Clinical Trial Results:
An Open Label, Multicenter, Dose Escalation Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Efficacy, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of SBC-102 in Children with Growth Failure Due to Lysosomal Acid Lipase Deficiency
Summary
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EudraCT number |
2011-000032-28 |
Trial protocol |
GB FR DE IT IE |
Global end of trial date |
03 Jan 2018
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
15 Feb 2019
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First version publication date |
20 Jul 2016
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
LAL-CL03
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01371825 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Alexion Pharmaceuticals Inc.
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Sponsor organisation address |
100 College Street, New Haven, CT, United States, 06510
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Public contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Europe SAS, +33 147100606, clinicaltrials.eu@alexion.com
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Scientific contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Europe SAS, +33 147100606, clinicaltrials.eu@alexion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001331-PIP01-12 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
03 Jan 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
03 Jan 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
03 Jan 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the effect of sebelipase alfa (SBC-102) therapy on survival at 12 months of age in children with growth failure due to lysosomal acid lipase (LAL) Deficiency.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice, and the principles of the Declaration of Helsinki, in addition to following the laws and regulations of the country or countries in which a study is conducted.
The participant's parent or legal guardian had the right to withdraw from the study at any time for any reason. The investigator and Sponsor also had the right to withdraw participants from the study at any time. Specific reasons for discontinuation included but were not restricted to the following:
- intercurrent illness
- adverse events
- protocol deviation or non-compliance
- termination of the study by the sponsor
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 May 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
4 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Egypt: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 1
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Worldwide total number of subjects |
9
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EEA total number of subjects |
6
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
9
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 9 Principal Investigators at 9 centers participated in this study in the United Kingdom, United States, France, Turkey, Ireland, and Egypt. | ||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
To assess eligibility, participants were screened for a period of up to 3 weeks prior to enrollment. 11 total participants were screened, and 2 participants died during screening. The other 9 participants, all of whom were ≤ 8 months of age on the date of enrollment, met all eligibility criteria and were enrolled, treated, and analysed. | ||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Open-label Sebelipase Alfa (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
Arms
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Arm title
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Open-Label Sebelipase Alfa | ||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sebelipase alfa
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Investigational medicinal product code |
SBC-102
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
All participants received intravenous (IV) infusions of sebelipase alfa during the open-label treatment period. Participants received a starting dose of 0.35 milligrams (mg)/kilogram (kg) once weekly (qw) and, after demonstrating acceptable safety and tolerability after at least 2 infusions at this dose, began receiving the per-protocol dose of 1 mg/kg qw. Thereafter, participants were to continue receiving a dose of 1 mg/kg qw for the duration of the treatment period. However, in the event of disease progression (based on protocol-defined criteria) at any time during treatment with 1 mg/kg qw, an individual participant could receive a dose increase to 3 mg/kg qw and, if necessary, a subsequent dose increase to 5 mg/kg qw (after review and approval by a Safety Committee [SC]). Participants receiving long-term treatment on a stable qw dose could be switched to an every other week (qow) dosing schedule at the same total dose (mg/kg) per infusion.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Open-label Sebelipase Alfa
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Primary Efficacy Analysis Set (PES)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Evaluable participants in the PES, which included participants who received any amount of sebelipase alfa and who were ≤ 8 months of age on the date of their first infusion of sebelipase alfa. All 9 participants were evaluable.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Open-Label Sebelipase Alfa
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Reporting group description |
- | ||
Subject analysis set title |
Primary Efficacy Analysis Set (PES)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Evaluable participants in the PES, which included participants who received any amount of sebelipase alfa and who were ≤ 8 months of age on the date of their first infusion of sebelipase alfa. All 9 participants were evaluable.
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End point title |
Percentage Of Participants In The PES Surviving To 12 Months Of Age [1] | ||||||||
End point description |
The primary efficacy endpoint was the percentage of participants (%) in the PES who survived to at least 12 months of age.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Month 12
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Single-arm estimate. The proportion of participants surviving to 12 months of age was calculated, along with an exact 95% confidence interval, based on the Clopper-Pearson method. Kaplan- Meier survival curves were also generated from birth to 12 months of age and from first infusion of sebelipase alfa to 12 months of age, and Kaplan-Meier methodology was used to estimate median age at death (as data permitted) and median survival past the first infusion of sebelipase alfa. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage Of Participants Surviving Beyond 12 Months Of Age | ||||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants in the PES who survived to at least 18 months of age.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Month 18, Month 24, Month 36, Month 48, and Month 60.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Median Age At Death | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 260
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline To Months 12, 24, 36, 48, and 60 In Weight For Age (WFA) Percentiles | ||||||||||||||||||
End point description |
Baseline is defined as the last measurement prior to the first infusion of sebelipase alfa.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Month 12, Month 24, Month 36, Month 48, and Month 60
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number Of Participants With Stunting, Wasting, Or Underweight | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The number of participants who met criteria for the following dichotomous indicators of under nutrition were reported. These indicators included the following:
• Stunting was defined as at least 2 standard deviations below the median for length-for-age/height-for-age;
• Wasting was defined as wasting at least 2 standard deviations below the median for weight-for-length/weight-for-height; and
• Underweight was defined as at least 2 standard deviations below the median for WFA.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Month 12, Month 24, Month 36, Month 48, and Month 60.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline To Months 12, 24, 36, 48, and 60 In Serum Transaminases (ALT And AST) | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change from Baseline to Months 12, 24, 36, 48, and 60 for alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Month 12, Month 24, Month 36, Month 48, and Month 60
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline To Months 12, 24, 36, 48, and 60 In Serum Ferritin | ||||||||||||||||||
End point description |
The median change in serum ferritin from Baseline to Months 12, 24, 36, 48, and 60 is presented.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Month 12, Month 24, Month 36, Month 48, and Month 60
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number Of Participants Achieving And Maintaining Transfusion-free Hemoglobin Normalization (TFHN) | ||||||||||
End point description |
The number of participants achieving and maintaining TFHN are presented.
For TFHN to be achieved, the participant must a) have had 2 post-baseline measurements of hemoglobin at least 4 weeks apart that were both above the age-adjusted lower limit of normal; b) have had no known additional measurements of hemoglobin that were below the age-adjusted lower limit of normal during the (minimum) 4-week period; and c) have had no transfusions during the (minimum) 4-week period, and also no transfusions for 2 weeks prior to the first hemoglobin measurement in the (minimum) 4-week period.
For TFHN to be maintained, the participant must have been transfusion-free beginning at Week 6 and had all hemoglobin assessments above the lower limit of normal beginning in Week 8 and lasting at least 13 weeks.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Month 60
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Week 260
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Open-Label sebelipase alfa
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Notes [1] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: This adverse event only affects male participants. |
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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09 Feb 2011 |
This amendment included the following major changes:
• The system for grading adverse event (AE) severity was changed from Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome to NCI CTCAE based on a regulatory request.
• Addition of rules for stopping dosing in an individual participant or all study participants. |
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20 May 2011 |
All changes in country-specific Protocol Amendment 2 were incorporated in this global amendment, with one clarification (see first bullet below). This amendment included the following major changes:
• Further clarified the first criterion in the definition of growth failure.
• Amended the definition of extreme prematurity from < 32 weeks gestational age at birth to < 36 weeks gestational age at birth.
• Added birth weight to the list of demographic information to be collected.
• Allowed the dose (mg) of sebelipase alfa to be determined based on a participant's last available weight measurement if weight could not be obtained on the day of the infusion due to the participant's condition.
• Allowed for a screening period of < 7 days, to minimise the delay in treatment initiation, which could be important for severe cases.
• Allowed for replacement of participants who had received fewer than 4 infusions of sebelipase alfa. |
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20 Sep 2011 |
This global amendment included the following:
• Clarifications to safety reporting guidelines made to comply with local regulations.
• Nonclinical and clinical information for sebelipase alfa was also updated. |
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05 Apr 2012 |
This amendment merged study LAL-CL03 with its extension study, LAL-CL05, under a single protocol. Study LAL-CL03 was originally designed as a safety trial with a limited 4-month treatment period. After additional nonclinical chronic toxicology data and extended clinical experience in adults became available, the Sponsor opened LAL-CL05 as an extension study, to permit participants who had been receiving treatment in LAL-CL03 (or under an expanded access program) to continue receiving sebelipase alfa without interruption, and to evaluate the long-term safety and efficacy of sebelipase alfa in these participants, including an analysis of survival. In addition, all changes in country-specific Protocol Amendment 4 and Protocol Amendment 5 were incorporated in this global amendment. |
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23 Oct 2012 |
This amendment included the following major changes:
• Added the option of a qow dosing schedule for participants who were on treatment for at least 96 weeks and had been on a stable dose for at least 24 weeks.
• Modified the definition of suboptimal response to distinguish between early (first 3 months of treatment) and late (beyond 3 months of treatment) suboptimal response -- and added criteria for late suboptimal response.
• Added anti-drug antibody (ADA) and tryptase testing in participants who experienced a moderate or severe infusion associated reaction (IAR).
• Clarified that continuation of hospitalisation for trial purposes in participants who were already hospitalised at the start of the study due to severity of disease, would not be considered a serious adverse event (SAE). |
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05 Feb 2013 |
This amendment was written to allow enrollment of a participant who had not yet met the criteria for growth failure if (a) the investigator has substantial clinical concerns based on evidence of the rapid disease progression requiring urgent medical intervention and (b) the participant had an older (biological) sibling who had a documented rapidly progressive course of LAL Deficiency with growth failure before 6 months of age. This exception was included as a footnote to the growth failure inclusion criterion, and further specified the process the Investigator was to follow to obtain approval for enrollment of such a participant. |
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19 Mar 2013 |
This amendment included the following major change:
• Modified the language introduced in Amendment 8. Specifically, the footnote to the growth failure inclusion criterion was revised to remove the requirement that the participant have an older (biological) sibling who had a documented rapidly progressive course of LAL Deficiency with growth failure before 6 months of age. |
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24 Jan 2014 |
This amendment included the following major changes:
• Extended the treatment period for each participant up to maximum of 4 years.
• Refined the definition of suboptimal response, and specified that the evaluation of the suboptimal response was done in consultation with the SC.
• Added an optional dose increase to 5 mg/kg qw for any participant who had a continued suboptimal response at 3 mg/kg (after at least 4 infusions) in association with the presence of neutralising antibodies.
• Added annual magnetic resonance imaging, monthly weights after Week 24, and an optional liver biopsy. |
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21 Nov 2014 |
This amendment included the following changes:
• Extended dosing period to up to 5 years.
• Removed the terminology “suboptimal response” and replaced with criteria for dose escalation.
• Added the collection of serum lipid, serum liver, hematology, chemistry, ferritin, and high-sensitivity C-reactive protein labs prior to any dose change and serum lipid and serum liver 4, 8, and 12 weeks following any dose change.
• Removed the terminology “total and functional area scores” relating to the Denver II.
• Modified safety end points characterizing ADAs to remove reference to immunoglobulin G, seroconversion, and tolerization.
• Removed infusion duration time, infusion rate table, and added in the final concentration of the infusion.
•Antidrug antibody collection time points were updated from every 24 weeks following Week 24 to every 12 weeks following Week 24.
•Revised the text on infusion associated reaction (IAR) management.
•Revised the stopping rules to remove stopping rule for an individual participant for grade 1 and 2 IARs, for grade 4 AEs.
•Removed specific stopping rule to pause dosing in all participants in the case of 3 or more participants with similar SAEs and in 3 or more participants with recurrent, unmanageable severe or higher IARs. |
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05 Jan 2016 |
This amendment included the following minor changes:
• Updated to the Sponsor information and SAE Reporting information (updated where to report SAEs, such as phone numbers) |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |