| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed, unresectable, histologically or cytologically confirmed metastatic adenocarcinoma of colon or rectum with radiologically measurable disease. |
| Adenocarcinoma metastásico de colon o recto recidivante, irresecable, confirmado histológica o citológicamente con enfermedad radiológicamente medible. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Previously treated colorectal cancer that has spread from one part of the body to another and that cannot be removed surgically |
| Cáncer colorrectal previamente tratado que se ha extendido de una parte del cuerpo a otra y que no puede ser extirpado quirúrgicamente. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To compare progression-free survival (PFS) of NUC-3373 in combination with leucovorin (LV), irinotecan and bevacizumab (NUFIRI-bev) with 5-fluorouracil (5-FU) in combination with LV, irinotecan and bevacizumab (FOLFIRI-bev)
• To determine the optimal NUFIRI-bev dosing schedule |
• Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) de NUC-3373 en combinación con leucovorina (LV), irinotecán y bevacizumab (NUFIRI-bev) con 5-fluorouracilo (5-FU) en combinación con LV, irinotecán y bevacizumab (FOLFIRI-bev)
• Determinar la pauta posológica óptima de NUFIRI-bev |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the efficacy of NUFIRI-bev to FOLFIRI-bev in terms of:
o Objective response rate (ORR)
o Duration of response (DoR)
o Disease control rate (DCR)
o Maximum percentage change in tumour size
o Overall survival (OS)
• To assess the safety and tolerability of NUFIRI-bev compared to FOLFIRI-bev
• To assess the pharmacokinetics (PK) of NUFIRI-bev |
• Comparar la eficacia de NUFIRI-bev con FOLFIRI-bev en términos de:
o Tasa de respuesta objetiva (TRO)
o Duración de la respuesta (DdR)
o Tasa de control de la enfermedad (TCE)
o Cambio porcentual máximo en el tamaño del tumor
o Supervivencia global (SG)
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de NUFIRI-bev en comparación con FOLFIRI-bev
• Evaluar la farmacocinética (FC) de NUFIRI-bev |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of written informed consent.
2. Histological or cytological confirmation of colorectal adenocarcinoma (excluding appendiceal and anal canal cancers, as well as colorectal cancers of mixed histologies [e.g., mucinous adenocarcinoma, micropapillary, signet-ring cell carcinoma]) that is unresectable and/or metastatic.
3. Measurable disease (as defined by RECIST v1.1).
4. Received ≥2 months of a first-line fluoropyrimidine and oxaliplatin-containing regimen for metastatic disease or relapsed within 6 months of completing a fluoropyrimidine and oxaliplatin-containing adjuvant therapy. Previous treatment with standard of care chemotherapy regimens in combination with molecular targeted therapies (e.g., VEGF and EGFR pathway inhibitors and immuno-oncology agents) is permitted. Previous treatment with maintenance therapy (e.g., capecitabine) is also allowed.
5. Known RAS and BRAF status. Patients with wild-type KRAS tumours must have received prior treatment with an EGFR inhibitor, unless this was not standard of care according to relevant region-specific treatment recommendations.
6. Known UGT1A1 status, or patient consents to UGT1A1 status testing if unknown.
7. Age ≥18 years.
8. Minimum life expectancy of ≥12 weeks.
9. ECOG Performance status 0 or 1.
10. Adequate bone marrow function as defined by: absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5×10^9/L, platelet count ≥100×10^9/L, and haemoglobin ≥9 g/dL.
11. Adequate liver function, as defined by: serum total bilirubin ≤1.5×upper limit of normal (ULN), aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5×ULN (or ≤5×ULN if liver metastases are present).
12. Adequate renal function assessed as serum creatinine <1.5×ULN or glomerular filtration rate ≥50 mL/min (calculated by the Cockcroft-Gault method).
13. Serum albumin ≥3 g/dL.
14. Ability to comply with protocol requirements.
15. Female patients of child-bearing potential must have a negative pregnancy test within 7 days prior to the first study drug administration. This criterion does not apply to patients who have had a previous hysterectomy or bilateral oophorectomy. Male patients and female patients of child-bearing potential must agree to practice true abstinence or to use two highly effective forms of contraception, one of which must be a barrier method. These forms of contraception must be used from the time of signing consent, throughout the treatment period, and for 6 months following the last dose of any study medication. Oral or injectable contraceptive agents cannot be the sole method of contraception.
16. Patients must have been advised to take measures to avoid or minimize exposure to UV light for the duration of study participation and for a period of 4 weeks following the last dose of study medication. |
1. Obtención del consentimiento informado por escrito.
2. Confirmación histológica o citológica de adenocarcinoma colorrectal (excepto cánceres apendiculares y del canal anal, así como cánceres colorrectales de histología mixta [p.ej., adenocarcinoma mucinoso, carcinoma micropapilar, carcinoma de células en anillo de sello]) irresecable y/o metastásico.
3. Enfermedad medible (según lo determinado por los criterios RECIST v1.1).
4. Haber recibido ≥2 meses de una pauta de primera línea de fluoropirimidina y oxaliplatino para la enfermedad metastásica o recidivante en los 6 meses posteriores a la finalización de un tratamiento adyuvante con fluoropirimidina y oxaliplatino. Se permite el tratamiento previo con pautas de quimioterapia
estándar en combinación con terapias moleculares dirigidas (p. ej., inhibidores de la vía de VEGF y EGFR y agentes inmunooncológicos). También se permite el tratamiento previo con terapia de mantenimiento (p. ej., capecitabina).
5. Estado conocido de RAS y BRAF. Los pacientes con tumores de KRAS tipo natural deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor del EGFR, a menos que no fuera la práctica clínica habitual de acuerdo con las recomendaciones terapéuticas pertinentes específicas de la región.
6. Estado de UGT1A1 conocido o consentimiento del paciente para el análisis del estado de UGT1A1 si se desconoce.
7. Edad ≥18 años.
8. Esperanza de vida mínima de ≥12 semanas.
9. Estado funcional según ECOG de 0 o 1.
10. Función adecuada de la médula ósea, definida por: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10^9/l, recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/l y hemoglobina ≥9 g/dl.
11. Función hepática adecuada, definida por: bilirrubina total sérica ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN (o ≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas).
12. Función renal adecuada evaluada como creatinina sérica <1,5 × LSN o tasa de filtración glomerular ≥50 ml/min (calculada mediante el método de CockcroftGault).
13. Albúmina sérica ≥ 3g/dl.
14. Capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.
15. Las pacientes con capacidad de concebir deberán disponer de una prueba de embarazo con resultado negativo en un plazo de 7 días previo a la primera administración del fármaco del estudio. Este criterio no se aplica a las pacientes que se hayan sometido previamente a una histerectomía u ovariectomía bilateral. Los pacientes de sexo masculino y las pacientes de sexo femenino con capacidad de concebir deben aceptar practicar la abstinencia total o utilizar dos métodos anticonceptivos de alta eficacia, uno de los cuales debe ser un método de barrera. Estos métodos anticonceptivos se deben utilizar desde el momento de la firma del consentimiento, durante todo el periodo de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de cualquiera de los fármacos del estudio. Los anticonceptivos orales o inyectables no pueden ser el único método anticonceptivo.
16. Se debe haber aconsejado a los pacientes que tomen medidas para evitar o minimizar la exposición a la luz UV durante la participación en el estudio y durante un periodo de 4 semanas después de la última dosis de la medicación del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of hypersensitivity or current contra-indications to 5-FU, FUDR, or capecitabine.
2. History of hypersensitivity or current contra-indication to any of the combination agents required for the study.
3. History of allergic reactions attributed to components of the NUC-3373 drug product formulation (super refined polysorbate 80 [SRP80], dimethylacetamide [DMA]).
4. Symptomatic central nervous system or leptomeningeal metastases.
5. Symptomatic ascites, ascites currently requiring drainage procedures or ascites requiring drainage over the prior 3 months.
6. Mutant BRAF V600E status.
7. MSI high or dMMR.
8. Prior treatment with irinotecan.
9. Chemotherapy, hormonal therapy, radiotherapy (other than a short cycle of palliative radiotherapy [e.g., for bone pain]*), immunotherapy, biological agents, or exposure to another investigational agent within 21 days (or four times the half-life for molecular targeted agents, whichever is shorter) of first administration of study treatment:
a. For nitrosoureas and mitomycin C within 6 weeks of first administration of study treatment
b. Corticosteroid treatment is allowed during screening but should be weaned to a dose of ≤10 mg prednisolone (or steroid equivalent) by Cycle 1 Day 1
10. Residual toxicities from prior chemotherapy or radiotherapy which have not regressed to Grade ≤1 severity (CTCAE v5.0), except for alopecia and residual Grade 2 neuropathy.
11. History of other malignancies, except adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, surgically excised or potentially curatively treated ductal carcinoma in situ of the breast, or low-grade prostate cancer or patients after prostatectomy. Patients with previous invasive cancers are eligible if treatment was completed >3 years prior to initiating the current study treatment, and the patient has had no evidence or recurrence since then.
12. Presence of an active bacterial or viral infection (including SARS-CoV-2, Herpes Zoster, Varicella Zoster or chickenpox), known Human Immunodeficiency Virus (HIV) positive or known active hepatitis B or C.
13. Presence of any uncontrolled concurrent serious illness, medical condition or other medical history, including laboratory results, which, in the Investigator’s opinion, would be likely to interfere with the patient’s ability to participate in the study or with the interpretation of the results (refer to protocol for further details).
14. Any condition (e.g., known or suspected poor compliance, psychological instability, geographical location, etc.) that, in the judgment of the Investigator, may affect the patient’s ability to provide informed consent and undergo study procedures.
15. Patients with a history of haemoptysis (1/2 teaspoon or more of red blood) within 6 months prior to enrolment.
16. Wound healing complications or surgery within 28 days of starting bevacizumab (wound healing must have been fully completed before starting bevacizumab).
17. Unhealed wound, active gastric or duodenal ulcer, or bone fracture.
18. Thromboembolic event in the 6 months before inclusion (e.g., transitory ischemic stroke, stroke, subarachnoid haemorrhage) except peripheral deep vein thrombosis treated with anticoagulants.
19. Known inherited or acquired bleeding disorders.
20. Red blood cell (RBC) transfusion dependence, defined as requiring more than 2 units of packed RBC transfusions during the 4-week period prior to screening.
21. Uncontrolled hypertension.
22. Severe proteinuria (nephrotic syndrome).
23. Acute intestinal obstruction or sub-obstruction, history of inflammatory intestinal disease or extended resection of the small intestine. Presence of a colic prosthesis.
24. History of abdominal fistulas, trachea-oesophageal fistulas, any other Grade 4 gastrointestinal perforations, non-gastrointestinal fistulas, or intra-abdominal abscesses 6 months prior to screening.
25. Currently pregnant, lactating or breastfeeding.
26. Required concomitant use of drugs known to prolong QT/QTc interval.
27. Required concomitant use of strong CYP3A4 inducers or strong CYP3A4 inhibitors. The use of strong CYP3A4 inducers within 2 weeks of first receipt of study drug or the use of strong CYP3A4 inhibitors within 1 week of first receipt of study drug is also excluded.
28. Use of strong UGT1A1 inhibitors within 1 week of first receipt of study drug.
29. Received a live vaccination within four weeks of first planned dose of study medication.
30. Known DPD or TYMP mutations associated with toxicity to fluoropyrimidines. |
1.Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicaciones actuales para 5-FU,FUDR o capecitabina
2.Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicaciones actuales para cualquiera de los fármacos de combinación necesarios para el estudio
3.Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a componentes de formulación del fármaco NUC-3373(polisorbato 80 superrefinado, dimetilacetamida)
4.Metástasis del SNC o leptomeníngeas sintomáticas
5.Ascitis sintomática,ascitis que requiere procedimientos de drenaje o ascitis que ha requerido drenaje en los 3M previos
6.Estado de mutación V600E de BRAF
7.IMS alta o dMMR
8.Tratamiento previo con irinotecán
9.Quimioterapia,hormonoterapia,radioterapia(aparte de 1 ciclo corto de radioterapia paliativa[ej.,para el dolor óseo]*), inmunoterapia,fármacos biológicos o exposición a otro fármaco en investigación en 21d (o 4 veces la semivida de fármacos moleculares dirigidos,lo que sea más corto)previos a la 1era administración del tratamiento del estudio:
a.Para nitrosoureas y mitomicina C en las 6s previas a la 1era administración del tratamiento del estudio
b.Se permite el tratamiento con corticoesteroides durante selección,pero debe reducirse a una dosis ≤10 mg prednisolona(o corticoesteroide equivalente)para el D1C1
10.Toxicidades residuales de quimioterapia o radioterapia anteriores que no hayan disminuido hasta un grado≤1 de intensidad(CTCAE v5.0),excepto alopecia y neuropatía residual de grado2.
11.Antecedentes de otras neoplasias malignas,excepto cáncer de piel no melanómico tratado adecuadamente,cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa,carcinoma ductal de mama in situ extirpado quirúrgicamente o potencialmente tratado con intención curativa,o cáncer de próstata de grado bajo o pacientes después de prostatectomía.Los pacientes con cánceres invasivos previos son aptos si el tratamiento se completó>3 años antes de iniciar el tratamiento del estudio actual y no ha presentado indicios ni recidiva desde entonces
12.Presencia de infección bacteriana o vírica activa(incluidos SARS-CoV-2,herpes zóster,varicela zóster o varicela), infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana(VIH)o presencia conocida de hepatitis B o C activa.
13.Presencia de cualquier enfermedad o afección médica grave concurrente no controlada u otros antecedentes médicos, incluidos los resultados analíticos,que,según investigador,podrían interferir en la capacidad del paciente para participar en el estudio o en la interpretación de los resultados(consulte el protocolo para más detalles)
14.Cualquier afección(ej.,falta de cumplimiento conocida o sospechada,inestabilidad psicológica,ubicación geográfica,etc) que,según el investigador,pueda afectar a la capacidad del paciente para proporcionar consentimiento informado y someterse a los procedimientos del estudio.
15.Pacientes con antecedentes de hemoptisis(media cucharadita o más de sangre roja)en los 6M previos a la inscripción.
16.Complicaciones de cicatrización de la herida o cirugía en los 28d previos al inicio de bevacizumab(la cicatrización de la herida debe haberse completado por completo antes del inicio de bevacizumab)
17.Herida no cicatrizada,úlcera gástrica o duodenal activa o fractura ósea
18.Acontecimiento tromboembólico en los 6M previos a la inclusión(ej.,accidente cerebrovascular isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea),excepto trombosis venosa profunda periférica tratada con anticoagulantes
19.Trastornos hemorrágicos conocidos, hereditarios o adquiridos
20.Dependencia de transfusiones de eritrocitos(ERI),definida como la necesidad de más de 2 unidades de transfusiones de concentrado de eritrocitos durante el periodo de 4s previo a la selección
21.Hipertensión no controlada
22.Proteinuria grave(síndrome nefrótico)
23.Obstrucción o subobstrucción intestinal aguda,antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria o resección extendida del intestino delgado.Presencia de 1 prótesis cólica
24.Antecedentes de fístulas abdominales,fístulas traqueoesofágicas, cualquier otra perforación gastrointestinal de grado 4, fístulas no gastrointestinales o abscesos intraabdominales en los 6M previos a la selección
25.Estar embarazada o en periodo de lactancia
26.Uso concomitante necesario de fármacos que prolongan el intervalo QT/QTc
27.Uso concomitante necesario de inductores potentes del CYP3A4 o inhibidores potentes del CYP3A44. También se excluye el uso de inductores potentes del CYP3A4 en las 2s previas a la 1era administración del fármaco del estudio o el uso de inhibidores potentes del CYP3A4 en el plazo de 1s antes de la 1era administración del fármaco del estudio
28.Uso de inhibidores potentes de UGT1A1 en el plazo de 1s antes de la 1era administración del fármaco del estudio
29.Haber recibido 1 vacuna viva en las 4s previas a la 1era dosis prevista de medicación del estudio
30.Mutaciones conocidas de DPD o TYMP asociadas a toxicidad por fluoropirimidinas |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS, according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1, defined as the time from randomisation to the first observation of objective tumour progression or death from any cause |
SSP, de acuerdo con los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera observación de progresión tumoral objetiva o
la muerte por cualquier causa |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of trial |
| Fin del ensayo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy
• ORR, defined as the percentage of patients achieving a complete or partial response to treatment
• DoR, defined as the time from initial clinical response (partial response [PR] or complete response [CR]) to the first observation of tumour progression or death from any cause
• DCR, defined as the percentage of patients demonstrating a best overall response (BOR) of CR, PR or stable disease (SD)
• Maximum percentage change from baseline in tumour size according to RECIST v1.1
• OS, defined as the time from randomisation to the time of death from any cause
Safety
Safety and tolerability will be assessed by evaluation of:
• Treatment-emergent adverse events (TEAEs) and serious adverse events (SAEs; per Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0)
• Deaths due to TEAEs
• Treatment modifications due to TEAEs
• Clinically-significant laboratory changes (per CTCAE v5.0)
• Electrocardiograms (ECGs)
Pharmacokinetics
The PK of the NUFIRI-bev regimen will be assessed, including:
• Concentration at end of infusion (Cinf)
• Maximum concentration (Cmax)
• Area under the plasma concentration-time curve (AUC)
• Half-life (t1/2)
• Volume of distribution (Vd)
• Clearance (CL)
The analytes measured in plasma will include, but are not limited to:
• NUC-3373, 5-FU, α-fluoro-β-alanine (FBAL), deoxyuridine (dUrd), irinotecan, SN-38 |
Eficacia
• TRO, definida como el porcentaje de pacientes que logran una respuesta completa o parcial al tratamiento
• DdR, definida como el tiempo transcurrido desde la respuesta clínica inicial (respuesta parcial [RP] o respuesta completa [RC]) hasta la primera observación de progresión tumoral o la muerte por cualquier causa
• TCE, definida como el porcentaje de pacientes que muestran una mejor respuesta global (MRG) de RC, RP o enfermedad estable (EE)
• Cambio porcentual máximo con respecto al inicio en el tamaño del tumor según los criterios RECIST v1.1
• SG, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y el momento de la muerte por cualquier causa Seguridad
La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán mediante:
• Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) y acontecimientos adversos graves (AAG; según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE] v5.0)
• Muertes debidas a AAST
• Modificaciones del tratamiento debidas a AAST
• Cambios analíticos de importancia clínica (según CTCAE v5.0)
• Electrocardiogramas (ECG)
Farmacocinética
Se evaluará la FC de la pauta de NUFIRI-bev, incluyendo:
• Concentración al final de la infusión (Cinf)
• Concentración máxima (Cmáx.)
• Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC)
• Semivida (t1/2)
• Volumen de distribución (Vd)
• Aclaramiento (CL)
Los analitos medidos en plasma incluirán, entre otros:
• NUC-3373, 5-FU, α-fluoro-β-alanina (FBAL), desoxiuridina (dUrd), irinotecán, SN-38 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of trial |
| Fin del ensayo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be considered complete when a total of 139 PFS events have occurred, unless the study is terminated early by decision of the Sponsor. In this case, the study will be considered complete after the last patient has completed their End of Treatment visit. |
| El estudio se considerará finalizado cuando se hayan producido un total de 139 acontecimientos de SSP, a menos que el estudio finalice de forma prematura por decisión del promotor. En este caso, el estudio se considerará finalizado después de que el último paciente haya completado su visita de fin del tratamiento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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