Clinical Trial Results:
A multicentre, stratified, open, randomized, comparator-controlled, parallel-group phase III study comparing treatment with 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate to Octreotide LAR in patients with inoperable, progressive, somatostatin receptor positive midgut carcinoid tumours
Summary
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EudraCT number |
2011-005049-11 |
Trial protocol |
GB ES IT BE PT FR AT |
Global end of trial date |
18 Jan 2021
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
22 Oct 2021
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First version publication date |
22 Oct 2021
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Other versions |
v2 , v3 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AAA-III-01
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01578239 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
CAAA601A12301: Novartis | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Advanced Accelerator Applications SA
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Sponsor organisation address |
20, rue Diesel, Saint-Genis Pouilly, Switzerland, 01630
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Public contact |
Novartis Clinical Disclosure Office, Advanced Accelerator Applications SA, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Novartis Clinical Disclosure Office, Advanced Accelerator Applications SA, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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|||
Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Jan 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
18 Jan 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to compare progression-free survival (PFS) after treatment with 177Lu-DOTA0-Tyr3-octreotate (Lutathera) plus best supportive care (30 mg Octreotide LAR) to treatment with high-dose (60 mg) Octreotide LAR in participants with inoperable, progressive [as determined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1], somatostatin receptor positive, well-differentiated neuroendocrine tumors of the small bowel (midgut carcinoid tumors)
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
06 Sep 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 137
|
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Worldwide total number of subjects |
231
|
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EEA total number of subjects |
70
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
119
|
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From 65 to 84 years |
110
|
||
85 years and over |
2
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The study was conducted in 41 sites across 8 countries. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Treatment Period
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- 30 mg Octreotide LAR treatment for symptom control continued until the end of study, unless the participant progressed or died. - Treatment consisted of a cumulative administered radioactivity of 29.6 Giga Becquerel (GBq) (800 mCi) 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate: Four administrations of 7.4 GBq (200 mCi). - Concomitant amino acids were given with each administration for kidney protection. - 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate was administered at 8 +/- 1-week intervals, which could be extended up to 16 weeks to accommodate resolving acute toxicity. - In case participants experienced clinical symptoms (i.e. diarrhoea and flushing) associated with their carcinoid tumours, Octreotide s.c. rescue injections were allowed. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Lutathera
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Pharmaceutical forms |
Kit for radiopharmaceutical preparation
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Four administrations of 7.4 GBq (200 mCi) 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate administered at 8 +/- 1-week intervals, which could be extended up to 16 weeks to accommodate resolving acute toxicity.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Octreotide LAR
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
SANDOSTATIN LAR, Octreotide
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
30 mg Octreotide LAR treatment was given to the participants until the end of study for symptom control purpose, unless the participant progressed or died.
|
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Arm title
|
Octreotide LAR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- 60 mg Octreotide LAR treatment every 4 weeks (i.m. injections) until the end of the study, unless the participant progressed or died. - In case participants experienced clinical symptoms (i.e. diarrhoea and flushing) associated with their carcinoid tumours, s.c. Octreotide rescue injections were allowed. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Octreotide LAR
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
SANDOSTATIN LAR, Octreotide
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
60 mg Octreotide LAR treatment was given to the participants every 4 weeks (i.m. injections) until the end of the study, unless the participant progressed or died.
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|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 2
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 2 title |
Long-term Follow-Up Period
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
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Arm title
|
177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- 30 mg Octreotide LAR treatment for symptom control continued until the end of study, unless the participant progressed or died. - Treatment consisted of a cumulative administered radioactivity of 29.6 Giga Becquerel (GBq) (800 mCi) 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate: Four administrations of 7.4 GBq (200 mCi). - Concomitant amino acids were given with each administration for kidney protection. - 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate was administered at 8 +/- 1-week intervals, which could be extended up to 16 weeks to accommodate resolving acute toxicity. - In case participants experienced clinical symptoms (i.e. diarrhoea and flushing) associated with their carcinoid tumours, Octreotide s.c. rescue injections were allowed. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
Lutathera
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Pharmaceutical forms |
Kit for radiopharmaceutical preparation
|
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Routes of administration |
Intravenous use
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Four administrations of 7.4 GBq (200 mCi) 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate administered at 8 +/- 1-week intervals, which could be extended up to 16 weeks to accommodate resolving acute toxicity.
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Investigational medicinal product name |
Octreotide LAR
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
SANDOSTATIN LAR, Octreotide
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
30 mg Octreotide LAR treatment was given to the participants until the end of study for symptom control purpose, unless the participant progressed or died.
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Arm title
|
Octreotide LAR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- 60 mg Octreotide LAR treatment every 4 weeks (i.m. injections) until the end of the study, unless the participant progressed or died. - In case participants experienced clinical symptoms (i.e. diarrhoea and flushing) associated with their carcinoid tumours, s.c. Octreotide rescue injections were allowed. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Octreotide LAR
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
SANDOSTATIN LAR, Octreotide
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
60 mg Octreotide LAR treatment was given to the participants every 4 weeks (i.m. injections) until the end of the study, unless the participant progressed or died.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate
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Reporting group description |
- 30 mg Octreotide LAR treatment for symptom control continued until the end of study, unless the participant progressed or died. - Treatment consisted of a cumulative administered radioactivity of 29.6 Giga Becquerel (GBq) (800 mCi) 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate: Four administrations of 7.4 GBq (200 mCi). - Concomitant amino acids were given with each administration for kidney protection. - 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate was administered at 8 +/- 1-week intervals, which could be extended up to 16 weeks to accommodate resolving acute toxicity. - In case participants experienced clinical symptoms (i.e. diarrhoea and flushing) associated with their carcinoid tumours, Octreotide s.c. rescue injections were allowed. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Octreotide LAR
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Reporting group description |
- 60 mg Octreotide LAR treatment every 4 weeks (i.m. injections) until the end of the study, unless the participant progressed or died. - In case participants experienced clinical symptoms (i.e. diarrhoea and flushing) associated with their carcinoid tumours, s.c. Octreotide rescue injections were allowed. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate
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Reporting group description |
- 30 mg Octreotide LAR treatment for symptom control continued until the end of study, unless the participant progressed or died. - Treatment consisted of a cumulative administered radioactivity of 29.6 Giga Becquerel (GBq) (800 mCi) 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate: Four administrations of 7.4 GBq (200 mCi). - Concomitant amino acids were given with each administration for kidney protection. - 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate was administered at 8 +/- 1-week intervals, which could be extended up to 16 weeks to accommodate resolving acute toxicity. - In case participants experienced clinical symptoms (i.e. diarrhoea and flushing) associated with their carcinoid tumours, Octreotide s.c. rescue injections were allowed. | ||
Reporting group title |
Octreotide LAR
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Reporting group description |
- 60 mg Octreotide LAR treatment every 4 weeks (i.m. injections) until the end of the study, unless the participant progressed or died. - In case participants experienced clinical symptoms (i.e. diarrhoea and flushing) associated with their carcinoid tumours, s.c. Octreotide rescue injections were allowed. | ||
Reporting group title |
177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate
|
||
Reporting group description |
- 30 mg Octreotide LAR treatment for symptom control continued until the end of study, unless the participant progressed or died. - Treatment consisted of a cumulative administered radioactivity of 29.6 Giga Becquerel (GBq) (800 mCi) 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate: Four administrations of 7.4 GBq (200 mCi). - Concomitant amino acids were given with each administration for kidney protection. - 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate was administered at 8 +/- 1-week intervals, which could be extended up to 16 weeks to accommodate resolving acute toxicity. - In case participants experienced clinical symptoms (i.e. diarrhoea and flushing) associated with their carcinoid tumours, Octreotide s.c. rescue injections were allowed. | ||
Reporting group title |
Octreotide LAR
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Reporting group description |
- 60 mg Octreotide LAR treatment every 4 weeks (i.m. injections) until the end of the study, unless the participant progressed or died. - In case participants experienced clinical symptoms (i.e. diarrhoea and flushing) associated with their carcinoid tumours, s.c. Octreotide rescue injections were allowed. |
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
Progression Free Survival (PFS) was defined as the time from randomization to documented centrally assessed disease progression, as evaluated by the Independent Review Committee (IRC), or death due to any cause. If a participant had no centrally assessed progression and had not died at the time of the primary endpoint analysis, the participant was regarded as censored in the context of a time to event analysis at the date of last evaluable tumor assessment. Disease progression was determined by objective tumor response status using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From date of randomization until date of radiographic progression or date of death from any cause, whichever comes first until Primary Analysis cutoff date reached on 24July2015, assessed up to approximately 34 months
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Statistical analysis title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
Comparison groups |
Octreotide LAR v 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate
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Number of subjects included in analysis |
91
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.177
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.108 | ||||||||||||
upper limit |
0.289 | ||||||||||||
Notes [1] - Derived from a two-sided test between the two groups |
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) | ||||||||||||
End point description |
Objective Response Rate (ORR) was calculated as the proportion of patients with tumour size reduction (sum of partial responses (PR) and complete responses (CR)) according to RECIST 1.1.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From date of randomization until date of progression or date of death from any cause, whichever comes first until Primary Analysis cutoff date reached on 24July2015, assessed up to approximately 34 months
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||||||||||||
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Statistical analysis title |
Objective Response Rate (ORR) | ||||||||||||
Comparison groups |
177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate v Octreotide LAR
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
19
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0141 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall Survival (OS) was defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause or the date of last contact (censored observation) prior to the date of the data cut-off, and during the entire study period (i.e. the treatment period plus follow-up).
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From date of randomization until date of death from any cause up to final safety cut-off date reached on 18Jan2021, assessed up to approximately 100 months
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
Comparison groups |
177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate v Octreotide LAR
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
142
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.3039 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.84
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.6 | ||||||||||||
upper limit |
1.17 |
|
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End point title |
Rate of Overall Survival (OS) | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Survival estimates were collected every 12 Months up to 60 Months to compare OS between the two treatment groups.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
12 months, 24 months, 36 months, 48 months, 60 months
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|
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Statistical analysis title |
Rate of Overall Survival (OS) | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate v Octreotide LAR
|
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Number of subjects included in analysis |
142
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3039 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.84
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.6 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.17 |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Tumour Progression (TTP) | ||||||||||||
End point description |
Time to Tumour Progression (TTP) was defined as the time from randomization to progression centrally assessed. It included patients who dropped out due to toxicity, but omitted patients who died without measured progression (censored to last follow-up date or death date).
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From date of randomization until date of progression or date of death from any cause, whichever comes first until Primary Analysis cutoff date reached on 24July2015, assessed up to approximately 34 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to Tumour Progression (TTP) | ||||||||||||
Comparison groups |
177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate v Octreotide LAR
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
76
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.137
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.077 | ||||||||||||
upper limit |
0.242 |
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of Response (DoR) | ||||||||||||
End point description |
The Duration of Response (DoR) was defined as the time from initially meeting the criteria for response (CR or PR) until the time of progression by RECIST 1.1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From date of randomization until date of progression or date of death from any cause, whichever comes first until Primary Analysis cutoff date reached on 24July2015, assessed up to approximately 34 months
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||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with Adverse Events | |||||||||||||||||||||
End point description |
The distribution of adverse events was done via the analysis of frequencies for Adverse Event (AEs), Serious Adverse Event (SAEs) and Deaths, through the monitoring of relevant clinical and laboratory safety parameters.
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|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From informed consent signature through study completion reached at final safety cutoff date on 18July2021, assessed up to approximately 101 Months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in the EORTC QLQ-C30 Questionnaire | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Quality of Life Questionnaire C30 (QLQ-C30) was developed by the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) to assess quality of life in cancer patients. It includes five function domains (physical, emotional, social, role, cognitive), eight symptoms (fatigue, pain, nausea/vomiting, constipation, diarrhea, insomnia, dyspnea, and appetite loss), as well as global health/quality-of-life and financial impact. Subjects respond on a four-point scale from "not at all" to "very much" for most items. Raw scores are linearly transformed so each score ranged a 0-100, where higher scores indicate worse symptoms (e.g., more severe/worsened) and lower scores indicate less symptoms (e.g., less severe/improvement).
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Inclusion (Baseline) (BL), Week 72, Week 120
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in the EORTC Quality of Life Questionnaire - Neuroendocrine Carcinoid Module (EORTC QLQ-GINET21) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Quality of Life GI Neuroendocrine Tumor survey (QLQ GINET21) contains a total of 21 items: four single-item assessments relating to muscle and/or bone pain (MBP), body image (BI), information (INF) and sexual functioning (SX), together with 17 items organized into five proposed scales: endocrine symptoms (ED; three items), GI symptoms (GI; five items), treatment-related symptoms (TR; three items), social functioning (SF) and disease-related worries (DRW; three items). The response format of the questionnaire is a four-point Likert scale. Responses are linearly transformed to a 0-100 scale using EORTC guidelines, with higher scores reflecting more severe symptoms.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Inclusion (Baseline) (BL), Week 72, Week 120
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From informed consent signature through study completion reached at final safety cutoff date on 18July2021, assessed up to approximately 101 Months.
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Adverse event reporting additional description |
Any sign or symptom that occurs after written informed consent provided.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Lu-DOTA-Tyr-Octreotate
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Reporting group description |
Lu-DOTA-Tyr-Octreotate | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Total
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Octreotide LAR
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Reporting group description |
Octreotide LAR | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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28 Aug 2012 |
The protocol was amended to include the following main changes:
● The definitions of PFS, TTP, and OS were modified so that they were based on the time from the date of randomization, instead of the time from the date of first treatment
● The exclusion criteria were supplemented with the criterion ‘lactation’
● Clarification about safety assessments and the performance of additional safety assessments regarding blood chemistry and urine tests was added to the study schedule for both treatment groups
● Instructions were added to ensure that laboratory parameters met required treatment criteria before administration of study drug, and participant observation after treatment with the study drug was extended
● Further details on the DSMB role and activities were added
● Further details on the substudy conduct and data analysis were implemented
● Appendices 15 (Recommended Precautions for Participants Treated with 177Lu-DOTA0-Tyr3-octreotate (Lutathera)) and 17 (Randomization Procedure of Participants after Enrolment) were modified and Appendix 19 (Determination of Lutathera Administered Radioactivity) were added to the protocol. |
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24 Jul 2013 |
The protocol was amended to include the following main changes:
● Per FDA request, the biased coin randomization scheme was replaced by a stratified permuted block randomization scheme with a balanced ratio (1:1) between the 2 treatment groups and the stratification for specific center enrolment was deleted (at the time of the randomization scheme change, 28 participants were already randomized)
● The method to control the family-wise type I error rate for OS and ORR was included as well as a detailed description of the statistical analysis for OS
● The end of study definition was modified and the description of the primary analysis adapted accordingly
● Participant replacement for the primary analysis was excluded and the primary log-rank test further specified
● Clarifications were added regarding the conduct of the urinalysis, the CT/MRI timings, the allowed tumor location, the study population characteristics, timing and procedures of the OctreoScan®, and the allowed time-windows for the Octreotide LAR injections
● Discontinuation criteria for individual participants were specified in more detail
● Further options for additional allowed amino acid solutions, details on the drug administration procedures in the Octreotide LAR group, details about the administration procedures of rescue medication, and details about the handling of study medication were added
● Further details on SAE and AESI reporting were included. |
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23 Sep 2013 |
The protocol was amended to include the following main changes to the conduct and procedures of the NETTER-1 substudy:
● Additional details on the dosimetry substudy procedures were added with regard to the performance of further optional dosimetry
● The number of sites participating in the substudy was increased. |
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25 Mar 2014 |
The protocol amended to include these main changes: ● Sample size adjusted, follow-up period increased from 3 to 5 years to detect statistically significant and clinically relevant difference in OS between the 2 study groups ● Study design adapted so that primary analysis conducted after 74 PFS events (74 centrally confirmed disease progression or death events) ● Secondary endpoints of DoR and PFS2 added as exploratory objectives ●End of Study (EOS) defined as reaching 158 deaths or 5 years had elapsed since the date of randomization of the last randomized participant, whichever occurred first ● Specifications added for the use of unstratified log-rank test in the primary analysis of PFS ● Details added on Dose Modifying Toxicity criteria and procedures ● Timing for safety assessments adapted to comply with new EOS ● Flowcharts and visits of the treatment/assessment period were adapted to comply with the new study design ● Substudy exclusion criteria regarding subsequent treatments modified ● Definitions regarding screening failures, study termination, and study withdrawal were added to the discontinuation criteria for individual participants ● A description about the handling of discrepancies in the evaluation of the progressive status between Investigator and central assessor added ● Clarification on procedures for dropouts, replacements and deliberate treatment interruption added ● Details on Octreotide LAR administration added ● Details on supportive information from histology added, clarifications on the CT/MRI scan timing and procedures, specifications on concomitant medication collection ● Recommendations added regarding amino acids solution infusion for treatment of nausea/vomiting and the use of anti-emetics ● Substudy updated with additional information on ECG assessments, collection of physical examination, vital signs, timing of the exams in relation to the 177Lu-DOTA0-Tyr3-octreotate treatment, dosimetry, PK, and cardiac assessments |
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05 Jun 2014 |
The protocol was amended to include the following main changes to the conduct and procedures of the substudy:
● Recruitment, randomization, and data analysis details for the substudy were specified. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results. |