| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Immunocompromised Adult Patients with Symptomatic COVID-19 requiring Hospital Care |
| Pazienti adulti immunocompromessi affetti da COVID-19 sintomatico e che richiedono assistenza ospedaliera |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Immunocompromised Adult Patients with Symptomatic COVID-19 requiring Hospital Care |
| Pazienti adulti immunocompromessi affetti da COVID-19 sintomatico e che richiedono assistenza ospedaliera |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10084272 |
| E.1.2 | Term | SARS-CoV-2 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy primary objective
To evaluate efficacy of plitidepsin in pre-specified groups of immunocompromised patients with symptomatic COVID-19 requiring hospital care vs control in terms of mortality. |
Obiettivo primario di efficacia
Valutare l'efficacia di plitidepsin in gruppi pre-specificati di pazienti immunocompromessi affetti da COVID-19 sintomatico che richiedono assistenza ospedaliera rispetto al gruppo di controllo in termini di mortalità. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key efficacy secondary objective:
Plitidepsin vs the control in terms of viral clearance, in each group.
Efficacy secondary objective:
Plitidepsin vs the control (in each group) in terms of:
-Sustained end of hospital care
- Symptomatic improvement
- Clinical status (WHO)
-the need of any kind of supplementary oxygen
Safety/tolerability secondary objective
Plitidepsin vs the control in terms of adverse events, adverse reactions and mortality, abnormal laboratory parameters, of variations of vital signs in each group. |
Principale obiettivo secondario di efficacia
Confrontare l'efficacia di plitidepsin rispetto al controllo in termini di clearance virale, in ciascun gruppo.
Obiettivi secondari di efficacia
Confrontare plitidepsin rispetto al controllo (in ciascun gruppo) in termini di:
- conclusione duratura dell’assistenza ospedaliera
- miglioramento sintomatico
- stato clinico (OMS)
- necessità di qualsiasi tipo di ossigenazione supplementare
Obiettivi secondari di sicurezza
Confrontare plitidepsin rispetto al controllo , in ciascun gruppo, in termini di eventi avversi, reazioni avverse e mortalità, parametri anomali di laboratorio e variazioni dei parametri vitali. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent obtained prior to initiation of any study-specific procedures and study treatment;
2. Patient aged >=18 years;
3. Patient diagnosed COVID-19, with the following characteristics:
a) A regulatory approved test, collected no more than 3 days prior to study randomisation, with either a Ct value <=30 or a positive antigen test;
b) Presence of any of the selected signs/symptom listed in Appendix 10 - COVID-19 signs/symptoms checklist within the last 24 h;
4. Patient already admitted or requiring hospital care for symptomatic COVID-19, for which at least one registered antiviral has failed, unless it is either contraindicated or not feasible according to the investigator;
5. Adequate bone marrow, liver, kidney, and metabolic function, defined by the following tests performed at local laboratory:
o Absolute neutrophil count >=500/mm3 (0.5 x 10exp9/L);
o Platelet count >= 50 000/mm3 (50 x 10exp9/L);
o Alanine transaminase (ALT) <=3 x upper limit of normal (ULN) (<=5 x ULN if pre-existent liver involvement by the underlying disease);
o Serum bilirubin <=1.5 x ULN (or direct bilirubin <1.5 x ULN when total bilirubin is above ULN);
o Estimated glomerular filtration rate >=30 mL/min [CKD-EPI Creatinine Equation (2021)].
• Females of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test by local laboratory at study enrolment and must be nonlactating.
• Females and males with partners of child bearing potential must use effective contraception while on study treatment and for 6 months after last dose of plitidepsin. Patients in the control arm must use effective contraception at the time indicated in the approved product information (summary of product characteristics [SmPC] or leaflet). If no information is available in the approved product information, patients in the control arm must use effective contraception for at least one week after the study completion or the time indicated based on the investigator's discretion.
Group-specific inclusion criteria:
• Group 1 – Patients receiving, within the last 30 days, immunesuppressive therapy due to haematopoietic or organ transplantation.
o Haematopoietic transplantation.
o Solid Organ Transplantation: Lung / intestinal, Other.
• Group 2 – Patients receiving B-cell depleting therapies within the last 3 months*.
Includes (but is not limited to):
o Monoclonal antibodies (mAbs) targeting CD19, CD20 or CD38 (e.g., rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, daratumumab).
o B-cell activating factor (BAFF) inhibitors (e.g., belimumab).
o Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors (e.g., evobrutinib, ibrutinib).
o Chimeric antigen receptor T cell therapy (CAR-T) (e.g., anti-CD19 CART cell).
*Within the last 6 months for anti-CD20.
• Group 3 – Patients receiving, within the last 30 days, other immunesuppressive therapies.
o Other immunosuppressive therapies not including B-cell depleting agents for the treatment of auto-immune disorders.
o Chemotherapy or targeted therapies with immunosuppressive potential for solid tumours or haematological disorders.
o Chronic glucocorticoids (i.e., equivalent to prednisone >= 20 mg/day for more than 1 month).
•Group 4 – Other situations with immunodeficiency.
Includes (but is not limited to):
o Primary immune deficiencies.
o Human immunodeficiency virus (HIV) infection, with CD4+ T lymphocytes < 200 cells/µL in the last month.
o Radiation therapy within the last 3 months- requires documentation of ALC < 500 cells/µL.
o Haematological neoplasia or myelodysplasia not currently receiving any therapy
o Other situations with a documentation of ALC < 500 cells/µL. |
1. Consenso informato firmato ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio e trattamento in studio;
2. Età >=18 anni;
3. Diagnosi di COVID-19, con le seguenti caratteristiche:
a) un test approvato dalle autorità di regolamentazione, il cui risultato è stato raccolto non più di 3 giorni prima della randomizzazione dello studio, con un valore Ct <=30 o un risultato positivo al test antigenico;
b) presenza di uno qualsiasi dei segni/sintomi selezionati elencati nell'Appendice 10 - Lista di controllo dei segni/sintomi di COVID-19 nelle ultime 24 h;
4. Paziente già ricoverato o che necessita di assistenza ospedaliera per COVID-19 sintomatico, per il quale almeno un antivirale registrato abbia già fallito, a meno che non fosse controindicato o considerato non fattibile secondo lo sperimentatore;
5. Adeguata funzione del midollo osseo, epatica, renale e metabolica, definita dai seguenti esami eseguiti presso il laboratorio locale:
o conta assoluta dei neutrofili >=500/mm3 (0,5 x 109/l);
o conta piastrinica >=50 000/mm3 (50 x 109/l);
o alanina transaminasi (ALT) <=3 x limite superiore di normalità (ULN) (<=5 x ULN se preesistente interessamento epatico da parte della malattia di base);
o bilirubina sierica <=1,5 x ULN (o bilirubina diretta <1,5 x ULN quando la bilirubina totale è superiore all’ULN);
o velocità di filtrazione glomerulare stimata >=30 ml/min [Equazione della creatinina CKD-EPI (2021)];
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo su siero o urina convalidato dal laboratorio locale al momento dell’arruolamento allo studio e non devono essere in fase di allattamento;
• Donne e uomini con partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di plitidepsin. I pazienti nel braccio di controllo devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace al momento indicato nelle informazioni approvate sul prodotto (riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) o foglietto illustrativo). Se non sono disponibili indicazioni nelle informazioni approvate sul prodotto, i pazienti nel braccio di controllo devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per almeno una settimana dopo il completamento dello studio o per il tempo indicato a discrezione dello sperimentatore.
Criteri di inclusione specifici per gruppo:
•Gruppo 1: pazienti sottoposti, negli ultimi 30 giorni, a terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto di organo o ematopoietico.
o Trapianto ematopoietico;
o Trapianto di organi solidi: polmone/intestino / altro.
•Gruppo 2: pazienti che hanno ricevuto terapie di deplezione delle cellule B negli ultimi 3 mesi*.
Inclusi (tra altri):
o anticorpi monoclonali (mAb) diretti contro CD19, CD20 o CD38 (ad es. rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, daratumumab);
o inibitori del fattore di attivazione delle cellule B (BAFF) (ad es. belimumab);
o inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) (ad es. evobrutinib, ibrutinib);
o terapia con cellule T con recettore chimerico per l'antigene (CAR-T) (ad es. cellula CAR-T anti-CD19).
*Negli ultimi 6 mesi per anti-CD20.
•Gruppo 3: pazienti che hanno ricevuto, negli ultimi 30 giorni, altre terapie immunosoppressive.
o Altre terapie immunosoppressive che non includono agenti di deplezione delle cellule B per il trattamento dei disturbi autoimmuni;
o Chemioterapia o terapie mirate con potenziale immunosoppressivo per tumori solidi o disturbi ematologici;
o Glucocorticoidi cronici (cioè equivalenti a prednisone >=20 mg/die per più di 1 mese).
•Gruppo 4: altre situazioni con immunodeficienza.
Inclusi (tra altri):
o deficit immunitari primari;
o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con linfociti T CD4+ <200 cellule/µl nell'ultimo mese;
o radioterapia negli ultimi 3 mesi - richiede la documentazione di ALC <500 cellule/µl;
o neoplasia ematologica o mielodisplasia attualmente non in terapia;
o altre situazioni con una documentazione di ALC <500 cellule/µl. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of critical illness, defined by at least one of the following:
• Respiratory failure defined based on resource utilization requiring at least one of the following: endotracheal intubation and mechanical
ventilation, ECMO, or clinical diagnosis of severe acute respiratory distress syndrome with PaO2*/FiO2 <= 100.
*In case a direct measure of PaO2 has not been obtained, it should be imputed according to a referenced formula (Ellis or Rice) (Appendix 5 - Imputation of PaO2/FiO2 ratio). For sites located over 1000 m altitude above sea level, PaO2/FiO2 ratio will be adjusted (Appendix 6-
Adjustment of PaO2 from a Site at High Altitude; See also Appendix 7 for FiO2 imputations from oxygen flow rates).
• Shock requiring vasopressors.
• Multi-organ dysfunction/failure.
2. Patients already receiving concomitant treatment with antiviral therapy against SARS-CoV-2. Prior administration of an antiviral might be acceptable in the following circumstances:
• For small molecules (e.g., remdesivir, molnupiravir, nirmaltrevir/ritonavir), they must have been given for an earlier stage of the disease, there should be a documentation of lack of clinical improvement plus evidence of persisting positivity for SARS-CoV-2 in appropriate biological samples (determined by a regulatory approved test, collected no more than 3 days prior to study randomisation, with either a Ct value <=30 or a positive antigen test), and a washout period > 24 h.
• For antiviral monoclonal antibodies, they must have been given for an earlier stage of the disease (including pre-exposure prophylaxis), there should be a documentation of lack of clinical improvement plus evidence of persisting positivity for SARS-CoV-2 in appropriate biological samples (determined by a regulatory approved test, collected no more than 3 days prior to study randomisation, with either a Ct value <=30 or a positive antigen test), and a washout period of >= 5 days.
3. Any of the following cardiac conditions or risk factors:
• Cardiac infarction or cardiac surgery episode within the last month;
• History of known congenital QT prolongation;
• Known structural cardiomyopathy with abnormal LVEF (<50%);
• Current clinical evidence of heart failure or acute cardiac ischaemia (New York Heart Association (NYHA) class III-IV).
4. Hypersensitivity to the active ingredient or any of the excipients (mannitol, macrogolglycerol hydroxystearate, and ethanol) or contraindication to receive dexamethasone, antihistamine H1/H2, or anti-serotoninergic 5HT3 agents.
5. Females who are pregnant or breast-feeding.
6. Females and males with partners of childbearing potential (females who are not surgically sterile or postmenopausal defined as amenorrhoea for >12 months) who are not using at least 1 protocolspecified method of contraception.
7. Any situation currently requiring increasing needs of immune suppressive agents (e.g. acute graft rejection, flare of autoimmune disorder, or cytokine storm syndrome).
8. Any other clinically significant medical condition (including major surgery within the last 3 weeks before screening) or laboratory abnormality that, in the opinion of the investigator, would jeopardise the safety of the patient or potentially impact on patient compliance or the safety/efficacy observations in the study.
9. Participation in another clinical study involving an investigational drug within 30 days prior to screening. |
1. Evidenza di malattia critica, definita da almeno uno dei seguenti:
• insufficienza respiratoria definita in base all'utilizzo delle risorse che richiede almeno uno dei seguenti: intubazione endotracheale e ventilazione meccanica, ECMO o diagnosi clinica di sindrome da distress respiratorio acuto grave con PaO2*/FiO2 <=100;
*Nel caso in cui non sia stata ottenuta una misura diretta della PaO2, deve essere imputata secondo una formula di riferimento (Ellis o Rice) (Appendice 5 - Imputazione del rapporto PaO2/FiO2). Per i centri situati a un'altitudine superiore a 1000 m sul livello del mare, sarà modificato il rapporto PaO2/FiO2 (Appendice 6- Regolazione della PaO2 per centri ad alta quota; consultare anche l’Appendice 7 per le imputazioni di FiO2 dalle percentuali di flusso di ossigeno).
• shock che richiede vasopressori;
• insufficienza/disfunzione multiorgano.
2. Pazienti già in trattamento concomitante con terapia antivirale contro SARS-CoV-2. La precedente somministrazione di un antivirale potrebbe essere accettabile nelle seguenti circostanze:
• per le piccole molecole (ad es. remdesivir, molnupiravir, nirmaltrevir/ritonavir), devono essere state somministrate per uno stadio precedente della malattia, deve esserci una documentazione della mancanza di miglioramento clinico più evidenza di positività persistente per SARS-CoV-2 in campioni biologici appropriati (determinati da un test approvato dalle autorità di regolamentazione, i cui risultati sono stati raccolti non più di 3 giorni prima della randomizzazione dello studio, con un valore Ct <=30 o un risultato positivo al test antigenico) e un periodo di washout >24 ore;
• per gli anticorpi monoclonali antivirali, devono essere stati somministrati per uno stadio precedente della malattia (compresa la profilassi pre-esposizione), deve esserci una documentazione della mancanza di miglioramento clinico più evidenza di positività persistente per SARS-CoV-2 in campioni biologici appropriati (determinati da un test approvato dalle autorità di regolamentazione, i cui risultati sono stati raccolti non più di 3 giorni prima della randomizzazione dello studio, con un valore Ct <=30 o un risultato positivo al test antigenico) e un periodo di washout >=5 giorni.
3. Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache o fattori di rischio:
• infarto cardiaco o episodio di cardiochirurgia nell'ultimo mese;
• anamnesi di prolungamento congenito noto dell'intervallo QT;
• cardiomiopatia strutturale nota con LVEF anormale (<50%);
• evidenze cliniche attuali di insufficienza cardiaca o ischemia cardiaca acuta (classe III-IV della New York Heart Association (NYHA)).
4. Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (mannitolo, macrogolglicerolo idrossistearato ed etanolo) o controindicazione alla somministrazione di desametasone, antagonisti dei recettori istaminici H1/H2 o agenti antagonisti dei recettori 5HT3 della serotonina.
5. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in fase di allattamento.
6. Donne e uomini con partner in età fertile (donne non chirurgicamente sterili o in postmenopausa definita come amenorrea da >12 mesi) che non utilizzano almeno 1 metodo contraccettivo specificato dal protocollo.
7. Qualsiasi situazione che attualmente richieda crescenti esigenze di agenti immunosoppressori (ad es. rigetto acuto del trapianto, riacutizzazione di una malattia autoimmune o sindrome da tempesta di citochine).
8. Qualsiasi altra condizione medica clinicamente significativa (incluso un intervento chirurgico importante nelle ultime 3 settimane precedenti allo screening) o anomalia negli esami di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del paziente o potrebbe avere un impatto sull’aderenza del paziente o sulle osservazioni di sicurezza/efficacia dello studio.
9. Partecipazione a un altro studio clinico che coinvolge un farmaco sperimentale entro i 30 giorni precedenti allo screening. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy primary endpoint
1-Month all-cause mortality rate. |
Endpoint primario di efficacia
Tasso di mortalità per qualsiasi causa a 1 mese. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 30 since randomisation |
| Giorno 30 dalla randomizzazione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoint
Time to confirmed negativisation in SARS-CoV-2 antigen test or RT-PCR Ct > 30.
Efficacy secondary endpoints
Time to sustained end of COVID-related hospital care from the time of randomisation
Time to sustained improvement and resolution of selected COVID-19 signs/symptoms
Time to sustained discontinuation (i.e., at least 7 days) of oxygen supplementation
Distribution of patients according to their clinical status
Percentage of patients requiring oxygen therapy
Safety secondary endpoints
Frequency of the following events (all-cause and drug-related): TEAEs, TEAEs >= grade 3, AESIs, SAEs, SARs, Adverse events leading to treatment discontinuation, Deaths (COVID-19-related/all)
Change respect to baseline* in individual study-defined laboratory parameters
Change respect to baseline* in individual vital signs |
Endpoint secondario principale di efficacia
Tempo alla negativizzazione confermata con test antigenico per SARS-CoV-2 o con valore Ct >30 al test RT-PCR.
Endpoint secondari di efficacia
Tempo alla conclusione duratura dell’assistenza ospedaliera correlata al COVID dal momento della randomizzazione
Tempo al miglioramento duraturo e alla risoluzione dei segni/sintomi di COVID-19 selezionati
Tempo all'interruzione prolungata (cioè, almeno di 7 giorni) dell'integrazione di ossigeno.
Distribuzione dei pazienti relativamente al loro stato clinico
Percentuale di pazienti che necessitano di ossigenoterapia
Endpoint secondari di sicurezza
Frequenza dei seguenti eventi (per tutte le cause e correlati a farmaci): eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), TEAE di Grado >=3, eventi avversi di interesse speciale (AESI), eventi avversi gravi (SAE), eventi avversi gravi correlati al farmaco (ossia, SAR), eventi avversi che risultano nell’interruzione del trattamento, decessi (correlati a COVID-19/tutti).
Variazione rispetto al basale* dei parametri individuali di laboratorio definiti dallo studio
Variazione rispetto al basale* dei parametri vitali individuali |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Within 30 days of initial end of hospital care [up to day 60 (±3)]
On Days 4 (±1), 8 (±1), 15 (±1), 30 (±2), and 60 (±3).
Throughout the study duration |
Nei 30 giorni seguenti alla conclusione iniziale dell’assistenza ospedaliera [fino al giorno 60 (±3)]
Nei Giorni 4 (±1), 8 (±1), 15 (±1), 30 (±2) e 60 (±3)
Per tutta la durata dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Sperimentazione a canestro |
| Basket trial |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Poland |
| Netherlands |
| Spain |
| Czechia |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Hungary |
| Portugal |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Day 60 (±3) or date of early study termination unless ongoing SAEs, if applicable |
| Giorno 60 (±3) o data di conclusione anticipata dello studio, a meno che non siano in corso SAE, se applicabile |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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