E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
ALS (amyotrophic lateral sclerosis) |
ELA (esclerosis lateral amiotrófica) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10002026 |
E.1.2 | Term | Amyotrophic lateral sclerosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the long-term safety and tolerability of treatment with AMX0035 |
Evaluar la tolerabilidad y seguridad a largo plazo del tratamiento con AMX0035 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the impact of long-term treatment with AMX0035 on survival
Exploratory: To assess the impact of long-term treatment with AMX0035 on measures of ALS function and key events in disease progression |
Evaluar el impacto que tiene el tratamiento a largo plazo con AMX0035 sobre la supervivencia
Exploratorio: Evaluar el impacto que tiene el tratamiento a largo plazo con AMX0035 sobre las mediciones funcionales de la ELA y los eventos clave en la progresión de la enfermedad |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Previous participation in Study A35-004 (PHOENIX), including completion of the randomized-controlled phase through Week 48 (this timepoint may be upcoming at the time of screening). Participants who do not complete randomized-controlled phase through Week 48 for medical reasons may be included on a case-by-case basis, in consultation with the sponsor; 2. Capable of providing informed consent; 3. Capable and willing to follow trial procedures including visits to the trial clinic, remote visits, and survival status reporting requirements; 4. Women of childbearing potential (WOCBP; e.g., not post-menopausal for at least one year or surgically sterilea must agree to use adequate birth controlb for the duration of the trial and 3 months after the last dose of AMX0035; a. 12 months of spontaneous amenorrhea or 6 months of spontaneous amenorrhea with serum FSH levels > 40 mIU/ml or 6 weeks postsurgical bilateral oophorectomy with or without hysterectomy. b. Acceptable contraception methods for use in this trial are: - Hormonal methods, such as birth control pills, patches, injections, vaginal ring, or implants; Barier methods (such as a condom or diaphragm) used with a spermicide (a foam, cream, or gel that kills sperm); - Intrauterine device (IUD); - Abstinence (no heterosexual sex); - Unique partner who is surgically sterile (men) or not of childbearing potential (female). 5. Women must not be pregnant or planning to become pregnant for the duration of the trial and 3 months after last dose of AMX0035; 6. Men must agree to practice contraception for the duration of the trial and for at least 3 months after last dose of AMX0035; 7. Men must not plan to father a child or to provide sperm for donation for the duration of the trial and 3 months after the last dose of AMX0035; |
1. Participación previa en el estudio A35-004 (PHOENIX), incluyendo la finalización de la fase aleatorizada-controlada hasta la Semana 48 (este punto puede estar próximo a completarse en el momento de la selección). Los participantes que no completen la fase aleatorizada-controlada hasta la Semana 48 por motivos médicos, podrían ser incluidos según el caso, tras consultarlo con el Promotor; 2. Ser capaz de dar su consentimiento informado; 3. Ser capaz y estar dispuesto a seguir los procedimientos del ensayo, incluidas las visitas a la clínica del ensayo, las visitas remotas y, los requisitos de comunicación del estado de supervivencia; 4. Las mujeres en edad fértil (MEF; p. ej., que no hayan estado posmenopáusicas durante al menos un año o que no sean quirúrgicamente estérilesa) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuadob durante todo el ensayo y 3 meses después de la última dosis de AMX0035; a. *12 meses de amenorrea espontánea o 6 meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH > 40 mI U/ml o 6 semanas después de una ooforectomía bilateral con o sin histerectomía. b. Los métodos anticonceptivos aceptables para ser usados durante este ensayo son: • Métodos hormonales, como la píldora anticonceptiva, parches, inyecciones, anillo vaginal o implantes; • Métodos de barrera, como el preservativo o diafragma, utilizados con un espermicida (una espuma, crema o gel que elimina los espermatozoides); • Dispositivo intrauterino (DIU); • Abstinencia (sin sexo heterosexual); • Pareja única que sea quirúrgicamente estéril (hombres) o que no está en edad fértil (mujeres). 