E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Immunocompromised Adult Patients with Symptomatic COVID-19 requiring Hospital Care |
Pacientes inmunocomprometidos con COVID-19 sintomáticos que requieren atención hospitalaria |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Immunocompromised Adult Patients with Symptomatic COVID-19 requiring Hospital Care |
Pacientes inmunocomprometidos con COVID-19 sintomáticos que requieren atención hospitalaria |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 23.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10084272 |
E.1.2 | Term | SARS-CoV-2 infection |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy primary objective To evaluate efficacy of plitidepsin in pre-specified groups of immunocompromised patients with symptomatic COVID-19 requiring hospital care vs control in terms of mortality. |
Objetivo primario de eficacia Evaluar la eficacia de plitidepsina en grupos preespecificados de pacientes inmunocomprometidos con COVID-19 sintomático que requieren atención hospitalaria frente al control en términos de mortalidad. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key efficacy secondary objective: Plitidepsin vs the control in terms of viral clearance, in each group. Efficacy secondary objective: Plitidepsin vs the control (in each group) in terms of: -Sustained end of hospital care - Symptomatic improvement - Clinical status (WHO) -the need of any kind of supplementary oxygen
Safety/tolerability secondary objective Plitidepsin vs the control in terms of adverse events, adverse reactions and mortality, abnormal laboratory parameters, of variations of vital signs in each group. |
Objetivo secundario de eficacia clave: Plitidepsin frente al control en términos de eliminación del virus, en cada grupo. Objetivo secundario de eficacia: Plitidepsin frente al control (en cada grupo) en términos de: -Mantenimiento de la atención al final del hospital - Mejora sintomática - Estado clínico (OMS) -Necesidad de cualquier tipo de oxígeno suplementario
Objetivo secundario de seguridad/tolerabilidad Plitidepsina vs el control en términos de eventos adversos, reacciones adversas y mortalidad, parámetros de laboratorio anormales, de variaciones de signos vitales en cada grupo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent obtained prior to initiation of any study-specific procedures and study treatment; 2. Patient aged ≥18 years; 3. Patient diagnosed COVID-19, with the following characteristics: a) A regulatory approved test, collected no more than 3 days prior to study randomisation, with either a Ct value ≤30 or a positive antigen test; b) Presence of any of the selected signs/symptom listed in Appendix 10 - COVID-19 signs/symptoms checklist within the last 24 h; 4. Patient already admitted or requiring hospital care for symptomatic COVID-19, for which at least one registered antiviral has failed, unless it is either contraindicated or not feasible according to the investigator; 5. Adequate bone marrow, liver, kidney, and metabolic function, defined by the following tests performed at local laboratory: o Absolute neutrophil count ≥500/mm3 (0.5 x 10exp9/L); o Platelet count ≥ 50 000/mm3 (50 x 10exp9/L); o Alanine transaminase (ALT) ≤3 x upper limit of normal (ULN) (≤5 x ULN if pre-existent liver involvement by the underlying disease); o Serum bilirubin ≤1.5 x ULN (or direct bilirubin <1.5 x ULN when total bilirubin is above ULN); o Estimated glomerular filtration rate ≥30 mL/min [CKD-EPI Creatinine Equation (2021)]. • Females of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test by local laboratory at study enrolment and must be non-lactating. • Females and males with partners of child bearing potential must use effective contraception while on study treatment and for 6 months after last dose of plitidepsin. Patients in the control arm must use effective contraception at the time indicated in the approved product information (summary of product characteristics [SmPC] or leaflet). If no information is available in the approved product information, patients in the control arm must use effective contraception for at least one week after the study completion or the time indicated based on the investigator’s discretion.
Group-specific inclusion criteria: • Group 1 – Patients receiving, within the last 30 days, immune-suppressive therapy due to haematopoietic or organ transplantation. o Haematopoietic transplantation. o Solid Organ Transplantation: Lung / intestinal, Other. • Group 2 – Patients receiving B-cell depleting therapies within the last 3 months*. Includes (but is not limited to): o Monoclonal antibodies (mAbs) targeting CD19, CD20 or CD38 (e.g., rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, daratumumab). o B-cell activating factor (BAFF) inhibitors (e.g., belimumab). o Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors (e.g., evobrutinib, ibrutinib). o Chimeric antigen receptor T cell therapy (CAR-T) (e.g., anti-CD19 CAR-T cell). *Within the last 6 months for anti-CD20. • Group 3 – Patients receiving, within the last 30 days, other immune-suppressive therapies. o Other immunosuppressive therapies not including B-cell depleting agents for the treatment of auto-immune disorders. o Chemotherapy or targeted therapies with immunosuppressive potential for solid tumours or haematological disorders. o Chronic glucocorticoids (i.e., equivalent to prednisone ≥ 20 mg/day for more than 1 month). •Group 4 – Other situations with immunodeficiency. Includes (but is not limited to): o Primary immune deficiencies. o Human immunodeficiency virus (HIV) infection, with CD4+ T lymphocytes < 200 cells/µL in the last month. o Radiation therapy within the last 3 months- requires documentation of ALC < 500 cells/µL. o Haematological neoplasia or myelodysplasia not currently receiving any therapy o Other situations with a documentation of ALC < 500 cells/µL. |
1. Consentimiento informado firmado obtenido antes de iniciar cualquier procedimiento específico del estudio y el tratamiento del mismo; 2. Paciente de edad ≥18 años; 3. Paciente con diagnóstico de COVID-19, con las siguientes características: a) Una prueba reglamentaria aprobada, recogida no más de 3 días antes de la aleatorización del estudio, con un valor Ct ≤30 o una prueba de antígeno positiva; b) Presencia de cualquiera de los signos/síntomas seleccionados que figuran en el Apéndice 10 - Lista de verificación de signos/síntomas de COVID-19 en las últimas 24 h; 4. Paciente ya ingresado o que requiera atención hospitalaria por COVID-19 sintomático, para el que haya fracasado al menos un antiviral registrado, salvo que esté contraindicado o no sea factible según el investigador; 5. Función adecuada de la médula ósea, el hígado, los riñones y el metabolismo, definida por las siguientes pruebas realizadas en el laboratorio local o Recuento absoluto de neutrófilos ≥500/mm3 (0,5 x 10exp9/L); o Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mm3 (50 x 10exp9/L); o Transaminasa de alanina (ALT) ≤3 x límite superior de la normalidad (ULN) (≤5 x ULN si hay afectación hepática preexistente por la enfermedad subyacente); o Bilirrubina sérica ≤1,5 x ULN (o bilirrubina directa <1,5 x ULN cuando la bilirrubina total está por encima del ULN); o Tasa de filtración glomerular estimada ≥30 mL/min [ecuación de creatinina CKD-EPI (2021)]. - Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina realizada por el laboratorio local en el momento de la inscripción en el estudio y no deben estar lactando. - Las mujeres y los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses siguientes a la última dosis de plitidepsina. Los pacientes del brazo de control deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces en el momento indicado en la información aprobada del producto (resumen de las características del producto [SmPC] o prospecto). Si no hay información disponible en la información aprobada del producto, las pacientes del brazo de control deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante al menos una semana después de la finalización del estudio o el tiempo indicado según el criterio del investigador.
Criterios de inclusión específicos para cada grupo: - Grupo 1 - Pacientes que reciben, en los últimos 30 días, un tratamiento inmunosupresor debido a un trasplante hematopoyético o de órganos. o Trasplante hematopoyético. o Trasplante de órganos sólidos: Pulmón / intestinal, Otros. - Grupo 2 - Pacientes que reciben terapias depletoras de células B en los últimos 3 meses*. Incluye (pero no se limita a): o Anticuerpos monoclonales (mAbs) dirigidos a CD19, CD20 o CD38 (por ejemplo, rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, daratumumab). o Inhibidores del factor activador de las células B (BAFF) (por ejemplo, belimumab). o Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) (por ejemplo, evobrutinib, ibrutinib). o Terapia con células T receptoras de antígeno quimérico (CAR-T) (por ejemplo, célula CAR-T anti-CD19). *En los últimos 6 meses para anti-CD20. - Grupo 3 - Pacientes que reciben, en los últimos 30 días, otras terapias inmunosupresoras. o Otras terapias inmunosupresoras que no incluyan agentes depletores de células B para el tratamiento de trastornos autoinmunes. o Quimioterapia o terapias dirigidas con potencial inmunosupresor para tumores sólidos o trastornos hematológicos. o Glucocorticoides crónicos (es decir, equivalente a prednisona ≥ 20 mg/día durante más de 1 mes). -Grupo 4 - Otras situaciones con inmunodeficiencia. Incluye (pero no se limita a): o Inmunodeficiencias primarias. o Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con linfocitos T CD4+ < 200 células/µl en el último mes. o Radioterapia en los últimos 3 meses - requiere documentación de ALC < 500 células/µL. o Neoplasia hematológica o mielodisplasia que no esté recibiendo actualmente ninguna terapia. o Otras situaciones con una documentación de ALC < 500 células/µL. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of critical illness, defined by at least one of the following: • Respiratory failure defined based on resource utilization requiring at least one of the following: endotracheal intubation and mechanical ventilation, ECMO, or clinical diagnosis of severe acute respiratory distress syndrome with PaO2*/FiO2 ≤ 100. *In case a direct measure of PaO2 has not been obtained, it should be imputed according to a referenced formula (Ellis or Rice) (Appendix 5 - Imputation of PaO2/FiO2 ratio). For sites located over 1000 m altitude above sea level, PaO2/FiO2 ratio will be adjusted (Appendix 6- Adjustment of PaO2 from a Site at High Altitude; See also Appendix 7 for FiO2 imputations from oxygen flow rates). • Shock requiring vasopressors. • Multi-organ dysfunction/failure. 2. Patients already receiving concomitant treatment with antiviral therapy against SARS-CoV-2. Prior administration of an antiviral might be acceptable in the following circumstances: • For small molecules (e.g., remdesivir, molnupiravir, nirmaltrevir/ritonavir), they must have been given for an earlier stage of the disease, there should be a documentation of lack of clinical improvement plus evidence of persisting positivity for SARS-CoV-2 in appropriate biological samples (determined by a regulatory approved test, collected no more than 3 days prior to study randomisation, with either a Ct value ≤30 or a positive antigen test), and a washout period > 24 h. • For antiviral monoclonal antibodies, they must have been given for an earlier stage of the disease (including pre-exposure prophylaxis), there should be a documentation of lack of clinical improvement plus evidence of persisting positivity for SARS-CoV-2 in appropriate biological samples (determined by a regulatory approved test, collected no more than 3 days prior to study randomisation, with either a Ct value ≤30 or a positive antigen test), and a washout period of ≥ 5 days. 3. Any of the following cardiac conditions or risk factors: • Cardiac infarction or cardiac surgery episode within the last month; • History of known congenital QT prolongation; • Known structural cardiomyopathy with abnormal LVEF (<50%); • Current clinical evidence of heart failure or acute cardiac ischaemia (New York Heart Association (NYHA) class III-IV). 4. Hypersensitivity to the active ingredient or any of the excipients (mannitol, macrogolglycerol hydroxystearate, and ethanol) or contraindication to receive dexamethasone, antihistamine H1/H2, or anti-serotoninergic 5HT3 agents. 5. Females who are pregnant or breast-feeding. 6. Females and males with partners of childbearing potential (females who are not surgically sterile or postmenopausal defined as amenorrhoea for >12 months) who are not using at least 1 protocolspecified method of contraception. 7. Any situation currently requiring increasing needs of immune suppressive agents (e.g. acute graft rejection, flare of autoimmune disorder, or cytokine storm syndrome). 8. Any other clinically significant medical condition (including major surgery within the last 3 weeks before screening) or laboratory abnormality that, in the opinion of the investigator, would jeopardise the safety of the patient or potentially impact on patient compliance or the safety/efficacy observations in the study. 9. Participation in another clinical study involving an investigational drug within 30 days prior to screening. |
1. Evidencia de enfermedad crítica, definida por al menos una de las siguientes: - Insuficiencia respiratoria definida en base a la utilización de recursos que requiere al menos uno de los siguientes: intubación endotraqueal y ventilación mecánica, ECMO, o diagnóstico clínico de síndrome de dificultad respiratoria aguda grave con PaO2*/FiO2 ≤ 100. *En caso de que no se haya obtenido una medida directa de la PaO2, ésta debe ser imputada según una fórmula de referencia (Ellis o Rice) (Apéndice 5 - Imputación de la relación PaO2/FiO2). Para los lugares situados a más de 1000 m de altitud sobre el nivel del mar, se ajustará la relación PaO2/FiO2 (Apéndice 6 - Ajuste de la PaO2 de un lugar a gran altitud; véase también el Apéndice 7 para la imputación de la FiO2 a partir de los flujos de oxígeno). - Shock que requiere vasopresores. - Disfunción/fallo multiorgánico. 2. Pacientes que ya están recibiendo un tratamiento concomitante con una terapia antiviral contra el SARS-CoV-2. La administración previa de un antiviral podría ser aceptable en las siguientes circunstancias - En el caso de las moléculas pequeñas (por ejemplo, remdesivir, molnupiravir, nirmaltrevir/ritonavir), deben haberse administrado en una fase anterior de la enfermedad, debe haber una documentación de falta de mejora clínica más pruebas de positividad persistente para el SARS-CoV-2 en muestras biológicas apropiadas (determinadas por una prueba aprobada por la normativa, recogidas no más de 3 días antes de la aleatorización del estudio, con un valor Ct ≤30 o una prueba de antígeno positiva), y un periodo de lavado > 24 h. - En el caso de los anticuerpos monoclonales antivirales, deben haberse administrado en una fase anterior de la enfermedad (incluida la profilaxis previa a la exposición), debe haber una documentación de falta de mejoría clínica más pruebas de positividad persistente para el SRAS-CoV-2 en muestras biológicas apropiadas (determinadas por una prueba aprobada por las autoridades reguladoras, recogidas no más de 3 días antes de la aleatorización del estudio, con un valor Ct ≤30 o una prueba de antígeno positiva), y un periodo de lavado de ≥ 5 días. 3. Cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas o factores de riesgo: - Infarto cardíaco o episodio de cirugía cardíaca en el último mes; - Antecedentes de prolongación congénita conocida del QT; - Miocardiopatía estructural conocida con FEVI anormal (<50%); - Evidencia clínica actual de insuficiencia cardíaca o isquemia cardíaca aguda (New York Heart Association (NYHA) clase III-IV). 4. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (manitol, hidroxiestearato de macrogolglicerol y etanol) o contraindicación para recibir dexametasona, antihistamínicos H1/H2 o agentes antiserotoninérgicos 5HT3. 5. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. 6. Mujeres y hombres con parejas en edad fértil (mujeres que no sean quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas definidas como amenorrea durante >12 meses) que no estén utilizando al menos un método anticonceptivo especificado en el protocolo. 7. Cualquier situación que requiera actualmente un aumento de las necesidades de agentes inmunosupresores (por ejemplo, rechazo agudo del injerto, brote de un trastorno autoinmune o síndrome de tormenta de citoquinas). 8. Cualquier otra condición médica clínicamente significativa (incluyendo una cirugía mayor en las últimas 3 semanas antes de la selección) o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pudiera poner en peligro la seguridad del paciente o impactar potencialmente en el cumplimiento del paciente o en las observaciones de seguridad/eficacia en el estudio. 9. Participación en otro estudio clínico con un medicamento en investigación en los 30 días anteriores a la selección. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy primary endpoint 1-Month all-cause mortality rate. |
Criterio primario de eficacia Tasa de mortalidad por todas las causas en un mes. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 30 since randomisation |
Día 30 desde la aleatorización |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoint Time to confirmed negativisation in SARS-CoV-2 antigen test or RT-PCR Ct > 30.
Efficacy secondary endpoints Time to sustained end of COVID-related hospital care from the time of randomisation Time to sustained improvement and resolution of selected COVID-19 signs/symptoms Time to sustained discontinuation (i.e., at least 7 days) of oxygen supplementation Distribution of patients according to their clinical status Percentage of patients requiring oxygen therapy
Safety secondary endpoints Frequency of the following events (all-cause and drug-related): TEAEs, TEAEs ≥ grade 3, AESIs, SAEs, SARs, Adverse events leading to treatment discontinuation, Deaths (COVID-19-related/all) Change respect to baseline* in individual study-defined laboratory parameters Change respect to baseline* in individual vital signs |
Punto final secundario clave Tiempo hasta la negativización confirmada en la prueba del antígeno del SRAS-CoV-2 o Ct de la RT-PCR > 30.
Criterio de valoración secundario de eficacia Tiempo hasta la finalización sostenida de la atención hospitalaria relacionada con la COVID desde el momento de la aleatorización Tiempo hasta la mejora sostenida y la resolución de los signos/síntomas seleccionados de COVID-19 Tiempo hasta la interrupción sostenida (es decir, al menos 7 días) de la suplementación con oxígeno Distribución de los pacientes según su estado clínico Porcentaje de pacientes que requieren oxigenoterapia
Criterios de valoración secundarios de seguridad Frecuencia de los siguientes acontecimientos (por todas las causas y relacionados con el fármaco): EAE, EAE ≥ grado 3, IEAE, EAS, RAS, Acontecimientos adversos que provocan la interrupción del tratamiento, Muertes (relacionadas con COVID-19/todas) Cambio con respecto a la línea de base* en los parámetros de laboratorio individuales definidos por el estudio Cambio con respecto a la línea de base* en los signos vitales individuales |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Within 30 days of initial end of hospital care [up to day 60 (±3) On Days 4 (±1), 8 (±1), 15 (±1), 30 (±2), and 60 (±3). Throughout the study duration |
En los 30 días siguientes a la finalización de la atención hospitalaria inicial [hasta el día 60 (±3) En los días 4 (±1), 8 (±1), 15 (±1), 30 (±2) y 60 (±3). Durante toda la duración del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Prueba de la cesta |
Basket trial |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Poland |
Netherlands |
Spain |
Czechia |
Greece |
Italy |
Belgium |
Hungary |
Portugal |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Day 60 (±3) or date of early study termination unless ongoing SAEs, if applicable |
Día 60 (±3) o fecha de finalización anticipada del estudio, a menos que haya SAEs en curso, si procede |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |