| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of irritability associated with autistic disorder in children and adolescents with ASD |
| Trattamento dell'irritabilità associata a disturbo autistico nei bambini e adolescenti con ASD |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of irritability associated with autistic disorder in children and adolescents with ASD |
| Trattamento dell'irritabilità associata a disturbo autistico nei bambini e adolescenti con ASD |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063844 |
| E.1.2 | Term | Autism spectrum disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary efficacy objective
• To evaluate the efficacy of pimavanserin compared with placebo in the treatment of irritability associated with ASD in children and adolescents
Safety objective
• To evaluate the safety and tolerability of pimavanserin compared with placebo in the treatment of irritability associated with ASD in children and adolescents
Pharmacokinetic objective
• To characterize the pharmacokinetics (PK) of pimavanserin in children and adolescents with ASD
Pharmacokinetic/pharmacodynamic objective
• To characterize the pharmacokinetic/ pharmacodynamic (PK/PD) relationship of pimavanserin for the treatment of irritability associated with ASD in children and adolescent |
Obiettivo di efficacia primario
• Valutare l'efficacia di pimavanserina rispetto al placebo nel trattamento dell'irritabilità associata ad ASD nei bambini e negli adolescenti
Obiettivo di sicurezza
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pimavanserina rispetto al placebo nel trattamento dell'irritabilità associata all'ASD nei bambini e negli adolescenti
Obiettivo di farmacocinetica
• Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di pimavanserina in bambini e adolescenti con ASD
Obiettivo farmacocinetico/farmacodinamico
• Caratterizzare il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) di pimavanserina per il trattamento dell'irritabilità associata all'ASD nei bambini e negli adolescenti |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To evaluate the efficacy of pimavanserin compared with placebo, in both the treatment of non irritability symptoms, magnitude of improvement in irritability and the response rate in children and adolescents with ASD. |
| • Valutare l'efficacia di pimavanserina rispetto al placebo, nel trattamento dei sintomi di non irritabilità, nell'entità del miglioramento dell'irritabilità e nel tasso di risposta, in bambini e adolescenti con ASD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Study Population
1. Is a male or female 5 through 17 years of age at Screening and Baseline visits
2. Is within the 5th to 95th percentile for gender specific weight for-ageand height-for-age growth charts from the National Center for Health Statistics
3. Informed consent prior to the conduct of any study procedures is required as follows:
a. The subject should provide written or oral assent if deemed able by the Investigator. The process of obtaining informed consent will be conducted in accordance with institutional review board (IRB) or ethics committee (EC) policy and applicable local law.
b. The subject's parent/legally acceptable representative (LAR) must provide written consent. The subject's parent/LAR must be considered reliable by the Investigator, able to complete assessments regarding the subject's development and behavior throughout the study, and able to help ensure compliance with study treatment, study visits, and protocol procedures.
c. If a person other than the parent/LAR has been designated as a caregiver for the purpose of providing input for caregiver-reported scales, that person must also provide written consent. Such a designee should be a family member, adult and responsible, living with or in very frequent contact with the subject participating in the study, who is committed to providing responses for the caregiver-reported scales for the duration of the study. The process of obtaining informed consent will be conducted in accordance with institutional review board (IRB) or ethics committee (EC) policy and applicable local law.
4. In the Investigator's opinion, the subject to the best of his/her ability and parent/LAR are able to understand the nature of the study, follow protocol requirements, and be willing to comply with study drug administration requirements
5. Is able to swallow the test placebo capsule without difficulty during the Screening visit
6. Has a mental age of =2 years as determined by Investigator based upon school evaluation social history or medical records documented at any time before or at Screening Psychiatric Diagnosis and Concomitant Medications
7. Meets Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) criteria for a primary diagnosis of ASD (APA 2013) and the diagnosis is confirmed by the Autism Diagnostic Interview–Revised (ADI-R)
8. Has a score =18 on the Irritability subscale of the Aberrant Behavior Checklist (ABC) at Screening and Baseline. If the ABC-Irritability score at Baseline exceeds =20% improvement from Screening, the patient will not be randomized and will be and will be screen failed.
9. Has a score =4 (moderate or greater severity) on the Clinical Global Impression–Severity (CGI-S) of irritability score at Screening and Baseline
10. Has no current comorbid psychiatric disorder other than attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), or anxiety disorder
(continues in the protocol) |
Popolazione dello studio
1. Soggetto di sesso maschile o femminile di età compresa fra 5 e 17 anni allo screening e alle visite basali.
2. Si trova tra il 5° e il 95° percentile nelle tabelle di crescita con peso per età e altezza per età specifiche per genere del National Center for Health Statistics (Centro nazionale di statistica medica)
3. Il consenso informato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura dello studio è richiesto come segue:
a. Il soggetto deve fornire un assenso scritto o orale, se ritenuto capace dallo sperimentatore.
b. Il genitore/rappresentante legalmente accettabile (LAR) del soggetto deve fornire un consenso scritto. Il genitore/LAR del soggetto deve essere considerato affidabile dallo sperimentatore, in grado di completare le valutazioni riguardanti lo sviluppo e il comportamento del soggetto durante lo studio, e in grado di aiutare a garantire la conformità con il trattamento in studio, le visite dello studio e le procedure del protocollo
c. Se una persona diversa dal genitore/LAR è stata designata come caregiver allo scopo di fornire input per le scale riferite dal caregiver, tale persona deve anche fornire il consenso scritto. Tale persona designata dovrebbe essere un membro della famiglia, adulto e responsabile, che vive con il soggetto partecipante allo studio o è in contatto molto frequente con esso, e che si impegna a fornire risposte per le scale riferite dal caregiver per tutta la durata dello studio.
Il processo di ottenimento del consenso informato sarà condotto in conformità con la politica del Comitato di revisione istituzionale (IRB) o del Comitato etico (CE) e la legge locale applicabile.
4. Secondo l'opinione dello sperimentatore, il soggetto al meglio delle sue capacità, il genitore/LAR e il caregiver designato sono in grado di comprendere la natura dello studio, seguire i requisiti del protocollo ed essere disposti a rispettare i requisiti di somministrazione del farmaco in studio
5. È in grado di deglutire la capsula placebo di prova senza difficoltà durante la visita di screening
6. Ha un'età mentale di =2 anni, come determinato dallo sperimentatore sulla base della valutazione scolastica, della storia sociale o delle cartelle cliniche documentate in qualsiasi momento prima o durante lo screening
7. Soddisfa i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quinta edizione (DSM-5) per una diagnosi primaria di ASD (APA 2013) e la diagnosi è confermata dall'Intervista diagnostica per l’autismo-rivista (ADI-R)
8. Ha un punteggio =18 nella sottoscala dell’irritabilità della Checklist per il comportamento aberrante (ABC) allo screening e al basale. Se il punteggio ABC-Irritabilità al basale supera =20% di miglioramento rispetto allo screening, il paziente non sarà randomizzato e mancherà la qualificazione allo screening.
9. Ha un punteggio =4 (gravità moderata o maggiore) nell'Impressione clinica globale del caregiver-Gravità (CGI-S) relativo all’irritabilità allo screening e al basale
10. Non ha alcun disturbo psichiatrico attuale in comorbilità, a parte il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) o il disturbo d'ansia
(continua nel Protocollo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Requires treatment with a medication prohibited by the protocol, including concomitant psychotropic drugs targeting irritability, including those used off-label (clonidine, guanfacine, and propranolol; lithium, valproate; stimulants, and non-stimulant medications), medications that prolong the QT interval, and strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 enzyme (CYP3A4) inhibitors and inducers
2. Subjects who have had changes in medications or medication doses (for medical and allowed comorbid psychiatric conditions) within 4 weeks of Baseline
3. Any history as reported by the caregiver or documented by medical records, when available, of angioedema, serotonin or neuroleptic malignant syndromes, dystonic reaction, or tardive dyskinesia, due to an antipsychotic or psychotropic medication.
4. Is at a significant risk of suicide, or is a danger to self or others, in the opinion of the Investigator based upon all available sources of information including C-SSRS (positive answer to suicidal ideation questions 4 or 5 [current or over last 6 months]) at Screening or Baseline and including more than one life-threatening suicide attempt
(positive answer to suicidal behavior questions [over last 6 months])
5. Is at risk of significant violent behavior to the extent that participation would pose an undue risk to other patients, caregivers, or others in the opinion of the Investigator
6. Has a positive urine drug test at Screening or Baseline or positive urine drug dipstick test result at Baseline (Day 1). For study eligibility, the urine toxicology (drug) screen (UDS) must be negative for any substance of which the subject does not have a valid prescription.
7. Has met DSM-5 criteria for substance use disorders within the last 6 months prior to Baseline
8. Has been treated once or several times for =2 weeks for irritability with an adequate dose of any antipsychotic treatment including off-label medication and has discontinued due to lack of efficacy as confirmed by caregiver reports and medical records when available. Discontinuation due to lack of tolerability for antipsychotic treatments of any duration is not exclusionary.
9. Has a current comorbid diagnosis of bipolar disorder, schizophrenia, major depressive disorder, substance use disorder, Rett syndrome, or fragile-X syndrome, as confirmed by the Mini International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents (MINI-KID) at Screening. ADHD and anxiety disorders are exclusionary if they are the primary disorder, or are not stable or adequately treated.
10. Has any of the following: a) a confirmed genetic disorder associated with ASD; b) a cognitive and/or behavioral disturbance or profound intellectual disability (IQ=50) documented at any time before or at Screening (measured and documented standardized, individualized, test of intelligence)
11. Has a history of seizures, unless seizure-free and off epileptic drugs for at least 6 months prior to Screening
12. Has any condition that, in the opinion of the Investigator, would interfere with the ability to comply with study instructions, or that mightconfound the interpretation of the study results or put the subject at undue risk
(continues in the Protocol) |
1. Richiede il trattamento con un farmaco vietato dal protocollo, compresi farmaci psicotropi concomitanti contro l'irritabilità, inclusi quelli usati off-label (clonidina, guanfacina e propranololo; litio, valproato; farmaci stimolanti e non stimolanti), farmaci che prolungano l'intervallo QT e forti inibitori e induttori dell'enzima del citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4)
2. Soggetti che hanno avuto cambiamenti nei farmaci o nelle dosi dei farmaci (per condizioni mediche e psichiatriche comorbili consentite) entro 4 settimane dal basale
3. Qualsiasi anamnesi come riferita dal caregiver o documentata dalle cartelle cliniche, se disponibili, di angioedema, sindrome da serotonina o sindrome maligna da neurolettici, reazione distonica o discinesia tardiva dovuta a farmaci antipsicotici o psicotropi
4. È a rischio significativo di suicidio, o è un pericolo per sé o per gli altri, secondo l'opinione dello sperimentatore sulla base di tutte le fonti di informazione disponibili, compresa la C-SSRS (risposta positiva alle domande 4 o 5 sull'ideazione suicidaria [attuale o negli ultimi 6 mesi]) allo screening o al basale e includendo più di un
tentativo di suicidio pericoloso per la vita (risposta positiva alle domande sul comportamento suicida [negli ultimi 6 mesi])
5. È a rischio di comportamento violento significativo nella misura in cui la partecipazione rappresenterebbe un rischio indebito per altri pazienti, per i caregiver o per altre persone, secondo l'opinione dello sperimentatore
6. Ha un test tossicologico positivo sulle urine allo screening o al basale o un risultato positivo del test dipstick tossicologico sulle urine al basale (Giorno 1). Per l'eleggibilità allo studio, lo screening tossicologico delle urine (UDS) deve essere negativo per qualsiasi sostanza di cui il soggetto non abbia una prescrizione valida
7. Ha soddisfatto i criteri DSM-5 per i disturbi da uso di sostanze negli ultimi 6 mesi prima del basale
8. È stato trattato una volta o più volte per = 2 settimane per irritabilità, con un’adeguata dose di qualsiasi trattamento antipsicotico, compresi farmaci off-label e ha interrotto a causa della mancanza di efficacia r, come confermato dai rapporti del caregiver e dalle cartelle cliniche, quando disponibili. L'interruzione per mancanza di tollerabilità dei trattamenti antipsicotici di qualsiasi durata non è esclusoria.
9. Ha una diagnosi corrente di disturbo bipolare, schizofrenia, disturbo depressivo maggiore, disturbo da uso di sostanze, sindrome di Rett o sindrome fragile-X, come confermato dalla Mini Intervista Neuropsichiatrica Internazionale per bambini e adolescenti (MINI-KID) allo screening. L'ADHD e i disturbi d'ansia sono esclusi se rappresentano il disturbo primario, o non sono stabili o adeguatamente trattati.
10. Presenta uno dei seguenti: a. un disordine genetico confermato associato a ASD; b. un disturbo cognitivo e/o comportamentale o a una profonda disabilità intellettuale (QI=50) documentata in qualsiasi momento prima o durante lo screening (test d'intelligenza standardizzato, individualizzato, misurato e documentato)
11. Ha una storia di crisi epilettiche, a meno che non sia libero da crisi e non abbia assunto alcun farmaco antiepilettico per almeno 6 mesi prima dello screening
12. Presenta qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la capacità di rispettare le istruzioni dello studio, o che potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio o mettere il soggetto a rischio eccessivo
(continua nel Protocollo) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Change from Baseline at Week 6 in the caregiver-rated Aberrant Behavior Checklist (ABC) Irritability subscale score |
| • Variazione dal basale alla Settimana 6 nel punteggio assegnato dal caregiver nella sottoscala dell'irritabilità della Checklist per il comportamento aberrante (ABC) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weekly for 6 weeks |
| Settimanalmente per 6 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints
• Change from Baseline at Week 6 in the caregiver-rated ABC subscale scores
o Stereotypic behavior
o Lethargy
o Hyperactivity
o Inappropriate speech
• Change from Baseline at Week 6 in the Clinical Global Impression–Severity (CGI-S) of irritability score
• Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I) of irritability score at Week 6
• Change from Baseline at Week 6 in the Repetitive Behavior Scale–Revised (RBS-R) scores
• Change from Baseline at Week 6 in the Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS)–Socialization subscale score
• Change from Baseline at Week 6 in the Caregiver Strain Questionnaire (CGSQ) scores
• Proportion of subjects who have at least 25% reduction from Baseline in the ABC–Irritability subscale score at Week 6
• Proportion of subjects who have CGI-I of irritability score of 1 (very much improved) or 2 (much improved) at Week 6
• Proportion of subjects who have at least 25% reduction from Baseline in the ABC–Irritability subscale score AND a CGI-I of irritability score of 1 (very much improved) or 2 (much improved) at Week 6
Safety endpoints
Safety will be evaluated by analyses of the following:
• Treatment-emergent adverse events
• Vital signs
• Weight and body mass index (BMI)
• 12-lead electrocardiograms (ECGs)
• Physical examination results
• Clinical laboratory tests (including urinalysis) and hormonal assessments
• Columbia–Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
• Extrapyramidal Symptom Rating Scale–Abbreviated (ESRS-A)
Pharmacokinetic endpoints
• Plasma concentrations of pimavanserin, and AC-279
• Pimavanserin PK parameters such as, but not limited to, Cmax and AUC, using a population PK approach
Pharmacokinetic/pharmacodynamic endpoint
• PK/PD using appropriate PK/PD analysis methods (e.g., evaluate the relationship between exposure and efficacy/safety endpoints) |
Endpoints secondari
• Variazione dal basale alla Settimana 6 nei punteggi della sottoscala ABC assegnati dal caregiver
o Comportamento stereotipato
o Letargia
o Iperattività
o Eloquio inappropriato
• Variazione dal basale alla Settimana 6 nel punteggio di Impressione clinica globale del caregiver-Gravità (CGI-S) relativo all’irritabilità
• Punteggio di Impressione clinica globale-Miglioramento (CGI-I) relativo all’irritabilità alla Settimana 6
• Variazione dal basale alla Settimana 6 nei punteggi della Scala del comportamento ripetitivo-rivista (RBS-R)
• Variazione dal basale alla Settimana 6 nella Scala di comportamento adattivo Vineland (VABS) - punteggio della sottoscala di socializzazione
• Variazione dal basale alla Settimana 6 nei punteggi del Questionario sullo sforzo del caregiver (Caregiver Strain Questionnaire [CGSQ])
• Percentuale di soggetti che hanno almeno il 25% di riduzione, rispetto al basale, nel punteggio della sottoscala ABC-Irritabilità alla Settimana 6
• Percentuale di soggetti che hanno un punteggio CGI-I di irritabilità di 1 (estremamente migliorato) o 2 (molto migliorato) alla Settimana 6
• Percentuale di soggetti che hanno almeno il 25% di riduzione, rispetto al basale, nel punteggio della sottoscala ABC-Irritabilità E un punteggio CGI-I di irritabilità di 1 (estremamente migliorato) o 2 (molto migliorato) alla Settimana 6
Endpoints di sicurezza
La sicurezza verrà valutata tramite l’analisi dei seguenti fattori:
• Eventi avversi emergenti dal trattamento
• Segni vitali
• Peso e indice di massa corporea (BMI)
• Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni
• Risultati dell'esame obiettivo
• Esami clinici di laboratorio (compresa l'analisi delle urine) e valutazioni ormonali
• Scala di Valutazione del rischio di suicidio Columbia (Colombia Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS])
• Scala di valutazione dei sintomi extrapiramidali-abbreviata (ESRS-A)
Endpoints di farmacocinetica
• Concentrazioni plasmatiche di pimavanserina e AC-279
• Parametri PK di pimavanserina tra cui, a titolo esemplificativo, Cmax e AUC, utilizzando un approccio PK della popolazione
Endpoint farmacocinetico/farmacodinamico
• PK/PD utilizzando metodi di analisi PK/PD appropriati (per esempio, valutare la relazione tra esposizione ed endpoint di efficacia/sicurezza) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weekly for 6 weeks |
| Settimanalmente per 6 settimane |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Italy |
| Hungary |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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