5. Las mujeres no deben estar embarazadas ni planificar quedarse embarazadas mientras dure el ensayo y hasta 3 meses después de la última dosis de AMX0035; 6. Los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos mientras dure el ensayo y durante al menos los 3 meses posteriores a la última dosis de AMX0035; 7. Los hombres no deben planificar ser padres ni donar esperma mientras dure el ensayo y hasta 3 meses después de la última dosis de AMX0035; |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of known allergy to phenyl butyrate or bile salts; 2. Abnormal liver function defined as bilirubin levels and/or aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) > 5 times the upper limit of the normal (obtained within 12 weeks from first dose); 3. Renal insufficiency as defined by eGFR <60 mL/min/1.73m2 normal (obtained within 12 weeks from first dose); 4. Pregnant women or women currently breastfeeding; 5. Current severe biliary disease which may result in the Investigator medical judgement in biliary obstruction including for example active cholecystitis, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, gallbladder cancer, gangrene of the gallbladder, abscess of the gallbladder; 6. History of Class III/IV heart failure (per New York Heart Association – NYHA); 7. Participant under severe salt restriction where the added salt intake due to treatment would put the participant at risk, in the Investigator clinical judgment; 8. Presence of unstable psychiatric disease, cognitive impairment, dementia or substance abuse that would impair ability of the participant to provide informed consent, according to Investigator judgment; 9. Clinically significant unstable medical condition (other than ALS) (e.g., cardiovascular instability, systemic infection, untreated thyroid dysfunction, severe laboratory test anomaly or clinically significant electrocardiogram [ECG] changes) that would pose a risk to the participant if he/she were to participate in the trial, according to Investigator judgment; 10. Currently enrolled in another trial (excluding Study A35-004 (PHOENIX)) involving use of an investigational therapy (or within 5 plasma half-lives) prior to first dose at Baseline Visit; 11. Implantation of Diaphragm Pacing System (DPS); 12. Currently or previously treated within the last 30 days (or 5 half-lives, whichever is longer) from first dose at the Baseline Visit or planned exposure during the treatment period to any prohibited medications listed in Section 6.7 of the protocol. |
1. Antecedentes de alergia conocida al fenilbutirato o a sales biliares; 2. Función hepática anormal definida como niveles de bilirrubina y/o aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite máximo de lo normal (obtenidos dentro de las 12 semanas siguientes a la primera dosis); 3. Insuficiencia renal según lo definido por la TFGe: < 60 mL/min/1,73 m2 (obtenida dentro de las 12 semanas siguientes a la primera dosis). 4. Mujeres embarazadas o en período de lactancia; 5. Enfermedad biliar actual grave que pueda dar lugar, según el criterio de los investigadores, a una obstrucción biliar, incluidas, por ejemplo, colecistitis activa, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, cáncer de la vesícula biliar, gangrena de la vesícula biliar y absceso de la vesícula biliar; 6. Antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase III/IV, (según la New York Heart Association, NYHA); 7. Participante sometido a una severa restricción del consumo de sal para el que la ingesta añadida de sal por el tratamiento supondría un riesgo, a juicio clínico del investigador; 8. Presencia de enfermedades psiquiátricas inestables, deterioro cognitivo, demencia o abuso de sustancias que alteren la capacidad del participante de dar su consentimiento informado, según el criterio del investigador; 9. Enfermedad inestable clínicamente significativa (que no sea la ELA), (p. ej., inestabilidad cardiovascular, infección sistémica, disfunción tiroidea no tratada, anomalía grave en las pruebas de laboratorio o cambios clínicamente significativos en el electrocardiograma [ECG]) que supondría un riesgo para el sujeto si llegara a participar en el ensayo, según el criterio del investigador; 10. Actualmente inscrito en otro ensayo (que no sea el estudio A35-004 (PHOENIX), que implique el uso de una terapia en investigación (o dentro de 5 vidas medias plasmáticas) anterior a la primera dosis en la visita basal; 11. Implantación del Sistema de Estimulación del Diafragma (DPS, por sus siglas en inglés); 12. Actualmente en tratamiento o previamente tratado dentro de los últimos 30 días (o 5 vidas medias, lo que sea mayor) desde la primera dosis en la visita basal, o exposición prevista durante el periodo de tratamiento a cualquier medicamento prohibido listado en la sección 6.7 del protocolo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
To assess the impact of long-term treatment with AMX0035 on measures of ALS function and key events in disease progression |
Evaluar el impacto del tratamiento a largo plazo con AMX0035 en las medidas de la función de la ELA y los eventos clave en la progresión de la enfermedad |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 108 weeks of treatment and FU visit (28 days after end of treatment) |
Después de 108 semanas de tratamiento y de las visitas de seguimiento (28 días después del fin del tratamiento) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall survival of all-cause mortality
2. Ventilation free survival (defined as death, tracheostomy for respiratory distress or permanent non-invasive ventilation [>22 hours per day for 7 consecutive days])
Exploratory: 1. Change from baseline in ALSFRS-R score at Week 108 2. To assess the incidence rate of the following significant ALS life-events over 108 weeks: a) Tracheostomy for assisted ventilation; b) Tracheostomy for management of secretions; c) Permanent Assisted Ventilation (PAV) [defined as >22 hours daily of mechanical ventilation for more than one week (7 days)]. The date of onset of PAV is the first day of the 7 days; d) Placement of feeding tube and clinically significant (i.e., requiring hospitalization or emergency department [ED] visit) complication/intervention (e.g., displacement, replacement, complications requiring surgical intervention); e) Placement of infusion port (in the subset of participants receiving concurrent IV edaravone) and clinically significant (i.e., requiring hospitalization or ED visit) complication/intervention (e.g., thrombosis, bleeding, infection, replacement); f) Incidence and duration of hospitalizations lasting more than 24 hours. |
1.Supervivencia global por cualquier causa de mortalidad
2.Supervivencia sin ventilación (definida como muerte, traqueotomía por dificultades respiratorias o ventilación no invasiva permanente [> 22 horas al día durante 7 días consecutivos])
Exploratorios: 1.Cambio con respecto a la puntuación basal en ALSFRS-R en la Semana 108 2. Evaluar la tasa de incidencia de los siguientes acontecimientos vitales significativos de la ELA a lo largo de 108 semanas: a) Traqueotomía para ventilación asistida; b) Traqueotomía para gestionar secreciones; c) Ventilación Asistida Permanente (PAV), [definida como >22 horas diarias de ventilación mecánica durante más de una semana (7 días)]. La fecha del comienzo de la PAV es el primer día de los 7 días; d) Colocación de una sonda de alimentación y complicación / intervención clínicamente significativa (es decir, que requiera la hospitalización o acudir al servicio de urgencias) (p. ej., desplazamiento, sustitución o complicaciones que requieran intervención quirúrgica); e) Colocación del puerto de infusión (en el subgrupo de participantes que reciben edaravona simultáneamente por vía intravenosa) y complicación / intervención clínicamente significativa (es decir, que requiera hospitalización o acudir al servicio de urgencias) (p. ej., trombosis, hemorragia, infección o sustitución); f) Incidencia y duración de las hospitalizaciones de más de 24 horas. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 108 weeks of treatment and FU visit (28 days after end of treatment) |
Después de 108 semanas de tratamiento y de las visitas de seguimiento (28 días después del fin del tratamiento) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
United States |
France |
Poland |
Sweden |
Netherlands |
Spain |
Germany |
Italy |
Belgium |
Ireland |
Portugal |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the trial will correspond to the last participant last EOT visit/phone contact per the trial schedule. Patients will be followed for their long-term survival status. |
El fin del tratamiento corresponderá con la última visita de fin de tratamiento del último participante/contacto telefónico de acuerdo al calendario del ensayo. Se hará un seguimiento de los pacientes para conocer su estado de supervivencia a largo plazo. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |