Clinical Trial Results:
A Phase I/II Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Adaptive Design Study of the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of ACI-24 in Patients with Mild to Moderate Alzheimer's Disease
Summary
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EudraCT number |
2008-006257-40 |
Trial protocol |
FI SE DK |
Global end of trial date |
16 Oct 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
28 Oct 2019
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First version publication date |
28 Oct 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ACI-24-0701
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
AC Immune SA
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Sponsor organisation address |
EPFL Innovation Park - Building B, Lausanne, Switzerland, 1015
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Public contact |
Clinical Project Manager, AC Immune SA, +41 213459121, clinicaltrials@acimmune.com
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Scientific contact |
Clinical Project Manager, AC Immune SA, +41 213459121, clinicaltrials@acimmune.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
21 Dec 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
16 Oct 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Oct 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The overall study objective was to assess the safety, immunogenicity, and efficacy of repeated doses of ACI-24 at 4 different dose levels administered to patients with mild to moderate Alzheimer’s disease (AD).
The study was a 2-step seamless adaptive design study. Four doses were tested for safety and biological efficacy (Step 1). The most effective dose, assuming adequate safety, was intended to be expanded in Step 2 to obtain proof of concept in terms of cognitive efficacy. Step 2 was not performed.
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Protection of trial subjects |
Only patients able to give informed consent were enrolled and patients had to be cared by a reliable spouse or other live-in caregiver who gave written consent to assist with clinical assessments and reports safety issues.
An interval of at least 1 week between first dose administration in the first 4 patients in each cohort enhanced safety.
Furthermore, the dose-cohorts were studied in a sequential manner, each cohort had to complete 4 immunizations and safety data including data 2 weeks after the fourth injection (ie, at visit 8 [Week 14]) were reviewed by the Data Safety Monitoring Board (DSMB) before enrolment into the next cohort commenced.
Note regarding long term Follow-up duration: The safety Follow-up period was reduced from 2 to 1 year for patients of Cohort 4 who received an additional boosting dose (dose 8) since no safety concerns were observed in Cohorts 1-3.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
18 Jan 2010
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 15
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Worldwide total number of subjects |
48
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EEA total number of subjects |
48
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
16
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From 65 to 84 years |
32
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were recruited at 5 sites in 3 countries (Denmark, Finland, and Sweden). Cohort 1 FPFV - LPLV: 18Jan2010 - 05Sep2013 Cohort 2 FPFV - LPLV: 19May2011 - 03Nov2014 Cohort 3 FPFV - LPLV: 02May2012 - 14Nov2016 Cohort 4 FPFV - LPLV: 19May2014 - 16Oct2018 (FPFV = First patient first visit, LPLV = Last patient last visit) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Informed consent was obtained before a patient started any study-related procedures. 65 patients were screened and 48 patients were randomized to active treatment or placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The study was blinded to patients and site personnel, except to unblinded clinical personnel administrating/preparing the IMP, to pharmacists and to the unblinded CRAs. In emergency circumstances where the investigator was to identify an urgent clinical need to know whether the patient was receiving active medication or placebo, the IVRS was to allow the immediate unblinding of the patient by the investigator directly. Immediate unblinding was not required during the study.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
9 patients were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 10μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. Treatment period: 52 weeks Follow-up period: 100 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ACI-24
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
7 doses of ACI-24 at 10μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48.
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Arm title
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Cohort 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
9 patients were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 100μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. Treatment period: 52 weeks Follow-up period: 100 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ACI-24
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
7 doses of ACI-24 at 100μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48.
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Arm title
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Cohort 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
9 patients of Cohort 3 were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 300μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. Treatment period: 52 weeks Follow-up period: 100 weeks Data of these Cohort 3 patients including the Treatment and Follow-up period is reported under Cohort 3. A boosting dose (dose 8) of ACI-24 at 300 µg was offered to Cohort 3 patients after the 100 weeks Follow-up period: - 3 patients received this boosting dose 2.5 to 3.25 years after the last injection received at week 48. Follow-up period after boosting dose: 24 weeks. Data of these Cohort 3 patients for the boosting procedure is reported under Cohort 3 Booster where applicable. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ACI-24
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
7 doses of ACI-24 at 300μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48 and one boosting dose (dose 8) of ACI-24 at 300 µg 2.5 to 3.25 years after the last injection received at week 48 (if applicable).
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Arm title
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Cohort 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
9 patients of Cohort 4 were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 1000μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. Treatment period (7 doses): 52 weeks Follow-up period (7 doses): 100 weeks A boosting dose (dose 8) of ACI-24 at 1000μg at week 74 was offered to these patients: - 3 patients did not receive this boosting dose (2 patients did not give consent and treatment was discontinued in another patient after dose 6) and had Follow-up visits from week 64 to 152. These 3 patients plus the 9 patients until week 52 are reported under Cohort 4 (before/without Booster) where applicable. - 6 patients received this boosting dose and followed a different visit schedule from week 52. Treatment period (8 doses): 76 weeks Follow-up period (8 doses): 50 weeks Data of these patients from week 52 until study end is reported under Cohort 4 Booster where applicable. - Compiled data of Cohort 4 (before/without Booster) and Cohort 4 Booster is reported together under reporting group Cohort 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ACI-24
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
7 doses of ACI-24 at 1000μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48 and one boosting dose (dose 8) of ACI-24 at 1000μg at week 74 (if applicable).
In Cohort 4, 2 concomitant injections were administered due to the higher volume of IMP needed.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
The placebo patients of the 4 dose-cohorts (3 placebo patients per dose-cohort) are pooled to represent one group (a total of 12 placebo patients). Placebo patients followed the same visit/administration schedule as the corresponding actively treated patients in the same dose-cohort: Cohort 1, 2, 3, and 4: 3 patients per dose-cohort were planned to receive 7 doses of placebo at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. A boosting dose (dose 8) of placebo was offered to patients in Cohorts 3 and 4: - In Cohort 3, 1 patient received this boosting dose of placebo 3 years after the last injection of week 48. Data of this patient from the boosting procedure is reported under Placebo in Cohort 3 Booster where applicable. - In Cohort 4, 1 patient received this boosting dose (dose 8) of placebo at week 74. Data of this patient from the boosting procedure is reported under Placebo in Cohort 4 Booster where applicable. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Phosphate buffered saline (PBS)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
The volume of PBS administered to placebo patients was equivalent to the volume of ACI-24 administered to actively treated patients in each dose-cohort. In Cohort 4, 2 concomitant injections were administered due to the higher volume of IMP needed. Placebo patients followed the same visit/administration schedule as the corresponding actively treated patients in the same dose-cohort.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
9 patients were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 10μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. Treatment period: 52 weeks Follow-up period: 100 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
9 patients were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 100μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. Treatment period: 52 weeks Follow-up period: 100 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3
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Reporting group description |
9 patients of Cohort 3 were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 300μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. Treatment period: 52 weeks Follow-up period: 100 weeks Data of these Cohort 3 patients including the Treatment and Follow-up period is reported under Cohort 3. A boosting dose (dose 8) of ACI-24 at 300 µg was offered to Cohort 3 patients after the 100 weeks Follow-up period: - 3 patients received this boosting dose 2.5 to 3.25 years after the last injection received at week 48. Follow-up period after boosting dose: 24 weeks. Data of these Cohort 3 patients for the boosting procedure is reported under Cohort 3 Booster where applicable. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 4
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Reporting group description |
9 patients of Cohort 4 were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 1000μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. Treatment period (7 doses): 52 weeks Follow-up period (7 doses): 100 weeks A boosting dose (dose 8) of ACI-24 at 1000μg at week 74 was offered to these patients: - 3 patients did not receive this boosting dose (2 patients did not give consent and treatment was discontinued in another patient after dose 6) and had Follow-up visits from week 64 to 152. These 3 patients plus the 9 patients until week 52 are reported under Cohort 4 (before/without Booster) where applicable. - 6 patients received this boosting dose and followed a different visit schedule from week 52. Treatment period (8 doses): 76 weeks Follow-up period (8 doses): 50 weeks Data of these patients from week 52 until study end is reported under Cohort 4 Booster where applicable. - Compiled data of Cohort 4 (before/without Booster) and Cohort 4 Booster is reported together under reporting group Cohort 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
The placebo patients of the 4 dose-cohorts (3 placebo patients per dose-cohort) are pooled to represent one group (a total of 12 placebo patients). Placebo patients followed the same visit/administration schedule as the corresponding actively treated patients in the same dose-cohort: Cohort 1, 2, 3, and 4: 3 patients per dose-cohort were planned to receive 7 doses of placebo at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. A boosting dose (dose 8) of placebo was offered to patients in Cohorts 3 and 4: - In Cohort 3, 1 patient received this boosting dose of placebo 3 years after the last injection of week 48. Data of this patient from the boosting procedure is reported under Placebo in Cohort 3 Booster where applicable. - In Cohort 4, 1 patient received this boosting dose (dose 8) of placebo at week 74. Data of this patient from the boosting procedure is reported under Placebo in Cohort 4 Booster where applicable. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
9 patients were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 10μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. Treatment period: 52 weeks Follow-up period: 100 weeks | ||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
9 patients were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 100μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. Treatment period: 52 weeks Follow-up period: 100 weeks | ||
Reporting group title |
Cohort 3
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Reporting group description |
9 patients of Cohort 3 were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 300μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. Treatment period: 52 weeks Follow-up period: 100 weeks Data of these Cohort 3 patients including the Treatment and Follow-up period is reported under Cohort 3. A boosting dose (dose 8) of ACI-24 at 300 µg was offered to Cohort 3 patients after the 100 weeks Follow-up period: - 3 patients received this boosting dose 2.5 to 3.25 years after the last injection received at week 48. Follow-up period after boosting dose: 24 weeks. Data of these Cohort 3 patients for the boosting procedure is reported under Cohort 3 Booster where applicable. | ||
Reporting group title |
Cohort 4
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Reporting group description |
9 patients of Cohort 4 were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 1000μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. Treatment period (7 doses): 52 weeks Follow-up period (7 doses): 100 weeks A boosting dose (dose 8) of ACI-24 at 1000μg at week 74 was offered to these patients: - 3 patients did not receive this boosting dose (2 patients did not give consent and treatment was discontinued in another patient after dose 6) and had Follow-up visits from week 64 to 152. These 3 patients plus the 9 patients until week 52 are reported under Cohort 4 (before/without Booster) where applicable. - 6 patients received this boosting dose and followed a different visit schedule from week 52. Treatment period (8 doses): 76 weeks Follow-up period (8 doses): 50 weeks Data of these patients from week 52 until study end is reported under Cohort 4 Booster where applicable. - Compiled data of Cohort 4 (before/without Booster) and Cohort 4 Booster is reported together under reporting group Cohort 4 | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
The placebo patients of the 4 dose-cohorts (3 placebo patients per dose-cohort) are pooled to represent one group (a total of 12 placebo patients). Placebo patients followed the same visit/administration schedule as the corresponding actively treated patients in the same dose-cohort: Cohort 1, 2, 3, and 4: 3 patients per dose-cohort were planned to receive 7 doses of placebo at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48. A boosting dose (dose 8) of placebo was offered to patients in Cohorts 3 and 4: - In Cohort 3, 1 patient received this boosting dose of placebo 3 years after the last injection of week 48. Data of this patient from the boosting procedure is reported under Placebo in Cohort 3 Booster where applicable. - In Cohort 4, 1 patient received this boosting dose (dose 8) of placebo at week 74. Data of this patient from the boosting procedure is reported under Placebo in Cohort 4 Booster where applicable. | ||
Subject analysis set title |
Cohort 3 Booster (Safety Analysis Set)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Cohort 3 Booster (Safety Analysis Set) (3 patients who received a boosting dose (dose 8) of ACI-24 at 300μg 2.5 to 3.25 years after the last injection of week 48). Safety events that occurred after booster injection are reported.
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Subject analysis set title |
Placebo in Cohort 3 Booster (Safety Analysis Set)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Placebo in Cohort 3 Booster (Safety Analysis Set) (1 patient who received a boosting dose (dose 8) of placebo 3 years after the last injection of week 48). Safety events that occurred after booster injection are reported.
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Subject analysis set title |
Cohort 4 Booster (Safety Analysis Set)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Cohort 4 Booster (Safety Analysis Set) (6 patients who received a boosting dose (dose 8) of ACI-24 at 1000 μg at week 74).
These patients followed a different visit schedule from week 52 than Cohort 4 patients who did not receive a boosting dose.
Treatment period (8 doses): 76 weeks
Follow-up period (8 doses): 50 weeks
Data of these patients from week 52 until study end is reported.
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Subject analysis set title |
Placebo in Cohort 4 Booster (Safety Analysis Set)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Placebo in Cohort 4 Booster (Safety Analysis Set) (1 patient who received a boosting dose (dose 8) of placebo at week 74. One patient of the other 2 patients did not consent for a boosting dose and the other patient died during the study).
This patient followed a different visit schedule from week 52 than Cohort 4 patients who did not receive a boosting dose.
Treatment period (8 doses): 76 weeks
Follow-up period (8 doses): 50 weeks
Data of this patient from week 52 until study end is reported.
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Subject analysis set title |
Cohort 4 Booster (Full Analysis Set)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Cohort 4 Booster (Safety Analysis Set) (6 patients who received a boosting dose (dose 8) of ACI-24 at 1000 μg at week 74).
These patients followed a different visit schedule from week 52 than Cohort 4 patients who did not receive a boosting dose.
Treatment period (8 doses): 76 weeks
Follow-up period (8 doses): 50 weeks
Data of these patients from week 52 until study end is reported.
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Subject analysis set title |
Cohort 4 (before/without Booster) (Full Analysis Set)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
This reporting group comprises data of 9 patients of Cohort 4 until week 52 (9 patients who were planned to receive 7 doses of ACI-24 at 1000μg at weeks 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48) as well as data of 3 patients of Cohort 4 who did not receive a boosting dose who had additional Follow-up visit from week 64 to 152 (Follow-up period: 100 weeks). Of these 3 patients, 2 patients did not give consent for a boosting dose and treatment was discontinued in another patient after dose 6.
Data of the other 6 patients (out of 9 patients) of Cohort 4 who received a boosting dose (dose 8) is not included in this reporting group. These patients followed a different visit schedule from week 52 and are reported under Cohort 4 Booster.
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Subject analysis set title |
Placebo in Cohort 4 Booster (Full Analysis Set)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Placebo in Cohort 4 Booster (Safety Analysis Set) (1 patient who received a boosting dose (dose 8) of placebo at week 74. Of the other 2 patients, 1 patient did not consent for a boosting dose and the other patient died during the study).
This patient followed a different visit schedule from week 52 than Cohort 4 patients who did not receive a boosting dose.
Treatment period (8 doses): 76 weeks
Follow-up period (8 doses): 50 weeks
Data of this patient from week 52 until study end is reported.
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End point title |
Overview of Adverse Events (Safety Analysis Set) [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
No hypothesis testing performed. Observations are given for the safety population (all randomized patients who received at least one dose of ACI-24 or placebo and who have at least one post-dosing safety assessment). Safety events that occurred during the Booster procedure in Cohort 3 are listed separately in the table. Categorical data are presented with the number of patients with at least one event for the following selections:
- Treatment-emergent adverse events (TEAEs)
- Deaths
- Serious TEAEs
- TEAEs leading to withdrawal of IMP
- Severe and life threatening adverse events (AEs)
- TEAEs possibly/probably related to IMP
- Serious TEAEs possibly/probably related to IMP
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The safety reporting period was defined as the interval between the time of first dosing and the end of the designated Follow-up period. Adverse events falling into this time window were classified as treatment-emergent Adverse Events (TEAEs).
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: All data obtained in this study are listed and summarized with descriptive statistics or frequency tables where appropriate. No hypothesis testings have been performed as per the statistical analysis plan. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Global assessment of tolerability in Cohorts 1-4 and Placebo (Safety Analysis Set) [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
No hypothesis testing performed. Results are reported for the safety population (all randomized patients who received at least one dose of ACI-24 or placebo and who have at least one post-dosing safety assessment). Data for Cohorts 1-4 and Placebo until week 52 are reported in this table. Tolerability data are tabulated with descriptive statistics and counts. For each visit, the count of patients in the tolerability categories "very good", "good", and "moderate" are given. Tolerability was never assessed as "poor" and this category is therefore not listed.
Note: The number of patients provided in the table ("number of subjects analysed") shows the number of patients planned to be analyzed. The actual number of patients analyzed per data point (week) is the sum of listed patients per data point (week).
Data for patients of Cohort 3 and 4 who received dose 8 are reported in separate tables.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Tolerability was assessed at weeks 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 18, 24, 26, 30, 36, 38, 42, 48 & 52. In addition, Cohort 4 patients receiving dose 8 were assessed at weeks 74 & 76 and Cohort 3 patients receiving dose 8 at weeks 2, 4 & 12 after boosting dose.
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: All data obtained in this study are listed and summarized with descriptive statistics or frequency tables where appropriate. No hypothesis testings have been performed as per the statistical analysis plan. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Global assessment of tolerability in Cohort 3 Booster and Placebo in Cohort 3 Booster (Safety Analysis Set) [3] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Please refer to the description for the end point “Global assessment of tolerability in Cohorts 1-4 and Placebo (Safety Analysis Set)”.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
As stated above (end point “Global assessment of tolerability in Cohorts 1-4 and Placebo (Safety Analysis Set)”), tolerability in Cohort 3 Booster patients who received dose 8 (ACI-24 or placebo) was assessed at weeks 2, 4 & 12 after boosting dose.
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: All data obtained in this study are listed and summarized with descriptive statistics or frequency tables where appropriate. No hypothesis testings have been performed as per the statistical analysis plan. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Global assessment of tolerability in Cohort 4 Booster and Placebo in Cohort 4 Booster (Safety Analysis Set) [4] | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Please refer to the description for the end point “Global assessment of tolerability in Cohorts 1-4 and Placebo (Safety Analysis Set)”.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
As stated above (end point “Global assessment of tolerability in Cohorts 1-4 and Placebo (Safety Analysis Set)”), tolerability in Cohort 4 patients who received dose 8 (ACI-24 or placebo) was assessed at weeks 74 & 76.
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Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: All data obtained in this study are listed and summarized with descriptive statistics or frequency tables where appropriate. No hypothesis testings have been performed as per the statistical analysis plan. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Descriptive measures of anti-Abeta1-42 IgG in serum: Responder analysis (Full Analysis Set) [5] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Aβ1-42 IgG antibody response in serum was studied in patients at the prespecified timepoints of Week 26 and Week 52 by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) detecting the free fraction of IgG response. A patient was defined as a responder if the antibody response at 26 and/or 52 weeks of treatment was at least doubled compared to the Baseline value of antibody response. The Baseline value was defined as the mean of the anti-Aβ1-42 IgG titer values at the Screening Visit (Week -4 to 0) and visit 1 (Week 0).
Note: The number of patients provided in the table ("number of subjects analysed") shows the number of patients planned to be analyzed. Table does not allow entering the number of patients analyzed per data point (actual numbers are recorded below).
Actual number of patients analyzed (n):
- at Week 26: n = 9 (Cohort 1, Cohort 2, Cohort 3, Cohort 4), n = 11 (Placebo)
- at Week 52: n = 9 (Cohort 1, Cohort 2, Cohort 4), n = 8 (Cohort 3, Placebo)
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
End point was assessed at weeks 26 and 52 after first dose.
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Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: All data obtained in this study are listed and summarized with descriptive statistics or frequency tables where appropriate. No hypothesis testings have been performed as per the statistical analysis plan. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Descriptive measures of brain Aβ levels assessed by Positron Emission Tomography (PET) in Cohorts 1-4 and Placebo (Full Analysis Set) [6] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The brain Aβ levels were quantified by Amyloid Positron Emission Tomography (PET) using Florbetaben as the PET tracer at 3 different time points (Baseline or Screening (weeks -4 or week 0) and 2 later timepoints (weeks 26 & 52 or weeks 52 & 76) depending on the cohort/patient). The change from Baseline in composite summary (CompSum) Standardized Uptake Value Ratio (SUVR) using the Mean Cerebellum Gray (MCG) as reference region is tabulated.
Note: The number of patients provided in the table ("number of subjects analysed") shows the number of patients planned to be analyzed. Table does not allow entering the number of patients analyzed per data point (actual numbers are recorded below).
Actual number of patients analyzed (n):
- at Week 26: n = 9 (Cohort 2-3), n = 3 (Cohort 4), n = 7 (Placebo)
- at Week 52: n = 9 (Cohort 2-3), n = 7 (Cohort 4), n = 8 (Placebo)
Data of patients in Cohort 4 Booster is listed in a separate table.
PET Imaging was not done in Cohort 1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cohorts 2-3 patients were planned to be scanned at weeks 0, 26 & 52.
Patients 1-4 in Cohort 4 were planned to be scanned at weeks -4 (Screening), 26 & 52.
Patients 5-12 in Cohort 4 were planned to be scanned at weeks -4 (Screening), 52 & 76.
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Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: All data obtained in this study are listed and summarized with descriptive statistics or frequency tables where appropriate. No hypothesis testings have been performed as per the statistical analysis plan. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Descriptive measures of brain Aβ levels assessed by Positron Emission Tomography (PET) in Cohort 4 Booster and Placebo in Cohort 4 Booster at Week 76 (Full Analysis Set) | |||||||||||||||
End point description |
Please refer to the description for the end point "Descriptive measures of brain Aβ levels assessed by Positron Emission Tomography (PET) in Cohorts 1-4 and Placebo (Full Analysis Set)".
Note: The number of patients in the table ("number of subjects analysed") shows the actual number of patients analyzed at week 76.
As data for only 1 placebo patient is available, a standard deviation (SD) is not applicable. Since the table does not allow to enter "not applicable", a "0.0" was entered as SD for the placebo patient.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
As stated above (end point "Descriptive measures of brain Aβ levels assessed by Positron Emission Tomography (PET) in Cohorts 1-4 and Placebo (Full Analysis Set)", Cohort 4 patients 5-12 were planned to be scanned at Week 76.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Assessment of global function as measured by the Clinical Dementia Rating (CDR) Scale - sum of boxes (SB) in Cohorts 1-4 and Placebo (Full Analysis Set) [7] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The CDR was assessed in 6 categories: memory, orientation, judgement/problem solving, community affairs, home/hobbies, personal care. It is based on a semi-structured interview conducted with the patient and caregiver, by a rater without access to the results of the cognitive tests. Each category has scores from 0 (no symptoms) to 3 (severe), and the sum of these items (sum of boxes) may range from 0 to 18 points. An increase in the CDR - SB indicates a decline in functioning. The change from Baseline in CDR - SB is tabulated.
Note: The number of patients provided in the table ("number of subjects analysed") shows the number of patients planned to be analyzed. Table does not allow entering the number of patients analyzed per data point, for the actual number of patients analyzed per data point refer to the attachment.
Data for Cohort 4 Booster is presented in a separate table.
Data for Cohort 3 Booster is not presented due to the small sample size.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
The Clinical Dementia Rating (CDR) Scale - sum of boxes (SB) was assessed at weeks 0, 26, 36, 52, 76, 100 & 152 (Cohorts 1-3 and 4 (before/without Booster)). Patients in Cohort 4 Booster were assessed at weeks 76, 87, 100 & 126.
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: All data obtained in this study are listed and summarized with descriptive statistics or frequency tables where appropriate. No hypothesis testings have been performed as per the statistical analysis plan. |
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Attachments |
Attachment_CDR-Sum of boxes (FAS) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Assessment of global function as measured by the Clinical Dementia Rating (CDR) Scale - sum of boxes (SB) in Cohort 4 Booster and Placebo in Cohort 4 Booster (Full Analysis Set) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Please refer to the description for the end point "Assessment of global function as measured by the Clinical Dementia Rating (CDR) Scale - sum of boxes (SB) in Cohorts 1-4 and Placebo (Full Analysis Set)".
Note: As data for only 1 placebo patient is available, a standard deviation (SD) is not applicable. Since the table does not allow to enter "not applicable", a "0.0" was entered as SD for the placebo patient.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
As stated above (end point "Assessment of global function as measured by the Clinical Dementia Rating (CDR) Scale - sum of boxes (SB) in Cohorts 1-4 and Placebo (Full Analysis Set)", patients in Cohort 4 Booster were assessed at weeks 76, 87, 100 & 126.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Assessment of cognitive function as measured by Mini-Mental State Examination (MMSE) in Cohorts 1-4 and Placebo (Full Analysis Set) [8] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The MMSE was performed to evaluate cognitive function, assessing memory, orientation, and praxis in a short series of tests. The score is from 0 to 30 with 30 being the best possible and 0 being the worst possible score. The change from Baseline in MMSE total scores is tabulated.
Note: The number of patients provided in the table ("number of subjects analysed") shows the number of patients planned to be analyzed. Table does not allow entering the number of patients analyzed per data point, for the actual number of patients analyzed per data point refer to the attachment.
Data for Cohort 4 Booster is presented in a separate table.
Data for Cohort 3 Booster is not presented due to the small sample size.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
The Mini-Mental State Examination (MMSE) was performed at weeks -4, 0, 26, 36, 52, 76, 100 & 152 (Cohorts 1-3 and 4 (before/without Booster)). Patients in Cohort 4 Booster were assessed at weeks 76, 87, 100 & 126.
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: All data obtained in this study are listed and summarized with descriptive statistics or frequency tables where appropriate. No hypothesis testings have been performed as per the statistical analysis plan. |
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Attachments |
Attachment_MMSE (FAS) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Assessment of cognitive function as measured by Mini-Mental State Examination (MMSE) in Cohort 4 Booster and Placebo in Cohort 4 Booster (Full Analysis Set) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Please refer to the description for the end point "Assessment of cognitive function as measured by Mini-Mental State Examination (MMSE) in Cohorts 1-4 and Placebo (Full Analysis Set)".
Note: As data for only 1 placebo patient is available, a standard deviation (SD) is not applicable. Since the table does not allow to enter "not applicable", a "0.0" was entered as SD for the placebo patient.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
As stated above (end point "Assessment of cognitive function as measured by Mini-Mental State Examination (MMSE) in Cohorts 1-4 and Placebo (Full Analysis Set)", patients in Cohort 4 Booster were assessed at weeks 76, 87, 100 & 126.
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
For the purpose of safety reporting, the study period was defined as the interval between the time of first dosing and the end of the designated Follow-up period.
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Adverse event reporting additional description |
Determination of AEs was based on:
- the signs or symptoms detected during the physical examination and on clinical evaluation of the
patient
- the interview of the patient and their caregiver
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1 (Safety Analysis Set)
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Reporting group description |
Cohort 1 Safety Analysis Set (9 patients who received at least 1 dose of ACI-24 at 10μg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2 (Safety Analysis Set)
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Reporting group description |
Cohort 2 Safety Analysis Set (9 patients who received at least 1 dose of ACI-24 at 100μg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3 (Safety Analysis Set)
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Reporting group description |
Cohort 3 Safety Analysis Set (9 patients who received at least 1 dose of ACI-24 at 300μg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 4 (Safety Analysis Set)
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Reporting group description |
Cohort 4 Safety Analysis Set (9 patients who received at least 1 dose of ACI-24 at 1000μg). Note: For 1 patient the SAE "Neoplasm malignant" was reported during the study. This patient completed the study but died shortly (arround 1 month) after the last safety Follow-up visit. Although this event (Death) did not occur in the official safety reporting period of the study, this outcome is however reported in the table for SAEs. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (pooled) (Safety Analysis Set)
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Reporting group description |
Placebo (pooled) Safety Analysis Set (12 patients who received at least 1 dose of placebo) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3 Booster (Safety Analysis Set)
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Reporting group description |
Cohort 3 Booster (Safety Analysis Set) (3 patients who received a boosting dose (dose 8) of ACI-24 at 300μg 2.5 to 3.25 years after the last injection received at week 48). Events that occurred after booster injection are reported. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo in Cohort 3 Booster (Safety Analysis Set)
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Reporting group description |
Placebo in Cohort 3 Booster (Safety Analysis Set) (1 patient who received a boosting dose (dose 8) of placebo 2.5 to 3.25 years after the last injection received at week 48). Events that occurred after booster injection are reported. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Sep 2009 |
Amendment 2:
Major Changes
• Added a requirement for 24 hours of hospitalization after first IMP injection
• Added the requirement to obtain approval before commencement of Step 2
Minor Changes
• Updated study contact details and Sponsor Medical Director
• Clarification on planned interim analysis provided |
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25 Sep 2009 |
Amendment 1:
Major Changes
• Added DSMB meetings for safety evaluation
• Added T-cell measurement at V4 (Week 6)
• Additional description of the Informed Consent procedure added
• Added patient safety supervision and monitoring after injections
• Included coagulation assessment prior to lumbar puncture
• Defined randomization process (eg, the 4 first patients of each dose-cohort [Step 1], were randomized in an interval of more or equal (≥) than 7 days)
• Removed cross-reactivity measurement
• Removed PET imaging in the case of dose-Cohort 1 (10 μg) (Step 1)
Minor Changes
• Included additional investigational medicinal product storage information
• Updated study contact details
• Updated site personnel responsibilities regarding psychometric tests and Clinical rating scales
• Re-organized psychometric test battery
• Updated visits time window
• Updated laboratory assessments and schedule |
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10 Sep 2010 |
Amendment 3:
Major Changes
• Removed EEG recording
• Changed the ligand to be used for PET imaging |
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22 Mar 2011 |
Amendment 4:
Major Changes
• Added additional T-cell measurements at V2 (Week 2), V6 (Week 10), V11 (Week 26), and V14 (Week 38)
• Addition of TLR4 expression assessments at V1 (Week 0) and 17 (Week 52)
• Updated blood sample volumes to be taken
Minor Changes
• Added clarifications on wording
• Updated study plan with new laboratory assessments
• Updated study contact details |
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23 Sep 2011 |
Amendment 5:
Major Changes
• Addition of TLRs and NLRs expression assessments at V1 (Week 0) and 17 (Week 52)
• Added clarification that vital signs were measured at every visit
• Allowed the use of Memantine in the Follow-up period (after Week 52)
• Addition of coagulation indices measurement at Screening visit
• Updated blood sample volumes to be taken (10 mL for biomarkers assessments instead of 20 mL and 20 mL for T-cell profile assessment instead of 10 mL)
Minor Changes
• Added clarifications on wording |
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17 Jan 2012 |
Amendment 6:
Minor Changes
• Listed the changes of responsible persons/organizations and contact details |
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04 May 2012 |
Amendment 7:
Minor Changes
• Listed the changes of responsible persons/organizations and contact details |
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10 Jul 2012 |
Amendment 8:
Major Changes
• Added an interim analysis in Step 1 to see antibody anti-Aβ1-42 titers for all patients in Cohort 1 and patients of Cohort 2 up to 6 months of treatment
• Updated patient information with additional details that further described the use of Florbetaben as radiolabeled agent in PET imaging |
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04 Oct 2013 |
Amendment 9:
Major Changes
• Replacement of PET imaging by measurement of Aβ1-42 in blood in the interim analysis at 26 weeks of treatment in the highest dose group and in all corresponding sections
• Added clarification that the unblinding could have been done using the IVRS and there were no sealed code break envelops on site
• Added a clarification on the SAE reporting procedure and safety officer email address
• Updated the Data Handling section after the change of system from Oracle Clinical to Omnicomm
Minor Changes
• Included changes on the background information related to the IB update
• Added clarification on the responsibilities on the packaging and labeling of investigational medicinal product
• Added clarification that MRI was part of the Screening visit and not Baseline visit
• Added clarifications on wording |
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18 Mar 2014 |
Amendment 10:
Major Changes
• Added Cohort 4 to assess the immunogenicity of a higher dose (1000 μg) of ACI-24
• Added PET imaging as an inclusion criterion
• Added performance of Baseline CSF sampling at least 3 days prior to administration of investigational medicinal product
Minor Changes
• Change of safety reporting company to Product Life Ltd |
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04 Jul 2014 |
Amendment 11:
Major Changes
• Changed inclusion criterion number 2 with raising the MMSE upper limit from 26 to 28 |
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02 Apr 2015 |
Amendment 12:
Major Changes
• Added analysis of additional testing in the first 4 patients of Cohort 4: Aβ1-42 and Aβ1-40 in plasma and Aβ1-42 in CSF; IgM anti-Aβ; inflammatory markers |
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26 Jun 2015 |
Amendment 13:
Major Changes
• Added analysis of additional testing in the 12 patients of Cohort 3: Aβ1-42 and Aβ1-40 in plasma and Aβ1-42 in CSF; IgM anti-Aβ in serum; inflammatory markers (cytokines) |
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30 Nov 2015 |
Amendment 14:
Major Changes
• Expanded Cohort 4 from 4 to 12 patients
• Added a late booster injection at 18 months for patients in Cohort 4
• Added an inclusion criterion as requested by the Swedish MPA in order to comply with Swedish law 1992:859 13b §. This additional criterion was only applicable in Sweden.
Minor Changes
• Updated study contact details |
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03 Mar 2016 |
Amendment 15:
Major Changes
• Added a late booster injection at 2.5 to 3.25 years after last dose for patients in Cohort 3
Minor Changes
• Corrected the visit schedule for Study Plan number 2 for Cohort 4 to state that PET imaging was done at the Screening Visit, not at V1 |
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17 Oct 2016 |
Amendment 16:
Major Changes
• Clarified content for the full interim analysis of Step 1 data, namely:
- to specify that subsequent Interim analyses could have been conducted if needed at later timepoints than V11 (Week 26) for all patients enrolled in Cohort 4
- planned to unblind data of patients participating in Cohort 1, 2, 3, and 4 after booster after data for these cohorts had been locked
- all data available for any visit in all cohorts up to the data-cut date (ie, the last patient completing Week 26 in Cohort 4) was to be included in the full interim analysis
• Implemented changes to improve consistency between sections of the study protocol, by clarifying the study objectives and endpoints classifications in Sections 7.1 and 7.2 of the study protocol
• Clarified the term “Inflammatory marker” to delineate between collection of cytokines alone or cytokines and CRP
• Clarified that the version of ADAS-Cog to be used was ADAS-Cog12
Minor Changes
• A number of administrative changes were added, including modification of the contact list to include additional vendors and update information, modification of the headers in some pages to align with the section concerned, modification of the signature page, an update of Section 6.2, and clarification of what procedure/analysis was to be performed for each cohort when the wording was confusing |
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17 Jul 2017 |
Amendment 17:
Minor Changes
• Reduced the safety Follow-up period of patients in Cohort 4 who received a booster injection at 18 months from 2 years to 1 year |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Small sample size allowed only descriptive statistics. |