HLA type matching with at least 1 suitably matched and available ALVR105 VST line for infusion. |
Età
1. Avere =1 anno di età al giorno della visita di screening. Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia
2. Non avere una malattia clinicamente significativa nota o sospetta da AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 e/o JCV
3. Essere entro 15 e 42 giorni dal ricevimento di un primo HCT allogenico al momento della randomizzazione e aver dimostrato un attecchimento clinico
4. Alto rischio: Pazienti che soddisfano uno o più dei seguenti criteri al momento della randomizzazione:
o Donatore con legame di parentela (fratello/sorella) con antigene leucocitario umano (HLA) con almeno una mancata corrispondenza in uno dei seguenti tre loci del gene HLA: HLA-A, -B o - DR
o Donatore aploidentico
o Donatore senza legame di parentela
o Uso del sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali
o Manipolazione del trapianto ex vivo con conseguente deplezione delle cellule T
o Ricevimento di globulina antitimocita (ATG) o alemtuzumab (Campath-1H)
Sesso
5. Maschile e/o femminile
a. Partecipanti di sesso maschile:
I partecipanti di sesso maschile possono partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio:
• Astenersi dal donare sperma E uno dei seguenti:
• Astinenza da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente), concordando in e accettare di proseguire l’astinenza
OPPURE
• Utilizzo di contraccezione/barriera come descritto di seguito
• Uso di un preservativo maschile, essendo informato inoltre del vantaggio per una partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, dal momento che il preservativo può rompersi o perdere durante i rapporti sessuali con una donna in età fertile attualmente non è incinta
b. Partecipanti di sesso femminile:
• Una partecipante di sesso femminile è ritenuta idonea se non attualmente non è incinta o non sta allattando, e soddisfa una delle seguenti condizioni:
• Non è una donna potenzialmente fertile, come definito nella Sezione 10.4.1 del protocollo
OPPURE
• È una donna potenzialmente fertile e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace come descritto nella Sezione 10.4.2 del protocollo durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio. Lo Sperimentatore deve valutare il potenziale fallimento del metodo contraccettivo (ad es. non conformità, inizio recente) in relazione alla prima dose dell'intervento in studio.
• Una donna potenzialmente fertile deve avere un test di gravidanza sierico negativo entro i 14 giorni precedenti alla prima dose dell'intervento dello studio. Consultare la Sezione 8.4.7 del protocollo.
• Ulteriori requisiti per i test di gravidanza durante e dopo l'intervento dello studio si trovano nella Sezione 8.4.7 del protocollo.
Consenso informato e corrispondenza della linea cellulare
6. I partecipanti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto come descritto nella Sezione 10.1.3 del protocollo per partecipare allo studio, o un genitore o tutore legale deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto, mentre il potenziale paziente pediatrico deve essere in grado di fornire l’assenso in una modalità approvata dal Comitato di Revisione Istituzionale (IRB) e dai regolamenti locali.
7. Avere un tipo HLA corrispondente ad almeno 1 linea per infusione ALVR105 VST opportunamente abbinata e disponibile. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Conditions
1. Has a history of AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, and/or JCV end-organ disease within 6 months prior to randomization
2. Evidence of active Grade >2 acute GVHD (for additional information on acute GVHD grading and severity, see Appendix 5 [Section 10.5 of the protocol]).
3. Presence of non-minor uncontrolled or progressive bacterial or fungal infections (ie, evidence of bacteremia, fungemia, disseminated, and/or organ-specific infection not well controlled by present therapies)
4. Presence of any progressive, uncontrolled viral infections (ie, evidence of viremia, dissemination, and/or organ-specific infection not well controlled by present therapies).
5. Known history or current (suspected) diagnosis of CRS requiring treatment associated with the administration of peptides, proteins, and/or antibodies, see Appendix 6 [Section 10.6 of the protocol]).
6. Evidence of encephalopathy at screening visit
7. Relapse of primary malignancy other than minimal residual disease.
Prior/Concomitant Therapy
8. Donor lymphocyte infusion performed within 21 days prior to randomization
9. Received within 7 days prior to randomization any of the following:
ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, acyclovir (at doses >3200 mg PO per day or >25 mg/kg IV per day), valacyclovir (at doses >3000 mg PO per day), famciclovir (at doses >1500 mg PO per day)
10. Participant has used any investigational antiviral agent, including brincidofovir, within 7 days prior to randomization or is actively receiving any investigational agent at randomization.
11. Ongoing therapy with high-dose systemic corticosteroids (ie, prednisone equivalent dose >0.5 mg/kg/day) within 24 hours prior to dosing
12. Prior therapy with ATG, alemtuzumab (Campath-1H), or other immunosuppressive T cell-targeted monoclonal antibodies within 28 days prior to dosing
13. Receipt of mechanical ventilation of any type, within 1 month prior to treatment (unless related to airway control)
14. Undergoing dialysis at any time during the screening period
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
15. Received a previous allogeneic HCT (Note: Receipt of a previous autologous HCT is acceptable)
Diagnostic Assessments
16. Aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase serum levels >5 × the upper limit of normal (ULN) or direct bilirubin serum levels >3× the ULN.
Other Exclusions
17. Pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant during the study.
18. Has a history or current evidence of any condition, therapy, lab abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study, interfere with the patient's participation for the full duration of the study, or would be put at undue risk as judged by the Investigator, such that it is not in the best interest of the patient to participate in this study. |
Condizioni mediche
1. Ha un’anamnesi di malattia dell'organo da AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 e/o JCV nei 6 mesi precedenti alla randomizzazione
2. Evidenza di GVHD acuta di Grado >2 attiva (per ulteriori informazioni sulla classificazione e sulla gravità della GVHD acuta, vedere l'Appendice 5 [Sezione 10.5 del protocollo]).
3. Presenza di infezioni batteriche o fungine non minori, non controllate o progressive (ovvero evidenza di batteriemia, fungemia, infezione disseminata e/o organo-specifica non ben controllata dalle attuali terapie)
4. Presenza di qualsiasi infezione virale progressiva e incontrollata (ovvero evidenza di viremia, disseminazione e/o infezione organo-specifica non ben controllata dalle attuali terapie).
5. Anamnesi conosciuta o diagnosi attuale (sospetta) di CRS che richiede un trattamento associato alla somministrazione di peptidi, proteine e/o anticorpi. Consultare l’Appendice 6 [Sezione 10.6 del protocollo]).
6. Evidenza di encefalopatia alla visita di screening
7. Recidiva di un tumore primitivo diverso dalla malattia minima residua. Terapia precedente/concomitante
8. Infusione di linfociti donatori eseguita nei 21 giorni precedenti alla randomizzazione
9. Somministrazione, nei 7 giorni precedenti alla randomizzazione, di uno dei seguenti: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, aciclovir (a dosi >3200 mg PO al giorno o >25 mg/kg IV al giorno), valaciclovir (a dosi >3000 mg PO al giorno), famciclovir (a dosi >1500 mg PO al giorno)
10. Uso da parte del partecipante di qualsiasi agente antivirale sperimentale, incluso brincidofovir, nei 7 giorni precedenti alla randomizzazione o il partecipante sta ricevendo attivamente un agente antivirale sperimentale al momento della randomizzazione.
11. Terapia in corso con corticosteroidi sistemici ad alte dosi (ossia, dose equivalente di prednisone >0,5 mg/kg/die) nelle 24 ore precedenti la somministrazione
12. Terapia precedente con ATG, alemtuzumab (Campath-1H) o altri anticorpi monoclonali diretti contro le cellule T immunosoppressivi nei 28 giorni precedenti alla somministrazione
13. Aver ricevuto ventilazione meccanica di qualsiasi tipo, entro 1 mese prima del trattamento (a meno che non sia correlata al controllo delle vie aeree)
14. Il partecipante è stato sottoposto a dialisi in qualsiasi momento durante il periodo di screening precedentemente/in concomitanza con l’esperienza di studio clinico
15. Il paziente ha ricevuto un precedente HCT allogenico (Nota: Aver ricevuto un precedente HCT autologo è accettabile)
Valutazioni diagnostiche
16. Livelli sierici di aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi >5 volte il limite superiore alla norma (ULN) o livelli sierici di bilirubina diretta >3 volte l'ULN.
Altre esclusioni
17. Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante lo studio.
18. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio, o mettere il partecipante a rischio indebito a discrezione dello Sperimentatore, in modo tale che non risulti nel migliore interesse del paziente partecipare a questo studio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The number of clinically significant infections or episodes of end-organ disease per patient due to AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, or JCV as determined by an independent, blinded CAC through Week 14 |
| 1. Numero per paziente di infezioni clinicamente significative o episodi di malattia dell’organo dovuti ad AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 o JCV in base a quanto determinato da un CAC indipendente e in cieco fino alla settimana 14 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| through Week 14 |
| through Week 14 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key endpoints
1. The number of clinically significant infections or episodes of end-organ
disease per patient due to AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, or JCV as determined by an independent, blinded CAC through Week 26
Endpoints
2. Clinically significant infections or episodes of end-organ disease per patient due to AdV, BKV, CMV, EBV, or HHV-6, from each individual virus as determined by an independent, blinded CAC through Week 14 and Week 26 (5 endpoints each at Week 14 and Week 26)
3. Mean viral load for AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6, and JCV for each individual virus through Week 14 and Week 26, obtained as AUC/number of days (6 endpoints each at Week 14 and Week 26) |
Secondari principali
1. Numero per paziente di infezioni clinicamente significative o episodi di malattia dell’organo dovuti ad AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 o JCV, in base a quanto determinato da un CAC indipendente e in cieco fino alla settimana 26
Secondari
2. Infezioni clinicamente significative o episodi di malattia dell’organo, per paziente, dovuti ad AdV, BKV, CMV, EBV o HHV-6 da ciascun singolo virus, in base a quanto determinato da un CAC indipendente e in cieco nel corso della settimana 14 e della settimana 26 (5 endpoint ciascuno alla settimana 14 e alla settimana 26)
3. Valori medi per la carica virale per AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 e JCV per ciascun singolo virus nel corso della settimana 14 e della settimana 26, ottenuta come AUC/numero di giorni (6 endpoint ciascuno alla settimana 14 e alla settimana 26) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key Endpoints
1.through Week 26
Endpoints
2. through Week 14 and Week 26
3. through Week 14 and Week 26
|
Key Endpoints
1.through Week 26
Endpoints
2. through Week 14 and Week 26
3. through Week 14 and Week 26 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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