| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma múltiple |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma múltiple |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Group 1: newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) Maintenance
- To determine the safety and tolerability of modakafusp alfa and lenalidomide combination therapy as maintenance in adult patients with NDMM after autologous stem cell transplant (ASCT).
- To determine the RP2D of the combination therapy with modakafusp alfa.
Group 2: relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) Doublet Combinations (Doublets)
- To determine the safety and tolerability of modakafusp alfa as part of 2-drug combination therapy in adult patients with RRMM.
- To determine the RP2D of the combination therapy with modakafusp alfa (recommended doses of the doublet combinations).
Group 3: RRMM Triplet Combinations (Triplets)
- To determine the safety and tolerability of modakafusp alfa as part of 3-drug combination therapy in adult patients with RRMM.
- To determine the RP2D of the combination therapy with modakafusp alfa (recommended doses of the triplet combinations). |
Grupo 1: mieloma múltiple de nuevo diagnóstico (MMND), mantenimiento
- Determinar la seguridad y la tolerabilidad de modakafusp alfa en biterapia con lenalidomida como mantenimiento para pacientes adultos con MMND después de un autotransplante de progenitores hematopoyéticos (ATPH).
- Determinar la DRF2 de la biterapia con modakafusp alfa.
Grupo 2: mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento (MMRR), combinaciones dobles (biterapias)
- Determinar la seguridad y la tolerabilidad modakafusp alfa como parte de una biterapia para pacientes adultos con MMRR.
- Determinar la DRF2 de la biterapia con modakafusp alfa (dosis recomendadas de las combinaciones dobles).
Grupo 3: Combinaciones triples para MMRR (triterapias)
- Determinar la seguridad y la tolerabilidad modakafusp alfa como parte de una triterapia para pacientes adultos con MMRR.
- Determinar la DRF2 de la triterapia con modakafusp alfa (dosis recomendadas de las combinaciones triples). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Group 1: NDMM Maintenance
- To evaluate the preliminary efficacy of modakafusp alfa and lenalidomide combination therapy as maintenance in adult patients with NDMM after ASCT.
- To evaluate the rate and duration of minimal/measurable residual disease (MRD) negativity.
- To collect PK data to support population PK and exposure-response analysis of modakafusp
alfa when given in combination therapy.
- To characterize the immunogenicity profile of modakafusp alfa when given in combination therapy.
Group 2: RRMM Doublets
- To evaluate the preliminary efficacy of modakafusp alfa as part of 2-drug combination therapy in adult patients with RRMM.
- To collect PK data for modakafusp alfa to support population PK and exposure-response analysis of modakafusp alfa when given in combination therapy.
Please see Protocol Section 5.1.2 for full list of secondary objectives. |
Grupo 1: Mantenimiento para MMND
- Evaluar la eficacia preliminar de modakafusp alfa en biterapia con lenalidomida como mantenimiento para pacientes adultos con MMND después de un ATPH.
- Evaluar la tasa y la duración de la negatividad de la enfermedad residual mínima o cuantificable (ERM).
- Recoger datos de FC como apoyo a la FC de la población y los análisis de respuesta a la exposición a modakafusp.
alfa cuando se administra como politerapia.
- Caracterizar el perfil de inmunogenia de modakafusp alfa cuando se administra como politerapia.
Grupo 2: Biterapias para el MMRR
- Evaluar la eficacia preliminar de modakafusp alfa como parte de una biterapia para pacientes adultos con MMRR.
- Recoger datos de FC de modakafusp alfa como apoyo a la FC de la población y los análisis de respuesta a la exposición a modakafusp alfa cuando se administra como politerapia.
Consulte el apartado 5.1.2 para obtener una lista completa de los objetivos secundarios. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all the following criteria to be enrolled in the study:
1. Adult patient aged ≥18 years at the time of the informed consent.
2. All patients in Group 1 (NDMM maintenance: modakafusp alfa/lenalidomide) only must have:
a) NDMM based on standard IMWG diagnostic criteria, have undergone SOC induction therapy including an ASCT, and have achieved a major clinical response.
b) A history of measurable disease documented at time of diagnosis (before induction and ASCT) as defined in Criterion #3a.
c) Undergone ASCT within the 12 months of the start of induction therapy and completed ASCT within 180 days before enrollment. Time to initiation of maintenance therapy: patients may start maintenance therapy as early as 60 days after transplant and up to 180 days after transplant. Consolidation cycles are allowed.
d) Post ASCT is MRD positive (10-5 threshold by local SOC methods or central assessment, if a prior local MRD assessment had not been performed).
e) No prior progression after initial therapy (at any time before starting maintenance). Patients whose induction therapy was changed due to suboptimal response or toxicity will be eligible if they do not meet criteria for progression. In addition, no more than 2 regimens will be allowed before ASCT, excluding dexamethasone alone.
f) No prior allogeneic hematopoietic stem cell transplant or solid organ transplant.
g) Patients have recovered to Grade ≤1 ASCT-related toxicities from the reversible effects of ASCT (except for alopecia and amenorrhea).
3. All patients in Groups 2 and 3 (RRMM doublets and RRMM triplets) must have:
a) Measurable disease, defined as at least one of the following:
- Serum M-protein ≥0.5 g/dL (≥5 g/L) on serum protein electrophoresis (SPEP).
- Urine M-protein ≥200 mg/24 hours on urine protein electrophoresis (UPEP).
- Serum FLC assay result with an involved FLC level ≥10 mg/dL (≥100 mg/L), provided the serum FLC ratio is abnormal (per IMWG criteria).
b) A confirmed diagnosis of MM according to IMWG criteria with documented disease progression in need of additional therapy as determined by the investigator.
c) For Group 2 RRMM doublet arms only: Patients who have received at least 3 prior lines of antimyeloma therapy, including at least 1 PI, 1 IMiD, and 1 anti-CD38 mAb drug, or who are triple refractory to a PI, and IMiD, and an anti-CD38 mAb drug regardless of the number of prior line(s) of therapy.
d) For Group 3 RRMM triplet arms only: Patients who have received 1 to 3 prior lines of antimyeloma therapy, including at least 1 PI and 1 IMiD, and who are not refractory to the combination partners.
e) For anti-CD38 arms, forced expiratory volume in 1 second ≥50% by pulmonary function testing.
f) For carfilzomib arms, baseline echocardiogram with left ventricular ejection fraction ≥50%.
4. The patient has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2 at screening.
5. The patient has adequate organ function at screening as determined by the laboratory values shown in Protocol Table 7.a...
Please see Protocol Section 7.1 for full inclusion criteria |
Para participar en el estudio, cada paciente debe cumplir todos los criterios siguientes:
1. Pacientes adultos de 18 años o más en el momento del consentimiento informado.
2. Todos los pacientes del grupo 1 (mantenimiento para MMND: modakafusp/lenalidomida) solo deben tener:
a) MMND basado en los criterios de diagnóstico del IMWG, haberse sometido a un tratamiento de inducción como parte del TDR y un ATPH y haber conseguido una respuesta clínica importante.
b) Antecedentes de enfermedad cuantificable, documentada en el momento del diagnóstico (antes de la inducción y el ATPH), como se define en el criterio n.º 3a.
c) Haberse sometido a un ATPH en un plazo de 12 meses a partir del tratamiento de inducción y haberlo finalizado en los 180 días antes de la inclusión. Tiempo hasta el inicio del tratamiento de mantenimiento: los pacientes pueden comenzar el tratamiento de mantenimiento a partir de que hayan transcurrido 60 días desde el trasplante y hasta 180 días después de este. Se permite hacer ciclos de consolidación.
d) ERM positivo después del ATPH (umbral 10-5 mediante métodos del TDR o evaluación central, si no se ha hecho antes una evaluación de ERM).
e) Ausencia de progresión después del tratamiento inicial (en cualquier momento antes de iniciar el mantenimiento). Los pacientes cuyo tratamiento de inducción haya cambiado debido a una respuesta subóptima o a la toxicidad podrán participar si no cumplen los criterios de progresión. Además, no se permitirán más de 2 pautas posológicas antes del ATPH, excluida la dexametasona en monoterapia.
f) No haberse sometido a un alotrasplante de progenitores hematopoyéticos ni de órganos sólidos.
g) Los pacientes se deben haber recuperado hasta un grado ≤1 de las toxicidades asociadas con el ATPH de los efectos reversibles del ATPH (excepto la alopecia y la amenorrea).
3. Todos los pacientes de los grupos 2 y 3 (biterapias y triterapias para MMRR) deben tener:
a) Enfermedad cuantificable, definida por la presencia de al menos 1 de los siguientes:
a) Proteína M en suero ≥0,5 mg/dl (≥5 g/l) en la electroforesis de proteínas séricas (EFPS).
b) Proteína M en orina ≥200 mg/24 horas en la electroforesis de proteínas urinarias (EFPU).
c) Resultado en el análisis de CLL en suero con una concentración de CLL afectadas ≥10 mg/dl (≥100 mg/l), siempre que el cociente de CLL en suero sea anómalo (de acuerdo con los criterios del IMWG).
b) Un diagnóstico confirmado de MM según los criterios del IMWG, con progresión documentada de la enfermedad, que necesitan tratamiento adicional según lo determinado por el investigador.
c) Solo en los grupos de biterapia para el MMRR del grupo 2: Pacientes que han recibido al menos 3 líneas anteriores de tratamiento antiemieloma, incluido al menos 1 IP, 1 IMiD y 1 fármaco AcM anti-CD38, o que presentan una resistencia triple a los IP, IMiD y un fármaco AcM anti-CD38, independientemente del número de líneas de tratamiento anteriores.
d) Solo en los grupos de triterapia para el MMRR del grupo 3: Pacientes que han recibido entre 1 y 3 líneas anteriores de tratamiento antiemieloma, incluido al menos 1 IP y 1 IMiD y que no presentan resistencia a los fármacos de la combinación.
e) En los grupos anti-CD38, volumen espiratorio forzado en 1 segundo ≥50 % mediante pruebas de la función pulmonar.
f) En los grupos de carfilzomib, ecocardiografía con fracción de expulsión del ventrículo izquierdo ≥50 %.
4. El paciente presenta un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) de 0, 1 o 2 durante la selección.
5. El paciente presenta una función orgánica adecuada durante la selección, determinada por los valores analíticos que se muestran en la tabla 7.a del protocolo.
Consulte el apartado 7.1 del protocolo para obtener una lista completa de los criterios de inclusión. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following criteria are not to be enrolled in the study:
1. The patient is currently participating in another MM interventional study, including other clinical trials with investigational agents (including investigational vaccines or investigational medical device for disease under study) throughout the duration of this study.
2. The patient received previous treatment with modakafusp alfa.
3. The patient has a diagnosis of primary amyloidosis, Waldenström disease, monoclonal gammopathy of undetermined significance or smoldering MM per IMWG criteria or standard diagnostic criteria, plasma cell leukemia, POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes), or lymphoplasmacytic lymphoma.
4. The patient has had another malignancy within the previous 3 years, except treated basal cell or localized squamous skin carcinomas, localized prostate cancer, cervical carcinoma in situ, resected colorectal adenomatous polyps, breast cancer in situ, or other malignancy for which the patient is not on active anticancer therapy and that in the opinion of the local investigator, with concurrence with the sponsor, is considered cured with minimal risk of recurrence within 3 years.
5. The patient has evidence of CNS involvement and/or meningeal involvement due to MM exhibited during screening.
6. The patient has a known severe allergic or anaphylactic reactions to human recombinant proteins or excipients used in the modakafusp alfa formulation or to the study combination agents, the study medications, their analogs, or excipients in the various formulations of any agent per the prescribing information.
7. The patient has a history of treatment discontinuation due to treatment-related toxicity to the combination agent per the investigator.
8. The patient is unable to take label-recommended/required prophylaxis needed for combination agents (eg, antithrombotic prophylaxis for lenalidomide and pomalidomide, antiviral prophylaxis for PI).
9. The patient is unable or unwilling to swallow oral medication or to comply with the drug administration requirements, or gastrointestinal procedure that could interfere with the oral absorption or tolerance of oral combination agents.
Please see Protocol Section 7.2 for full exclusion criteria |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán inscribirse en el estudio:
1. En la actualidad el paciente participa en otro estudio intervencionista para el MM, incluidos otros ensayos clínicos con fármacos en investigación (incluidas vacunas o fármacos experimentales para la enfermedad objeto de este estudio) durante el transcurso de este estudio.
2. El paciente ha recibido un tratamiento anterior con modakafusp alfa.
3. El paciente tiene un diagnóstico de amiloidosis primaria, enfermedad de Waldenström, gammapatía monoclonal de importancia sin determinar o MM asintomático según los criterios del IMWG o los criterios de diagnóstico estándar, leucemia de células plasmáticas, síndrome de POEMS (polineuropatía, visceromegalia, endocrinopatía, proteínas monoclonales y alteraciones cutáneas) o linfoma linfoplasmacítico.
4. El paciente ha tenido otra neoplasia maligna durante los 3 años anteriores, excepto carcinomas basocelulares o epidermoides localizados tratados, cáncer de próstata localizado, carcinoma cervicouterino localizado, pólipos adenomatosos colorrectales extirpados, cáncer de mama localizado u otras neoplasias malignas para las cuales el paciente no esté recibiendo un tratamiento antineoplásico activo y que, en opinión del investigador local, con la aprobación del promotor, se consideran curadas con un riesgo mínimo de recidiva durante 3 años.
5. El paciente muestra indicios de afectación del SNC o meníngea debido al MM mostrado durante la selección.
6. El paciente tiene antecedentes conocidos de reacciones alérgicas graves o anafilácticas a proteínas humanas recombinantes o a los excipientes utilizados en la formulación de modakafusp alfa o a los fármacos de combinación el estudio, los medicamentos del estudio, los análogos o excipientes, en las diferentes fórmulas de los fármacos de acuerdo con la información de prescripción.
7. El paciente tiene antecedentes de interrupción del tratamiento debido a toxicidades asociadas con el fármaco de combinación según el investigador.
8. El paciente no puede tomar la profilaxis necesaria o recomendada para los fármacos de combinación (p. ej., profilaxis de la trombosis venosa profunda para lenalidomida y profilaxis con antivirales para la pomalidomida mediante el inhibidor del proteosoma).
9. El paciente no puede o no está dispuesto a tragar los medicamentos por vía oral o a cumplir los requisitos de administración del fármaco, o se ha sometido a un procedimiento gastrointestinal que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de los fármacos de combinación orales.
Consulte el apartado 7.2 del protocolo para obtener una lista completa de los criterios de exclusión. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoints of the study for Groups 1, 2, and 3 (NDMM Maintenance, RRMM doublets, and RRMM triplets) are:
- Occurrence of dose-limiting toxicity (DLTs) in Cycle 1.
- Frequency and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs). |
Los criterios de valoración principales del estudio para los grupos 1, 2 y 3 (mantenimiento para MMND, biterapias y triterapias para MMRR) son:
- Aparición de toxicidades limitantes de la dosis (TLD) en el ciclo 1.
- La frecuencia y la gravedad de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Occurrence of DLTs in Cycle 1: end of Cycle 1 (last day of cycle 1)
- Frequency and severity of TEAEs: at time of database lock. |
- Aparición de toxicidades limitantes de la dosis (TLD) en el ciclo 1: Fin de ciclo 1 (uitimo día de ciclo1)
- frecuencia y la gravedad de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST): en el momento de cierre de base de datos. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Group 1: NDMM Maintenance
- progression-free survival (PFS).
- overall response rate (ORR) (local assessment).
- duration of response (DOR).
- minimal/measurable residual disease (MRD) negativity rate at a sensitivity of 10-5 in patients 6 months, 1 year, and 2 years after treatment in the MRD analysis set.
- Duration of MRD negativity at a sensitivity of 10-5 for patients achieving MRD negativity.
- antidrug antibody (ADA) incidence and characteristics (eg, titer and specificity) and neutralizing antibody (NAb).
Group 2: RRMM Doublets
- overall survival (OS).
- ORR.
- PFS.
- time to progression (TTP).
- Time to next treatment (TTNT).
- DOR.
- disease control rate (DCR).
- Clinical benefit rate (CBR).
- time to response (TTR).
- ADA incidence and characteristics (eg, titer and specificity) and neutralizing antibody (NAb).
Group 3: RRMM Triplets
- OS.
- ORR.
- PFS.
- TTP.
- TTNT.
- DOR.
- DCR.
- CBR.
- TTR.
- Rate of MRD negativity status at a sensitivity of 10-5 in patients achieving complete response (CR).
- Duration of MRD negativity at a sensitivity of 10-5 for patients achieving MRD negativity.
- ADA incidence and characteristics (eg, titer and specificity) and NAb. |
Grupo 1: Mantenimiento para MMND
- supervivencia sin progresión (SSP).
- tasa de respuesta global (TRG) (evaluación local).
- duración de la respuesta (DR).
- tasa de enfermedad residual mínima o medible (EMR) con una sensibilidad de 10-5 en pacientes 6 meses, 1 año y 2 años después del tratamiento en el conjunto de análisis de EMR.
- duración de la negatividad de EMR con una sensibilidad de 10-5 en pacientes que consiguen una EMR negativa.
- incidencia y características de los anticuerpos antifármaco (AAF) (por ejemplo, valor cuantitativo y especificidad) y anticuerpos neutralizantes (AcN).
Grupo 2: Biterapias para el MMRR
- supervivencia global (SG).
- TRG.
- SSP.
- tiempo hasta la progresión (THP).
- tiempo hasta el siguiente tratamiento (TSTA).
- DDR.
- tasa de control de la enfermedad (TCE).
- tasa de beneficio clínico (TBC).
- tiempo hasta la respuesta (THR).
- incidencia y características de los AAF (por ejemplo, valor cuantitativo y especificidad) y anticuerpos neutralizantes (AcN).
Grupo 3: Triterapias para MMRR
- SG.
- TRG.
- SSP.
- THP.
- TSTA.
- DDR.
- TCE.
- RBC.
- THR.
Tasa de estado de negatividad de la EMR con una sensibilidad de 10-5 en pacientes que consiguen una respuesta completa (RC).
- duración de la negatividad de EMR con una sensibilidad de 10-5 en pacientes que consiguen una EMR negativa.
- incidencia y características de los AAF (por ejemplo, valor cuantitativo y especificidad) y AcN. Negatividad de ERM.
- incidencia y características de los AAF (por ejemplo, valor cuantitativo y especificidad) y AcN. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 8 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| Austria |
| Spain |
| Switzerland |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The final analysis for the clinical study report will be conducted after all patients enrolled in the study have completed all study assessments as outlined in the schedule of events or have withdrawn from the study. |
| El análisis final del informe del estudio clínico se llevará a cabo después de que todos los pacientes incluidos en el estudio hayan finalizado todas las evaluaciones del estudio como se indica en el calendario de acontecimientos o hayan abandonado el estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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