E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
ALS (Amyotrophic Lateral Sclerosis) |
SLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the long-term safety and tolerability of long term treatment with AMX0035. |
Valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine del trattamento con AMX0035. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the impact of long-term treatment with AMX0035 on survival
Exploratory: To assess the impact of long-term treatment with AMX0035 on measures of ALS function and key events in disease progression |
Valutare l’impatto sulla sopravvivenza del trattamento a lungo termine con AMX0035.
Esplorativo: Valutare l’impatto del trattamento a lungo termine con AMX0035 sulle valutazioni della condizione della SLA e sugli eventi chiave nella progressione della malattia |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Previous participation in Study A35-004 (PHOENIX), including completion of the randomized-controlled phase through Week 48 (this timepoint may be upcoming at the time of screening). Participants who do not complete randomized-controlled phase through Week 48 for medical reasons may be included on a case-by-case basis, in consultation with the sponsor; 2. Capable of providing informed consent; 3. Capable and willing to follow trial procedures including visits to the trial clinic, remote visits, and survival status reporting requirements; 4. Women of childbearing potential (WOCBP; e.g., not post-menopausal for at least one year or surgically sterilea must agree to use adequate birth controlb for the duration of the trial and 3 months after the last dose of AMX0035; a. 12 months of spontaneous amenorrhea or 6 months of spontaneous amenorrhea with serum FSH levels > 40 mIU/ml or 6 weeks postsurgical bilateral oophorectomy with or without hysterectomy. b. Acceptable contraception methods for use in this trial are: - Hormonal methods, such as birth control pills, patches, injections, vaginal ring, or implants; Barier methods (such as a condom or diaphragm) used with a spermicide (a foam, cream, or gel that kills sperm); - Intrauterine device (IUD); - Abstinence (no heterosexual sex); - Unique partner who is surgically sterile (men) or not of childbearing potential (female). 5. Women must not be pregnant or planning to become pregnant for the duration of the trial and 3 months after last dose of AMX0035; 6. Men must agree to practice contraception for the duration of the trial and for at least 3 months after last dose of AMX0035; 7. Men must not plan to father a child or to provide sperm for donation for the duration of the trial and 3 months after the last dose of AMX0035. |
1. Precedente partecipazione allo studio A35-004 (PHOENIX), compreso il completamento della fase randomizzata-controllata entro la settimana 48 (questo momento può essere prossimo al momento dello screening); I partecipanti che non completano la fase randomizzata-controllata entro la settimana 48 per motivi clinici possono essere inclusi su base individuale, previa consultazione con lo Sponsor; 2. Capacità di fornire il consenso informato; 3. Capacità e disponibilità a seguire le procedure dello studio tra cui le visite alla clinica dello studio, le visite da remoto e i requisiti per la comunicazione dello stato di sopravvivenza; 4. Le donne potenzialmente fertili (Women of Childbearing Potential, WOCBP, ad es. non in post-menopausa da almeno un anno o chirurgicamente sterili) devono acconsentire ad usare un adeguato metodo contraccettivo per tutta la durata dello studio e per 3 mesi dopo l’ultima dose di AMX0035; a. 12 mesi di amenorrea spontanea o 6 mesi di amenorrea spontanea con livelli di FSH nel siero > 40 mIU/mL o 6 settimane dopo l’intervento di ooforectomia bilaterale con o senza isterectomia. b. I metodi contraccettivi accettabili per l’uso in questo studio sono: - Metodi ormonali, come pillole contraccettive, cerotti, iniezioni, anello vaginale o impianti; - Metodi di barriera (come preservativo o diaframma) utilizzati con uno spermicida (una schiuma, crema o gel che uccide lo sperma); - Dispositivo intrauterino (IUD); - Astinenza (non praticare rapporti eterosessuali); - Avere un/a solo/a partner chirurgicamente sterile (uomini) o non in età fertile (donne). 5. Le donne non devono essere in stato di gravidanza né pianificare una gravidanza per tutta la durata dello studio e per 3 mesi dopo l’ultima dose di AMX0035; 6. Gli uomini devono acconsentire ad usare metodi contraccettivi per tutta la durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di AMX0035; 7. Gli uomini non devono pianificare di procreare né di donare lo sperma per tutta la durata dello studio e per 3 mesi dopo l’ultima dose di AMX0035. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of known allergy to phenyl butyrate or bile salts; 2. Abnormal liver function defined as bilirubin levels and/or aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) > 5 times the upper limit of the normal (obtained within 12 weeks from first dose); 3. Renal insufficiency as defined by eGFR <60 mL/min/1.73m2 normal (obtained within 12 weeks from first dose); 4. Pregnant women or women currently breastfeeding; 5. Current severe biliary disease which may result in the Investigator medical judgement in biliary obstruction including for example active cholecystitis, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, gallbladder cancer, gangrene of the gallbladder, abscess of the gallbladder; 6. History of Class III/IV heart failure (per New York Heart Association – NYHA); 7. Participant under severe salt restriction where the added salt intake due to treatment would put the participant at risk, in the Investigator clinical judgment; 8. Presence of unstable psychiatric disease, cognitive impairment, dementia or substance abuse that would impair ability of the participant to provide informed consent, according to Investigator judgment; 9. Clinically significant unstable medical condition (other than ALS) (e.g., cardiovascular instability, systemic infection, untreated thyroid dysfunction, severe laboratory test anomaly or clinically significant electrocardiogram [ECG] changes) that would pose a risk to the participant if he/she were to participate in the trial, according to Investigator judgment; 10. Currently enrolled in another trial (excluding Study A35-004 (PHOENIX)) involving use of an investigational therapy (or within 5 plasma half-lives) prior to first dose at Baseline Visit; 11. Implantation of Diaphragm Pacing System (DPS); 12. Currently or previously treated within the last 30 days (or 5 half-lives, whichever is longer) from first dose at the Baseline Visit or planned exposure during the treatment period to any prohibited medications listed in Section 6.7 of the protocol. |
1. Anamnesi di allergia nota al fenilbutirrato (Phenyl Butyrate, PB) o ai sali biliari; 2. Funzionalità epatica anomala definita come livelli di bilirubina e/o aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) > 5 volte il limite superiore della norma (rilevati entro 12 settimane dalla prima dose); 3. Insufficienza renale definita come eGFR < 60 mL/min/1,73m2 (rilevata entro 12 settimane dalla prima dose); 4. Donne in stato di gravidanza o attualmente in fase di allattamento; 5. Malattia biliare grave in corso che, secondo il parere medico dello sperimentatore, potrebbe causare ostruzione biliare, tra cui, ad esempio, colecistite attiva, cirrosi biliare primaria, colangite sclerosante, cancro della cistifellea, cancrena della cistifellea, ascesso della cistifellea; 6. Anamnesi di insufficienza cardiaca di classe III/IV (secondo la New York Heart Association, NYHA); 7. Partecipante sottoposto a restrizione significativa dell’assunzione di sale, nel cui caso il maggior apporto di sale dovuto al trattamento esporrebbe il partecipante a rischio, secondo il parere clinico dello sperimentatore; 8. Presenza di malattia psichiatrica non stabile, deficit cognitivo, demenza o abuso di sostanze che comprometterebbero la capacità del partecipante di fornire il consenso informato, secondo il parere dello sperimentatore; 9. Condizione medica non stabile (diversa dalla SLA) clinicamente significativa (ad es., instabilità cardiovascolare, infezione sistemica, disfunzione tiroidea non trattata, anomalia grave rilevata nei test di laboratorio o alterazioni clinicamente significative all’elettrocardiogramma [ECG]) che esporrebbe il partecipante a rischio se partecipasse allo studio, secondo il parere dello sperimentatore; 10. Attuale arruolamento in un altro studio (diverso dallo studio A35-004 (PHOENIX)) che prevede l’uso di una terapia sperimentale (o entro 5 emivite plasmatiche) precedentemente alla prima dose al momento della visita basale; 11. Impianto di un sistema di stimolazione del diaframma (Diaphragm Pacing System, DPS); 12. Attualmente o precedentemente sottoposto a trattamento negli ultimi 30 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale abbia la durata maggiore) dalla prima dose alla visita basale o esposizione pianificata durante il periodo di trattamento a qualsiasi farmaco proibito elencato nella sezione 6.7 del protocollo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Incidence of all AEs; AEs leading to treatment discontinuation or study withdrawal, and all SAEs in participants treated with AMX0035. |
Incidenza di tutti gli EA; EA che portano all’interruzione del trattamento o al ritiro dallo studio, e tutti gli eventi avversi gravi (serious adverse event, SAE) manifestatisi tra i partecipanti trattati con AMX0035. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 108 weeks of treatment and FU visit (28 days after end of treatment). |
Dopo 108 settimane di trattamento e visita FU (28 giorni dopo la fine del trattamento). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints: 1. Overall survival of all-cause mortality 2. Ventilation free survival (defined as death, tracheostomy for respiratory distress or permanent non-invasive ventilation [>22 hours per day for 7 consecutive days])
Exploratory endpoints: Change from baseline in ALSFRS-R score at Week 108 2. To assess the incidence rate of the following significant ALS life-events over 108 weeks: a) Tracheostomy for assisted ventilation; b) Tracheostomy for management of secretions; c) Permanent Assisted Ventilation (PAV) [defined as >22 hours daily of mechanical ventilation for more than one week (7 days)]. The date of onset of PAV is the first day of the 7 days; d) Placement of feeding tube and clinically significant (i.e., requiring hospitalization or emergency department [ED] visit) complication/intervention (e.g., displacement, replacement, complications requiring surgical intervention); e) Placement of infusion port (in the subset of participants receiving concurrent IV edaravone) and clinically significant (i.e., requiring hospitalization or ED visit) complication/intervention (e.g., thrombosis, bleeding, infection, replacement); f) Incidence and duration of hospitalizations lasting more than 24 hours. |
End point Secondari: 1. Sopravvivenza globale rispetto alla mortalità per tutte le cause 2. Sopravvivenza senza ventilazione (definita come decesso, tracheotomia per distress respiratorio o ventilazione non invasiva permanente [> 22 ore al giorno per 7 giorni consecutivi]).
Endpoint esplorativi: 1. Variazione rispetto al basale del punteggio ALSFRS-R alla settimana 108 2. Valutare il tasso di incidenza dei seguenti eventi psicosociali stressanti significativi correlati alla SLA nell’arco di 108 settimane: a) Tracheotomia per ventilazione assistita; b) Tracheotomia per la gestione delle secrezioni; c) Ventilazione assistita permanente (Permanent Assisted Ventilation, PAV) [definita come > 22 ore al giorno di ventilazione meccanica per oltre una settimana (7 giorni)]. La data in cui si inizia a ricorrere alla PAV è da considerarsi il primo dei 7 giorni; d) Posizionamento del sondino e complicazioni/interventi (ad es., spostamento, sostituzione, complicazioni che rendono necessario un intervento chirurgico) clinicamente significativi (ad es., che richiedono il ricovero ospedaliero o visite al pronto soccorso); e) Posizionamento del port per l’infusione (nel sottogruppo di partecipanti che ricevono contemporaneamente edaravone per via endovenosa) e complicazioni/interventi (ad es., trombosi, sanguinamento, infezione, sostituzione) clinicamente significativi (ad es., che richiedono il ricovero ospedaliero o visite al pronto soccorso); f) Incidenza e durata dei ricoveri ospedalieri che si protraggono per oltre 24 ore. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 108 weeks of treatment and FU visit (28 days after end of treatment). |
Dopo 108 settimane di trattamento e visita FU (28 giorni dopo la fine del trattamento). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
United States |
France |
Poland |
Sweden |
Netherlands |
Spain |
Germany |
Italy |
Belgium |
Ireland |
Portugal |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the trial will correspond to the last participant last EOT visit/phone contact per the trial schedule. Patients will be followed for their long-term survival status. |
La fine della sperimentazione corrisponderà all'ultima visita EOT/contatto telefonico dell'ultimo partecipante in accordo al programma della sperimentazione. I pazienti saranno seguiti per il loro stato di sopravvivenza a lungo termine. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |