Clinical Trial Results:
A multi-center phase I/II safety and feasibility study using CliniMACS TCRα/β and CD19 depleted stem cell grafts from haploidentical donors for haematopoietic progenitor cell transplantation in children and adults
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Summary
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EudraCT number |
2011-005562-38 |
Trial protocol |
DE NL |
Global end of trial date |
21 Dec 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
07 Jul 2019
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First version publication date |
07 Jul 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
M-2011-238
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Miltenyi Biotec GmbH
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Sponsor organisation address |
Friedrich-Ebert-Str. 68, Bergisch Gladbach, Germany, 51429
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Public contact |
Clinical Trial Manager, Dr. Sandra Karitzky, Miltenyi Biotec GmbH, 0049 220483066560, sandrak@miltenyibiotec.de
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Scientific contact |
Clinical Trial Manager, Dr. Sandra Karitzky, Miltenyi Biotec GmbH, 0049 220483066560, sandrak@miltenyibiotec.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
21 Dec 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
21 Dec 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Dec 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Evaluation of the safety/tolerability and feasibility of haploidentical PBSC grafts depleted of TCRα/β+ and CD19+ cells using the CliniMACS TCRα/β and CD19 Systems in adult and paediatric patients with hematological and non-hematological malignancies and specific non-malignant diseases, defined as the incidence of grade II–IV acute graft-versus-host disease (GVHD) on Day 100 post-transplantation.
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Protection of trial subjects |
1. Monitoring incidence and severity of acute GVHD and acute NRM and type of adverse events.
2. Immediate reporting of each case of GVHD grade III-IV and each case of NRM.
3. Implementation of statistical stopping guidelines for GVHD grade III-IV and NRM to allow immediate reaction in case of elevanted incident rates.
4. Assessment and analysis of graft failure by DSMB for decision on conditioning regimen after treatment of the first 10 patients who had not received ATG Fresenius.
5. Evaluation of changes in findings of physical examination, vital signs and clinical laboratory results (complete blood count, differential and platelet count and blood chemistry).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
12 Mar 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 59
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Worldwide total number of subjects |
60
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EEA total number of subjects |
60
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
2
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Children (2-11 years) |
18
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Adolescents (12-17 years) |
10
|
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Adults (18-64 years) |
30
|
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All patients who signed the informed consent are considered enrolled into the trial. | |||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
74 [1] | |||||||||
Number of subjects completed |
60 | |||||||||
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Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Patients did not undergo transplantation with IMP: 14 | |||||||||
| Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Patients who started the pre-assignment period are considered all patients who signed the ICF. A patient is considered enrolled into the trial once he received the IMP. Among the patients who started the pre-assignment period are 14 screening-failrues who could not receive IMP, therefore the number of patients who started the pre-assignment period und those who were enrolled into the tria differs. |
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Pediatric cohort | |||||||||
Arm description |
Patients aged ≥ 8 weeks to 17 years | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
TCRabCD19PBSC
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Mobilized peripheral blood stem cells from allogenic donors depleted of TCRα/β+ and CD19+ cells using the CliniMACS TCRα/β-Biotin and CD19 Systems; Viable CD34+ cells: target cell number ≥4 × 106/kg BW, percentage of viable cells ≥95%; TCRα/β+ cells: target cell number ≤25 × 103/kg BW).
The number of transfusions depended on the number of individual stem cell apheresis cycles needed to reach a content of ≥4 × 106 CD34+CD45+ cells/kg BW of the patient for transplantation. The IMP could be administered with up to three transfusions on three subsequent days (Day 0, Day +1 and Day +2) or could be cryopreserved after processing for subsequent single transfusion of the pooled product
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Arm title
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Adult cohort | |||||||||
Arm description |
Patients aged ≥ 18 years | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
TCRabCD19PBSC
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Mobilized peripheral blood stem cells from allogenic donors depleted of TCRα/β+ and CD19+ cells using the CliniMACS TCRα/β-Biotin and CD19 Systems; Viable CD34+ cells: target cell number ≥4 × 106/kg BW, percentage of viable cells ≥95%; TCRα/β+ cells: target cell number ≤25 × 103/kg BW).
The number of transfusions depended on the number of individual stem cell apheresis cycles needed to reach a content of ≥4 × 106 CD34+CD45+ cells/kg BW of the patient for transplantation. The IMP could be administered with up to three transfusions on three subsequent days (Day 0, Day +1 and Day +2) or could be cryopreserved after processing for subsequent single transfusion of the pooled product
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Pediatric cohort
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Reporting group description |
Patients aged ≥ 8 weeks to 17 years | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Adult cohort
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Reporting group description |
Patients aged ≥ 18 years | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Safety Analysis Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Safety analysis set:
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Pediatric cohort
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Reporting group description |
Patients aged ≥ 8 weeks to 17 years | ||
Reporting group title |
Adult cohort
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Reporting group description |
Patients aged ≥ 18 years | ||
Subject analysis set title |
Safety Analysis Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Safety analysis set:
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End point title |
Incidence of grade II–IV acute GVHD [1] | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
day 100 post-transplantation
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The statistical analyses in this study will be exploratory since the study is not powered to address any pre-defined statements but to generate valid hypotheses on safety/tolerability and feasibility issues. A formal sample size calculation was therefore not done. Thus, all resulting p-values and confidence intervals are to be interpreted in the exploratory sense only. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Incidence of grade I aGVHD | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 100 post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Incidence and severity of cGVHD, 1 year | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
multiple responses possible
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
1 year post-transplantation
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| Notes [2] - multiple responses possible for cGVHD [3] - multiple responses possible for cGVHD [4] - multiple responses possible for cGVHD |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Incidence and severity of cGVHD, 2 years | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
multiple responses possible
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 years post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Incidence of NRM | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 100, 1 and 2 years post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Incidence of acute infusional toxicity | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day o to day 2
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Incidence of graft failure | ||||||||||||
End point description |
Patients with primary and secondary graft failure
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 0 to day 28
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Neutrophil and platelet engraftment | ||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 28 past-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Time to neutrophil and platelet engraftment | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 0 to day 28
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Overall survival | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 100, 1 and 2 years post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Disease free survival | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 100, 1 and 2 years post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Transfusion requirement | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 0 to day 100 post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Transfusion requirement - time to last infusion | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 0 to day 100 post-transfusion
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Incidence of relapse | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 100, 1 and 2 years post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Days of hospitalization | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 28
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Days of re-hospitalization | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 100
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - bone marrow, day 28 | ||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 28 post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - bone marrow, day 100 | ||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 100 post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
CliniMACS performance - TCRgamma/delta+ cells | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 0 to day 2 post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
CliniMACS performance - Haematocrit volume in graft | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 0 to day 2 post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
CliniMACS performance - Number of grafts with ≥4 × 10^6 CD34+CD45+ stem cells/kg BW achieved | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 0 to day 2 post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
CliniMACS performance - Number of grafts <=25x10^3 TCRab+ cells/kg BW achieved | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 0 to day 2 post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
CliniMACS performance - Number of grafts <=1x10^5 CD20+ cells/kg BW achieved | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 0 to day 2 post-transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Incidence of all infections, year 1 | ||||||||||||||||
End point description |
Incidence of CMV, ADV, EBV and aspergillus as well as other viral bacterial and fungal infections
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
1 year post-transplantation (<=379 days after first PBSC infusion)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Incidence of all infections, year 2 | ||||||||||||||||
End point description |
Incidence of CMV, ADV, EBV and aspergillus as well as other viral bacterial and fungal infections
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 years post-transplantation (<= 758 days after first PBSC infusion)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Incidence of all infections, day 100 | ||||||||||||||||
End point description |
Incidence of CMV, ADV, EBV and aspergillus as well as other viral bacterial and fungal infections
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
<=105 days after first PBSC infusion
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
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End point title |
Number of virus reactivation - CMV | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
days 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 100
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of virus reactivation - ADV | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
days 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 100
|
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Number of virus reactivations - EBV | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
days 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 100
|
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
PedsQL - Change of physical health summary score [5] | ||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
baseline to day 100, 1 and 2 years
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| Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Peds-QL was only assessed in pediatric patients <18 years old. Therefore no data are avilable for adult arm. |
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|
|||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
PedsQL - Change of psychosocial health summary score [6] | ||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
baseline to day 100, 1 and 2 years
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||||||||||||||
| Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Peds-QL was only assessed in pediatric patients <18 years old. Therefore no data are avilable for adult arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
PedsQL - Change of total score [7] | ||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from baseline to day 100, 1 and 2 years
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||||||||||||||
| Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Peds-QL was only assessed in pediatric patients <18 years old. Therefore no data are avilable for adult arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
EQ-5D-3L Quality of life, baseline [8] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
baseline
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| Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: FACT-BMT was only assessed for adult patients >= 18 years old. Therefore no data are avilable for pediatric arm. |
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
EQ-5D-3L Quality of life questionnaire, day 100 [9] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 100
|
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| Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: FACT-BMT was only assessed for adult patients >= 18 years old. Therefore no data are avilable for pediatric arm. |
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
EQ-5D-3L Quality of life questionnaire, year 1 [10] | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
year 1
|
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| Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: FACT-BMT was only assessed for adult patients >= 18 years old. Therefore no data are avilable for pediatric arm. |
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|||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
EQ-5D-3L Quality of life questionnaire, 2 years [11] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
2 years
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| Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: FACT-BMT was only assessed for adult patients >= 18 years old. Therefore no data are avilable for pediatric arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
EQ-5D-3L - Change of VAS [12] | ||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
change from baseline to day 100, 1 and 2 years
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| Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: FACT-BMT was only assessed for adult patients >= 18 years old. Therefore no data are avilable for pediatric arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
FACT BMT - Change of trial outcome index score [13] | ||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
change from baseline to day 100, 1 and 2 years
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| Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: FACT-BMT was only assessed for adult patients >= 18 years old. Therefore no data are avilable for pediatric arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
FACT BMT - Change of FACT-G total score [14] | ||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from baseline to day 100, 1 and 2 years
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| Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: FACT-BMT was only assessed for adult patients >= 18 years old. Therefore no data are avilable for pediatric arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
FACT BMT - Change of FACT BMT total score [15] | ||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from baseline to day 100, 1 and 2 years
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| Notes [15] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: FACT-BMT was only assessed for adult patients >= 18 years old. Therefore no data are avilable for pediatric arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Transfusion - New treatment with cellular products, 1 year | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
only transfusions with start date >105 and <=379 days after first PBSC infusion are included -
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Transfusions - New treatment with cellular products, 2 years | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
only transfusions with start date >379 and <=758 days after first PBSC infusion are included
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Enrollment in another clinical trial | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
after day 100
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Concomitant medication - standard prophylactic treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
only medications with start date <=105 days after first PBSC infusion are included
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Concomitant medication - non-standard treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
only medications with start date <=105 days after first PBSC infusion are included
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Therapy related toxicities of conditioning | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
during conditioning and prior to stem cell transplantation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, day 14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 14
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, day 7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 7
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, day 21 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 21
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, day 28 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 28
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, day 35 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 35
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, day 42 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 42
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, day 49 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 49
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, day 56 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 56
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, day 63 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 63
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, day 70 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 70
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, day 100 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 100
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, month 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
month 6 (day 180)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Chimerism - peripheral blood, month 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
month 9 (day 207)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Reconstitution - CD3+ T-cells | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, month 6, year 1
|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Reconstitution - CD4+ T-cells | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, month 6, year 1
|
||||||||||||||||||||||||
|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Reconstitution - CD8+ T-cells | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, month 6, year 1
|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Reconstitution - B-cells | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, month 6, year 1
|
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Reconstitution - Monocytes | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, month 6, year 1
|
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|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Reconstitution - NK cells | ||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, month 6, year 1
|
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|||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||
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End point title |
Reconstitution - CD3+CD56+ T-cells | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, month 6, year 1
|
||||||||||||||||||||||||
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Reconstitution - Neutrophils | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, month 6, year 1
|
||||||||||||||||||||||||
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Reconstitution - Eosinophiles | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, month 6, year 1
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Reconstitution - CD3+TCRab+ T-cells | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, month 6, year 1
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Reconstitution - CD3+TCRgd+ T-cells | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, month 6, year 1
|
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Reconstitution - naive CD4+ TCRab+ | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, month 6, year 1
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Reconstitution - memory CD4+ TCRab+ | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
day 7, 14, 21, 27, 63, 100, m6, y 1
|
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Reconstitution - naive CD8+ TCRab+ | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
d 7, 14, 21, 28, 63, 100, m 6, y 1
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Reconstitution - memory CD8+ TCRab+ | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, m6, y 1
|
||||||||||||||||||||||||
|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Reconstitution - DN TCRab+ | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, m6, y 1
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Reconstitution - TCR Vd2+ TCRgd+ | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, m6, y 1
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Reconstitution - TCR Vd2- TCRgd+ | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, m6, y 1
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Reconstitution - naive Treg | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, m6, y 1
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Reconstitution - memory Treg | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
day 7, 14, 21, 28, 63, 100, m 6, y 1
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
CliniMACS performance - CD34+ CD45+ cells | ||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
day 0 to day 2
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
CliniMACS performance - CD20+ cells | ||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
day 0 to day 2
|
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|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
CliniMACS performance - CD56+ CD16+ cells | ||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
day 0 to day 2
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
CliniMACS performance - CD3+ cells | ||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
day 0 to day 2
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
CliniMACS performance - WBCs or CD45+ cells | ||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
day 0 to day 2
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Transfusion - New treatment with cellular product, day 100 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
only transfusions with start date <=105 days after first PBSC infusion are included
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events collected during total study period (from Visit 1 to Visit 18)
|
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
|
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Reporting groups
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Adults
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Reporting group title |
Children
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Dec 2013 |
Amendment I:
1. Donor suitability was specified more clearly and inclusion of patients for whom an HLA-identical donor was available but haploidentical HSCT was considered to be in the patient’s best interest for medical reasons was allowed. Medical reasons were defined as, e.g., medical urgency of transplantation or a high risk of relapse for patients with a history of previous HSCT. Wording of inclusion criteria 2 and 3 was changed accordingly.
2. In the safety outcome objective and parameter referring to mortality wording was changed from TRM to NRM. The rationale for this change was that NRM is the term recommended by the European group for Blood and Marrow transplantation. TRM and NRM are closely related, therefore, this change does not compromise interpretation of study results. It was implemented throughout the protocol wherever applicable.
3. Timing of donor consent was specified more precisely. In some cases (e.g., if the donor lived far away) it had been very difficult to obtain the study-specific consent and the blood sample of the donor prior to enrollment of the patient and at one visit. However, it had to be ensured that conditioning of the patient was not started before the donor had signed the study-specific consent form. Wording was changed accordingly in all relevant sections.
4. The schedule for anti-allergic prophylaxis in patients receiving ATG Fresenius S during conditioning was allowed to be performed according to hospital routine of study centers and adapted to the individual patient’s needs.
5. Recommendations regarding prophylaxis of viral, bacterial and fungal infections were changed to allow for different hospital routines at the study centers. Furthermore, required eCRF documentation was changed to give more details.
6. Laboratory assessments: A number of procedural changes regarding performance of laboratory assessments were implemented
7. Assessment of cell chimerism after transplantation: procedural changes were implemented |
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10 Mar 2014 |
Amendment II:
1. Provisions were included to account for the risk of graft failure arising of the presence of donor-specific anti-HLA-antibodies in patients. It was recommended to choose an alternative donor in case of positive cross-match results. If no alternative donor was available and the apheresis product from a donor with positive cross-match results had to be used, treatment against donor-specific anti-HLA-antibodies (e.g., with rituximab, plasmapheresis) before SCT was highly recommended to improve the chances for successful donor engraftment.
2. Initially, adult patients with therapy-refractory disease were not allowed to be treated with ATG Fresenius S for conditioning. Instead use of TNI (7 Gy on Day –1) was mandatory. This was changed to enable investigator’s decision on the best course for the individual patient and application of TNI according to hospital routine.
3. In some study centers G-CSF was administered to shorten duration of neutropenia after conditioning. The benefit of this treatment, however, was controversial. Therefore, and to ensure comparability of outcomes, a strong recommendation not to administer G-CSF was added.
4. Handling of patients receiving another HSCT for treatment of graft failure or relapse had not been defined in previous protocol versions. It was therefore regulated that in case a second HSCT from the same or an alternative donor for the treatment of graft failure or relapse was to be performed patients were to be considered as having discontinued the study prematurely and an early termination visit was to be performed. Nevertheless, safety monitoring of the patients had to be ensured and SAE follow-up was to be performed according to protocol until the regular final follow-up visit after two years.
5. Laboratory assessments: A number of procedural changes regarding performance of laboratory assessments were implemented
6. Assessment of cell chimerism after transplantation: Procedural changes were implemented. |
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12 Sep 2014 |
Amendment III:
1. The number of study centers was adjusted.
2. Assessment of donor chimerism by PCR analysis of bone marrow samples was to be performed on samples of patients with hematological malignancies.
3. To account for the increased risk of graft failure in patients with non-malignant diseases cryopreservation of an autologous graft as potential back-up treatment in the case of graft failure was recommended.
4. Use of TNI according to hospital routine in chemotherapy-naïve patients and patients with non-malignant diseases, except of patients with immunodeficiencies was allowed independent of their state of remission according to investigator’s assessment of the most appropriate approach for each patient. Rationale for this change was the observation that in patients with an increased risk of graft failure, graft rejection can be overcome by more intensified conditioning regimens, e.g., using TNI.
5. Following occurrence of four cases of graft failure in patients receiving ATG Fresenius S during conditioning it was decided to increase the dose of ATG Fresenius S to 30 mg/kg BW in total. Rationale of this change were previous clinical experiences and results of an ATG kinetic study showing that an increase of the ATG dose to 30 mg/kg BW led to higher maximum ATG serum concentrations on Day –8 while returning to ATG serum concentrations on Day 0 comparable to those observed after administration of 15 mg/kg BW.
6. Clarification of procedures in case a patient receives another HSCT for treatment of graft failure or relapse.
7. Laboratory assessments: A number of procedural changes regarding performance of laboratory assessments were implemented
8. Clarification that routine local assessment of cell chimerism was to be performed for patients with hematological malignancies, only. |
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21 May 2015 |
Amendment IV:
1. Exclusion criterion 8 was changed to account for differences in clinical routine for adult and pediatric patients. The ejection fraction is measured in adult patients according to hospital routine but not routinely in pediatric patients. Therefore, assessment of the shortening fraction to monitor cardiac function was added as alternative for pediatric patients.
2. The definition of the term “screening failure” was specified in more detail as “patient who had a screening examination (Visit 1), but who for any reason did not receive the IMP.
3. The sentence demanding temperature monitoring and documentation during transport in case of transport time longer than 10 minutes was deleted. Transport had to follow local routine practice and monitoring was to be performed according to local standard.
4. Conditioning was to be adjusted to account for medical needs of patients with a BMI <18 or >25 according to the adapted body surface area calculations as per center routine.
5. Regulations of SAE reporting were clarified. Rationale for this change was that a high number of SAEs was expected throughout the trial because of the life-threatening indications included. The majority of SAEs occurring after Day 100 was expected to be related to disease progress and not to IMP administration. Since such SAEs do not provide additional information on IMP safety documentation and reporting of all SAEs observed was to be limited to the main part of the trial ending with Visit XIV. During the follow-up phases SAEs were to be documented, but only SARs were to be reported to the sponsor.
6. Documentation of concomitant medication during follow-up phases was changed because patients included in the study received a large variety of medication due to the various morbidities of the underlying diseases. During follow-up concomitant medication required for treatment of SARs, only, was to be documented. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
