| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| RAS wild-type colorectal cancer |
| Cáncer colorrectal RAS nativo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A specific subtype of colon and/or rectum cancer |
| Un subtipo específico de cáncer colon y/o recto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate the antitumor efficacy of SOT101 in combination with cetuximab |
| Estimar la eficacia antitumoral de SOT101 en combinación con cetuximab |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To further evaluate the antitumor efficacy of SOT101 in combination with cetuximab
- To assess the safety and tolerability of SOT101 in combination with cetuximab
- To determine the RP2D of SOT101 in combination with cetuximab
- To characterize the pharmacokinetics (PK) of SOT101 and cetuximab in a subset of patients
- To determine the immunogenicity of SOT101 in combination with cetuximab
- To determine the immunogenicity of cetuximab in combination with SOT101 |
- Evaluar en mayor profundidad la eficacia antitumoral de SOT101 en combinación con cetuximab
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de SOT101 en combinación con cetuximab
- Determinar la DRF2 de SOT101 en combinación con cetuximab
- Caracterizar la farmacocinética (FC) de SOT101 y cetuximab en un subgrupo de pacientes
- Determinar la inmunogenicidad de SOT101 en combinación con cetuximab
- Determinar la inmunogenicidad de cetuximab en combinación con SOT101 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. > or =18 years of age on the day of signing informed consent
2. Ability to understand and sign written informed consent to participate in the study
3. Provides written informed consent for the study
4. Life expectancy >6 months
5. Histologically or cytologically confirmed advanced and/or metastatic RAS wild-type colorectal cancer as confirmed by the investigational site within 3 months prior to the first administration of study treatment. For the assessment of the RAS mutational status, a US Food and Drug Administration (FDA)-approved test or an experienced local laboratory using validated test methods for the detection of K-RAS and N-RAS (exons 2, 3, and 4) mutations must be used.
6. EGFR mutation status should be available from a tumor biopsy taken within 3 months prior to the first administration of study treatment
7. Patients who are relapsed/refractory or intolerant to prior treatment with irinotecan- and oxaliplatin-containing chemotherapy
8. Have at least one measurable lesion according to RECIST 1.1
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score 0-2
10. Must have recovered from all AEs due to previous therapies to grade ≤1 toxicity (excluding alopecia)
11. Hematology:
11.1. Absolute neutrophil count ≥1,500/μL
11.2. Platelets ≥100,000/μL
11.3. Hemoglobin ≥9.0 g/dL (criteria must be met without packed red blood cell transfusion within the prior 2 weeks; patients can be on stable dose of erythropoietin [≥3 months])
12. Renal function: Creatinine clearance rate ≥50 mL/min as calculated using Cockcroft-Gault equation
13. Hepatic function: ALT/AST ≤2.5× upper limit of normal (ULN) and total bilirubin ≤2×ULN in patients without liver metastasis (benign hereditary hyperbilirubinemias,e.g., Gilbert’s syndrome, are permitted if total bilirubin <3 mg/dL). In patients with liver metastasis, ALT/AST ≤5×ULN is allowed but total bilirubin must be ≤2×ULN.
14. Prothrombin time and activated partial thromboplastin time ≤1.5×ULN
17. A female patient is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and one of the following conditions applies:
17.1. Not a woman of childbearing potential (WOCBP).
17.2. A WOCBP who agrees to use a highly effective contraceptive method during the treatment period and for at least 60 days after the last dose of cetuximab or at least 30 days after last dose of SOT101, whichever is later.
18. Male patients must agree to use a condom during the treatment period and for at least 60 days after the last dose of cetuximab or at least 30 days after last dose of SOT101, whichever is later. |
1. ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
2. Capacidad de entender y voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
3. Proporciona el consentimiento informado por escrito para el estudio.
4. Esperanza de vida >6 meses.
5. Cáncer colorrectal con RAS de tipo natural avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, confirmado por el centro de investigación en los 3 meses anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio. Para la evaluación del estado mutacional de RAS, debe utilizarse una prueba aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) de los EE. UU. o un laboratorio local con experiencia utilizando métodos de prueba validados para la detección de mutaciones de K-RAS y N-RAS (exones 2, 3 y 4).
6. El estado de la mutación del EGFR debe estar disponible en una biopsia tumoral obtenida en los 3 meses anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio.
7. Pacientes que son recidivantes/resistentes o intolerantes al tratamiento anterior con quimioterapia con irinotecán y oxaliplatino
8. Los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
9. Puntuación del estado funcional de 0 o 2 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)
10. Deben haberse recuperado de todos los AA debidos a tratamientos previos hasta presentar toxicidad de grado ≤1 (excepto la alopecia)
11. Análisis hematológico:
11.1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µl
11.2. Plaquetas ≥100 000/µl
11.3. Hemoglobina ≥9,0 g/dl (los criterios deben cumplirse sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las 2 semanas anteriores; los pacientes pueden recibir una dosis estable de eritropoyetina [≥3 meses])
12. Función renal: Tasa de aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min, calculada por medio de la ecuación de Cockcroft Gault modificada.
13. Función hepática: ALT/AST ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total ≤2 veces el LSN en pacientes sin metástasis hepática (hiperbilirrubinemias hereditarias benignas, p. ej., síndrome de Gilbert, están permitidas si la bilirrubina total es <3 mg/dl). En pacientes con metástasis hepática, se permite ALT/AST ≤5 veces el LSN, pero la bilirrubina total debe ser ≤2 veces el LSN.
14. Tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 LSN
15. Se requiere una prueba de hepatitis B (VHB) realizada localmente durante la selección. Los pacientes positivos para el antígeno de superficie del VHB son elegibles si han recibido tratamiento antivírico para el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga vírica del VHB indetectable antes de entrar en el estudio (firma del FCI). Los pacientes deberán continuar con el tratamiento antivírico durante toda la intervención del estudio y seguir las directrices locales para el tratamiento antivírico del VHB después de la finalización del tratamiento del estudio.
16. Se requiere una prueba de hepatitis C (VHC) realizada localmente durante la selección. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) serán aptos para participar en el ensayo si la carga vírica de VHC es indetectable en el momento de la selección. Los pacientes deben haber completado el tratamiento antivírico al menos 4 semanas antes de la entrada en el estudio (firma del FCI).
17. Una paciente será apta para participar en el ensayo si no está embarazada o en periodo de lactancia y cumple al menos una de las siguientes condiciones:
17.1. No ser una mujer en edad fértil (MEF)
17.2. Una MEF que acepte usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el periodo de tratamiento y durante al menos 60 días después de la última dosis de cetuximab o al menos 30 días después de la última dosis de SOT101, lo que suceda más tarde.
18. Los pacientes varones deben aceptar usar preservativo durante el periodo de tratamiento y durante al menos 60 días después de la última dosis de cetuximab o al menos 30 días después de la última dosis de SOT101, lo que suceda más tarde. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to drugs that are agonists of IL-2 or IL-15
2. Therapy with cetuximab within 3 months prior to ICF signature or patients who had progressive disease as best response to prior cetuximab-containing regimen
3. Prior systemic anti-cancer therapies, including investigational agents before study entry (ICF signature).
4. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of the start of study treatments. A 1-week radiation-free period is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-central nervous system disease. Patients must have recovered from all radiation-related toxicities and not require corticosteroids.
5. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatments
6. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 3 weeks or 5 half-lives (whichever longer) before study entry (ICF signature).
7. Patients with known BRAF mutations
8. Clinically significant cardiac abnormalities including prior history of any of the following:
8.1. Cardiomyopathy, with left ventricular ejection fraction lower than the lower limit of the institutional normal range at screening
8.2. Congestive heart failure of New York Heart Association grade ≥2
8.3. History of clinically significant (i.e., active) atherosclerotic cardiovascular disease, specifically myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular accident within 6 months prior to the first dose of study treatments, and any history of coronary heart disease and clinically significant peripheral and/or carotid artery disease
8.4. Prolongation of QTcF >450 msec; history or family history of congenital long QT syndrome
8.5. Uncontrolled cardiac arrhythmia requiring medication
9. Uncontrolled hypertension defined as systolic blood pressure >160 mmHg, diastolic blood pressure >110 mmHg.
10. Has a clinical diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study treatments.
11. History of or serology positive for HIV. A locally performed HIV test is required during screening.
12. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 5 years.
13. Has known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis.
14. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e., with use of disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
15. Has an active infection requiring systemic therapy
16. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the patient’s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the patient to participate, in the opinion of the treating investigator
17. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the patient’s ability to cooperate with the requirements of the study
18. History of hypersensitivity to any component of cetuximab or to compounds of similar biological or chemical composition of SOT101 and/or the excipients contained in the study drug formulations |
1. Exposición previa a fármacos que sean agonistas de IL-2 o IL-15.
2. Tratamiento con cetuximab en los 3 meses anteriores a la firma del FCI o pacientes con progresión de la enfermedad como mejor respuesta a la pauta anterior con cetuximab.
3. Tratamientos antineoplásicos sistémicos previos, incluidos los fármacos en investigación, antes de la entrada en el estudio (firma del FCI).
4. Radioterapia previa en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permite un periodo de 1 semana sin radiación para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) frente a la enfermedad no relacionada con el sistema nervioso central. Los pacientes se deberán haber recuperado de cualquier toxicidad relacionada con la radiación, sin necesidad de corticoesteroides.
5. Haber recibido una vacuna elaborada con microrganismos vivos o atenuados en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Estar participando actualmente o haber participado en un estudio de un fármaco en investigación o haber utilizado un producto en investigación en las 3 semanas o 5 semividas (el periodo que sea más largo) anteriores a la entrada en el estudio (firma del FCI).
7. Pacientes con mutaciones conocidas de BRAF.
8. Anomalías cardiacas clínicamente significativas, incluidos antecedentes de cualquiera de los siguientes:
8.1. Miocardiopatía, con fracción de eyección ventricular izquierda inferior al límite inferior del intervalo normal institucional en la selección.
8.2. Insuficiencia cardiaca congestiva de grado ≥2 de acuerdo con la clasificación de la New York Heart Association NYHA.
8.3. Antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente significativa (es decir, activa), específicamente infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular (ictus) en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, y cualquier antecedente de cardiopatía coronaria y arteriopatía periférica y/o carotídea clínicamente significativa.
8.4. Prolongación del intervalo QTcF >450 ms; antecedentes o antecedentes familiares de síndrome del QT largo congénito.
8.5. Arritmia cardiaca no controlada que requiera medicación.
9. Hipertensión no controlada (definida como tensión arterial sistólica >160 mm Hg o presión arterial diastólica >110 mm Hg).
10. Haber sido diagnosticado de inmunodeficiencia o estar recibiendo tratamiento sistémico crónico con corticoesteroides (en dosis superiores al equivalente de 10 mg al día de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor durante los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Antecedentes o serología positiva para el VIH. Se requiere una prueba de VIH realizada localmente durante la selección.
12. Presentar una neoplasia maligna adicional conocida que esté progresando o haya requerido tratamiento activo durante los 5 años anteriores.
13. Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables radiológicamente, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas confirmada durante la selección.
14. Presencia de enfermedad autoinmunitaria activa que haya requerido tratamiento sistémico en los 2 últimos años (es decir, con uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticoesteroides o fármacos inmunodepresores). El tratamiento sustitutivo (p. ej., tratamiento sustitutivo de tiroxina, insulina o corticoesteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitido.
15. Sufrir una infección activa que requiera tratamiento sistémico.
16. Antecedentes o signos actuales de cualquier afección, tratamiento o anomalía analítica que pudiera confundir los resultados del estudio, interferir en la participación del paciente durante la totalidad del estudio o que haga que la participación no sea lo mejor para el paciente, en opinión del investigador responsable.
17. Presentar un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias conocido que pueda interferir en la capacidad del paciente para colaborar con los requisitos del estudio.
18. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente de cetuximab o a compuestos de composición biológica o química similar de SOT101 y/o los excipientes contenidos en las formulaciones del fármaco del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Objective response rate (ORR) according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) |
- Tasa de respuesta objetiva (TRO) según la versión 1.1 de los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos
(RECIST 1.1). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| RECIST 1.1 will be used as the primary measure for assessment of tumor response, date of disease progression, and as a basis for all protocol guidelines related to disease status (e.g., discontinuation of study interventions). According to schedule of activities this is at the follow up phase |
| RECIST 1.1 se utilizará como medida principal para la evaluación de la respuesta tumoral, la fecha de progresión de la enfermedad y como base para todas las pautas del protocolo relacionadas con el estado de la enfermedad (p. ej., interrupción de las intervenciones del estudio). Según cronograma de actividades se encuentra en fase de seguimiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
ORR according to RECIST for immune-based therapeutics (iRECIST)20 (iORR)
• Best overall response according to RECIST 1.1 (BOR) and iRECIST (iBOR)
• Duration of response according to RECIST 1.1 (DoR) and iRECIST (iDoR)
• Clinical benefit rate according to RECIST 1.1 (CBR) and iRECIST (iCBR)
• Progression-free survival (PFS) according to RECIST 1.1 and iRECIST (iPFS)
• Time to response according to RECIST 1.1 (TtR) and iRECIST (iTtR)
• Time to progression according to RECIST 1.1 (TtP) and iRECIST (iTtP)
Type, frequency, and severity of treatment-emergent AEs (TEAEs) according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0; safety laboratory findings; vital signs; electrocardiography findings
• Dose-limiting toxicities (DLTs)
• Serum concentrations and calculated PK parameters of SOT101 and cetuximab
• Incidence, titer, and time course of anti-drug antibodies (ADAs) against SOT101
• Incidence, titer, and time course of ADAs against cetuximab
• |
TRO según los criterios RECIST para tratamientos inmunitarios (iRECIST) (TROi)
• Mejor respuesta global según los criterios RECIST 1.1 (MRG) e iRECIST (MRGi)
• Duración de la respuesta según los criterios RECIST v1.1 (DR) e iRECIST (DRi)
• Tasa de beneficio clínico según los criterios RECIST 1.1 (TBC) e iRECIST (TBCi)
• Supervivencia sin progresión (SSP) según los criterios RECIST v1.1 e iRECIST (SSPi)
• Tiempo hasta la respuesta según los criterios RECIST 1.1 (THR) e iRECIST (THRi)
• Tiempo hasta la progresión según los criterios RECIST 1.1 (THP) e iRECIST (THPi) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| According to RECIST 1.1 and iRECIST |
| Según RECIST 1.1 e iRECIST |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, Immunogenicity |
| Tolerabilidad, Inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end one year after the last patient’s last dose of study treatment (SOT101 and/or cetuximab [whichever occurs later]) or 3 years after the last patient has received the first dose of SOT101 (whichever occurs earlier). |
| El estudio finalizará un año después de la última dosis del tratamiento del estudio del último paciente (SOT101 y/o cetuximab [lo que ocurra más tarde]) o 3 años después de que el último paciente haya recibido la primera dosis de SOT101 (lo que ocurra primero). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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