| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| RAS wild-type colorectal cancer |
| carcinoma del colon-retto RAS wild-type |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A specific subtype of colon and/or rectum cancer |
| Un sottotipo specifico di cancro del colon e/o del retto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate the antitumor efficacy of SOT101 in combination with cetuximab |
| Stimare l’efficacia antitumorale di SOT101 in combinazione con cetuximab |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To further evaluate the antitumor efficacy of SOT101 in combination with cetuximab
- To assess the safety and tolerability of SOT101 in combination with cetuximab
- To determine the RP2D of SOT101 in combination with cetuximab
- To characterize the pharmacokinetics (PK) of SOT101 and cetuximab in a subset of patients
- To determine the immunogenicity of SOT101 in combination with cetuximab
- To determine the immunogenicity of cetuximab in combination with SOT101 |
- Valutare ulteriormente l’efficacia antitumorale di SOT101 in combinazione con cetuximab
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di SOT101 in combinazione con cetuximab
- Determinare la dose raccomandata della fase 2 (RP2D) di SOT101 in combinazione con cetuximab
- Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di SOT101 e cetuximab in un sottogruppo di pazienti
- Determinare l’immunogenicità di SOT101 in combinazione con cetuximab
- Determinare l’immunogenicità di cetuximab in combinazione con SOT101 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. > or =18 years of age on the day of signing informed consent
2. Ability to understand and sign written informed consent to participate in the study
3. Provides written informed consent for the study
4. Life expectancy > 6 months
5. Histologically or cytologically confirmed advanced and/or metastatic RAS wild-type colorectal cancer as confirmed by the investigational site within 3 months prior to the first administration of study treatment. For the assessment of the RAS mutational status, a US Food and Drug Administration (FDA)-approved test or an experienced local laboratory using validated test methods for the detection of K-RAS and N-RAS (exons 2, 3, and 4) mutations must be used.
6. EGFR mutation status should be available from a tumor biopsy taken within 3 months prior to the first administration of study treatment
7. Patients who are relapsed/refractory or intolerant to prior treatment with irinotecan- and oxaliplatin-containing chemotherapy
8. Have at least one measurable lesion according to RECIST 1.1
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score 0-2
10. Must have recovered from all AEs due to previous therapies to grade <=1 toxicity (excluding alopecia)
11. Hematology:
11.1. Absolute neutrophil count >=1,500/µL
11.2. Platelets >=100,000/µL
11.3. Hemoglobin >=9.0 g/dL (criteria must be met without packed red blood cell transfusion within the prior 2 weeks; patients can be on stable dose of erythropoietin [>=3 months])
12. Renal function: Creatinine clearance rate >=50 mL/min as calculated using Cockcroft-Gault equation
13. Hepatic function: ALT/AST <=2.5× upper limit of normal (ULN) and total bilirubin <=2×ULN in patients without liver metastasis (benign hereditary hyperbilirubinemias,e.g., Gilbert’s syndrome, are permitted if total bilirubin <3 mg/dL). In patients with liver metastasis, ALT/AST <=5×ULN is allowed but total bilirubin must be <=2×ULN.
14. Prothrombin time and activated partial thromboplastin time <=1.5×ULN
17. A female patient is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and one of the following conditions applies:
17.1. Not a woman of childbearing potential (WOCBP).
17.2. A WOCBP who agrees to use a highly effective contraceptive method during the treatment period and for at least 60 days after the last dose of cetuximab or at least 30 days after last dose of SOT101, whichever is later.
18. Male patients must agree to use a condom during the treatment period and for at least 60 days after the last dose of cetuximab or at least 30 days after last dose of SOT101, whichever is later. |
1. Età >=18 anni il giorno della firma del consenso informato
2. Capacità di comprendere e firmare il consenso informato scritto ai fini della partecipazione allo studio
3. Consenso informato scritto fornito per lo studio
4. Aspettativa di vita > 6 mesi
5. Carcinoma del colon-retto RAS wild-type in stadio avanzato e/o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, come confermato dal centro sperimentale nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione del trattamento dello studio. Per la valutazione dello stato mutazionale del RAS, deve essere utilizzato un test approvato dall’Ente statunitense preposto alla tutela di alimenti e medicinali (FDA) o un laboratorio locale esperto che utilizza metodi di analisi convalidati per il rilevamento delle mutazioni K-RAS e N-RAS (esoni 2, 3 e 4).
6. Lo stato della mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) deve essere reso disponibile mediante una biopsia tumorale eseguita nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione del trattamento dello studio
7. Pazienti recidivanti/refrattari o intolleranti al precedente trattamento con chemioterapia contenente irinotecan e oxaliplatino
8. Devono presentare almeno una lesione misurabile secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
9. Punteggio dello stato di validità secondo il Gruppo Cooperativo Orientale di Oncologia (ECOG) di 0-2
10. Devono essersi ripresi da tutti gli EA dovuti a terapie precedenti fino a una tossicità di grado <=1 (esclusa l’alopecia)
11. Ematologia:
11.1. Conta assoluta dei neutrofili >=1.500/µl
11.2. Piastrine >=100.000/µl
11.3. Emoglobina >=9,0 g/dl (i criteri devono essere raggiunti senza trasfusione di globuli rossi concentrati nelle 2 settimane precedenti; i pazienti possono essere trattati con una dose stabile di eritropoietina [=3 mesi])
12. Funzionalità renale: tasso di clearance della creatinina >=50 ml/min calcolato utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault
13. Funzionalità epatica: ALT/AST <=2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale <=2 volte l’ULN in pazienti che non presentano metastasi epatiche (le iperbilirubinemie ereditarie benigne, per es. la sindrome di Gilbert, sono consentite se la bilirubina totale è <3 mg/dl). Nei pazienti con metastasi epatiche, un rapporto ALT/AST <=5 volte l’ULN è consentito, ma la bilirubina totale deve essere <=2 volte l’ULN.
14. Tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata <=1,5 volte l’ULN
17. Una paziente è idonea a partecipare se non è incinta o non sta allattando al seno e se una delle seguenti condizioni è applicabile:
17.1. Non è una donna in età fertile (WOCBP)
17.2. Una WOCBP che accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di trattamento e per almeno 60 giorni dopo l’ultima dose di cetuximab o almeno 30 giorni dopo l’ultima dose di SOT101, a seconda di quale evento si verifichi più tardi
18. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 60 giorni dopo l’ultima dose di cetuximab o almeno 30 giorni dopo l’ultima dose di SOT101, a seconda di quale evento si verifichi più tardi |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to drugs that are agonists of IL-2 or IL-15
2. Therapy with cetuximab within 3 months prior to ICF signature or patients who had progressive disease as best response to prior cetuximab-containing regimen
3. Prior systemic anti-cancer therapies, including investigational agents before study entry (ICF signature).
4. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of the start of study treatments. A 1-week radiation-free period is permitted for palliative radiation (<=2 weeks of radiotherapy) to non-central nervous system disease. Patients must have recovered from all radiation-related toxicities and not require corticosteroids.
5. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatments
6. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 3 weeks or 5 half-lives (whichever longer) before study entry (ICF signature).
7. Patients with known BRAF mutations
8. Clinically significant cardiac abnormalities including prior history of any of the following:
8.1. Cardiomyopathy, with left ventricular ejection fraction lower than the lower limit of the institutional normal range at screening
8.2. Congestive heart failure of New York Heart Association grade >=2
8.3. History of clinically significant (i.e., active) atherosclerotic cardiovascular disease, specifically myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular accident within 6 months prior to the first dose of study treatments, and any history of coronary heart disease and clinically significant peripheral and/or carotid artery disease
8.4. Prolongation of QTcF >450 msec; history or family history of congenital long QT syndrome
8.5. Uncontrolled cardiac arrhythmia requiring medication
9. Uncontrolled hypertension defined as systolic blood pressure >160 mmHg, diastolic blood pressure >110 mmHg.
10. Has a clinical diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study treatments.
11. History of or serology positive for HIV. A locally performed HIV test is required during screening.
12. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 5 years.
13. Has known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis.
14. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e., with use of disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
15. Has an active infection requiring systemic therapy
16. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the patient’s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the patient to participate, in the opinion of the treating investigator
17. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the patient’s ability to cooperate with the requirements of the study
18. History of hypersensitivity to any component of cetuximab or to compounds of similar biological or chemical composition of SOT101 and/or the excipients contained in the study drug formulations |
1. Precedente esposizione a farmaci che sono agonisti di IL-2 o IL-15
2. Terapia con cetuximab nei 3 mesi precedenti la firma dell’ICF o pazienti che hanno manifestato progressione della malattia come migliore risposta al precedente regime contenente cetuximab
3. Terapie antitumorali sistemiche precedenti, compresi agenti sperimentali prima dell’ingresso nello studio (firma dell’ICF)
4. Precedente trattamento con radioterapia ricevuto entro 2 settimane prima dell’inizio dei trattamenti dello studio. È consentito un periodo di 1 settimana senza radiazioni per la radioterapia palliativa (=2 settimane di radioterapia) mirata a malattia non a carico del sistema nervoso centrale. I pazienti devono essersi ristabiliti da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non necessitare di trattamento con corticosteroidi
5. Vaccino vivo o vivo attenuato ricevuto nei 30 giorni precedenti la prima dose dei trattamenti dello studio
6. Partecipazione attuale o precedente a uno studio su un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale entro 3 settimane o 5 emivite (a seconda di quale periodo sia più lungo) precedenti l’ingresso nello studio (firma dell’ICF)
7. Pazienti con note mutazioni di BRAF
8. Anomalie cardiache clinicamente significative, compresa anamnesi precedente di uno qualsiasi dei seguenti:
8.1. Cardiomiopatia, con frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al limite minimo del normale intervallo istituzionale allo screening
8.2. Insufficienza cardiaca congestizia di grado >=2 secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA)
8.3. Anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente significativa (ovvero attiva), in particolare infarto miocardico, angina instabile, ictus cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti la prima dose dei trattamenti dello studio, nonché anamnesi di coronaropatia e arteriopatia periferica e/o carotidea clinicamente significativa
8.4. Prolungamento del QTcF >450 msec; anamnesi familiare o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo
8.5. Aritmia cardiaca non controllata che necessita di trattamento farmacologico
9. Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica >160 mmHg, pressione arteriosa diastolica >110 mmHg
10. Diagnosi clinica di immunodeficienza o somministrazione di una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose dei trattamenti dello studio
11. Anamnesi o analisi sierologica positiva per virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Durante lo screening è richiesto un test HIV eseguito a livello locale.
12. Presenza di altra neoplasia nota in progressione o che ha richiesto un trattamento attivo entro gli ultimi 5 anni
13. Presenza di metastasi attive note nel sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa
14. Presenza di una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero, con l’uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (per es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva corticosteroidea fisiologica per l’insufficienza surrenalica o ipofisiaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
15. Presenza di infezione attiva con necessità di terapia sistemica
16. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l’intera durata dello studio o a causa della quale, a giudizio dello sperimentatore curante, la partecipazione non è nel miglior interesse del paziente
17. Presenza di un disturbo psichiatrico o di abuso di sostanze noto che potrebbe interferire con la capacità del paziente di cooperare con i requisiti dello studio
18. Anamnesi di ipersensibilità a qualsiasi componente di cetuximab o a composti di composizione biologica o chimica simile a SOT101 e/o agli eccipienti contenuti nelle formulazioni del farmaco dello studio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Objective response rate (ORR) according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) |
| - Tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| RECIST 1.1 will be used as the primary measure for assessment of tumor response, date of disease progression, and as a basis for all protocol guidelines related to disease status (e.g., discontinuation of study interventions). According to schedule of activities this is at the follow up phase. |
| RECIST 1.1 sarà utilizzato come misura primaria per la valutazione della risposta tumorale, della data di progressione della malattia e come base per tutte le linee guida del protocollo relative allo stato della malattia (ad esempio, interruzione degli interventi di studio). Secondo il programma delle attività, questa è nella fase di follow-up. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
ORR according to RECIST for immune-based therapeutics (iRECIST)20 (iORR)
• Best overall response according to RECIST 1.1 (BOR) and iRECIST (iBOR)
• Duration of response according to RECIST 1.1 (DoR) and iRECIST (iDoR)
• Clinical benefit rate according to RECIST 1.1 (CBR) and iRECIST (iCBR)
• Progression-free survival (PFS) according to RECIST 1.1 and iRECIST (iPFS)
• Time to response according to RECIST 1.1 (TtR) and iRECIST (iTtR)
• Time to progression according to RECIST 1.1 (TtP) and iRECIST (iTtP)
Type, frequency, and severity of treatment-emergent AEs (TEAEs) according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0; safety laboratory findings; vital signs; electrocardiography findings
• Dose-limiting toxicities (DLTs)
• Serum concentrations and calculated PK parameters of SOT101 and cetuximab
• Incidence, titer, and time course of anti-drug antibodies (ADAs) against SOT101
• Incidence, titer, and time course of ADAs against cetuximab |
ORR according to RECIST for immune-based therapeutics (iRECIST)20 (iORR)
• Best overall response according to RECIST 1.1 (BOR) and iRECIST (iBOR)
• Duration of response according to RECIST 1.1 (DoR) and iRECIST (iDoR)
• Clinical benefit rate according to RECIST 1.1 (CBR) and iRECIST (iCBR)
• Progression-free survival (PFS) according to RECIST 1.1 and iRECIST (iPFS)
• Time to response according to RECIST 1.1 (TtR) and iRECIST (iTtR)
• Time to progression according to RECIST 1.1 (TtP) and iRECIST (iTtP)
Type, frequency, and severity of treatment-emergent AEs (TEAEs) according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0; safety laboratory findings; vital signs; electrocardiography findings
• Dose-limiting toxicities (DLTs)
• Serum concentrations and calculated PK parameters of SOT101 and cetuximab
• Incidence, titer, and time course of anti-drug antibodies (ADAs) against SOT101
• Incidence, titer, and time course of ADAs against cetuximab |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| According to RECIST 1.1 and iRECIST |
| According to RECIST 1.1 and iRECIST |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, Immunogenicity |
| Tollerabilità, immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Aperto: braccio singolo |
| Open: single arm |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end one year after the last patient’s last dose of study treatment (SOT101 and/or cetuximab [whichever occurs later]) or 3 years after the last patient has received the first dose of SOT101 (whichever occurs earlier). |
| Lo studio terminerà un anno dopo l'ultima dose del trattamento in studio dell'ultimo paziente (SOT101 e/o cetuximab [a seconda di quale evento si verifica dopo]) o 3 anni dopo che l'ultimo paziente ha ricevuto la prima dose di SOT101 (a seconda di quale si verifica prima). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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