Clinical Trial Results:
A Multinational, Randomized, Open-Label Phase III Study of Custirsen (TV-1011/OGX-011) In Combination With Docetaxel Versus Docetaxel As A Second-Line Treatment In Patients With Advanced or Metastatic (Stage IV) Non-Small Cell Lung Cancer
Summary
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EudraCT number |
2012-002447-14 |
Trial protocol |
HU ES DE IT PL |
Global end of trial date |
17 Nov 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
19 Feb 2017
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First version publication date |
19 Feb 2017
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
TV1011-LC-303
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01630733 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
OncoGenex Technologies Inc.
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Sponsor organisation address |
19820 North Creek Parkway, Suite 201, Bothell, Washington, United States, 98011
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Public contact |
Chief Medical Officer , OncoGenex Technologies Inc., 001 425-686-1500,
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Scientific contact |
Chief Medical Officer , OncoGenex Technologies Inc., 001 425-686-1500,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Nov 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Nov 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to compare overall survival of subjects randomized to receiving custirsen in combination with docetaxel with subjects randomized to receive docetaxel alone.
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Protection of trial subjects |
Each subject was provided an informed consent form that was reviewed and approved by the site’s governing Institutional Review Board (IRB), Research Ethics Board (REB) or Ethics Committee (EC). The Principal Investigator (or designee) provided potential subjects with a verbal description of the study, including but not limited to, study purpose and study procedures, risks and benefits and answered all subject questions prior to signing the form.
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Background therapy |
Docetaxel 75 mg/m2 was administered as a 1 hr constant rate infusion on Day 1 of each 21-day treatment cycle | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
24 Oct 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 118
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 69
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 58
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 77
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 77
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 63
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Worldwide total number of subjects |
664
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EEA total number of subjects |
298
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
377
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From 65 to 84 years |
285
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Screening evaluations occurred in a period of up to 28 days (+3 days) from the first screening evaluation to randomization. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Docetaxel | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Docetaxel: 75 mg/m^2 intravenously (IV) over 1 hour on Day 1 of every 21-day cycle. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or protocol-specified parameters to stop. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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Custirsen + Docetaxel | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Custirsen: Three loading doses of custirsen 640 mg IV over 2 hours administered in 5 to 9 days prior to Day 1 of Cycle 1, then custirsen 640 mg IV weekly every 21-day cycle. Docetaxel: 75 mg/m^2 IV over 1 hour on Day 1 of every 21-day cycle. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or protocol-specified parameters to stop. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Custirsen 20mg/ml concentrate for solution for infusion
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Investigational medicinal product code |
OGX-011/TV-1011
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Custirsen was added to 250 mL D5W or 0.9% normal saline solution. The dose was administered using either aperipheral or central indwelling catheter IV as an infusion over 2 hours.
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Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Milestones represent the flow of subjects through the study. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Milestones represent the flow of subjects through the study. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Milestones represent the flow of subjects through the study. [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Milestones represent the flow of subjects through the study. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Docetaxel
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Reporting group description |
Docetaxel: 75 mg/m^2 intravenously (IV) over 1 hour on Day 1 of every 21-day cycle. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or protocol-specified parameters to stop. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Custirsen + Docetaxel
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Reporting group description |
Custirsen: Three loading doses of custirsen 640 mg IV over 2 hours administered in 5 to 9 days prior to Day 1 of Cycle 1, then custirsen 640 mg IV weekly every 21-day cycle. Docetaxel: 75 mg/m^2 IV over 1 hour on Day 1 of every 21-day cycle. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or protocol-specified parameters to stop. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Docetaxel
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Reporting group description |
Docetaxel: 75 mg/m^2 intravenously (IV) over 1 hour on Day 1 of every 21-day cycle. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or protocol-specified parameters to stop. | ||
Reporting group title |
Custirsen + Docetaxel
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Reporting group description |
Custirsen: Three loading doses of custirsen 640 mg IV over 2 hours administered in 5 to 9 days prior to Day 1 of Cycle 1, then custirsen 640 mg IV weekly every 21-day cycle. Docetaxel: 75 mg/m^2 IV over 1 hour on Day 1 of every 21-day cycle. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or protocol-specified parameters to stop. |
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End point title |
Overall Survival: All Randomized Population | ||||||||||||
End point description |
Overall survival time is defined as the number of days from the date of randomization until the date of death from any cause. Participants who did not achieve the event (death) at the time of the analysis or who dropped out before completing the survival follow-up period will be censored at the date they were last known to be alive (i.e., right censored). Partial or missing dates of death or last contact were imputed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization to death or last known date alive (up to 1269 days for Docetaxel arm and up to 1271 days for Docetaxel + Custirsen arm)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analyses control for stratification variables: Gender, Histology (Squamous, Non-Squamous), Best Overall Response to 1st-line platinum treatment, and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score.
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Comparison groups |
Docetaxel v Custirsen + Docetaxel
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Number of subjects included in analysis |
664
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.178 | ||||||||||||
Method |
one-sided Score test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.915
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.758 | ||||||||||||
upper limit |
1.105 |
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End point title |
Overall Survival: Stratified by Histology - Squamous vs. Non-Squamous Tumor Histology | ||||||||||||||||||
End point description |
Overall survival time is defined as the number of days from the date of randomization until the date of death from any cause. Participants who did not achieve the event (death) at the time of the analysis or who dropped out before completing the survival follow-up period will be censored at the date they were last known to be alive (i.e., right censored). Partial or missing dates of death or last contact were imputed. Non-squamous histology includes: adenocarcinoma, large-cell carcinoma, carcinoid tumor, and other.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization to death or last known date alive (up to 1331 days for Docetaxel arm and up to 1271 days for Docetaxel + Custirsen arm)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Squamous tumor histology. Analyses control for stratification variables: Gender, Histology (Squamous, Non-Squamous), Best Overall Response to 1st-line platinum treatment, and ECOG score.
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Comparison groups |
Docetaxel v Custirsen + Docetaxel
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Number of subjects included in analysis |
664
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.183 | ||||||||||||||||||
Method |
one-sided Score test | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.876
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.656 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.169 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Non-squamous tumor histology. Analyses control for stratification variables: Gender, Histology (Squamous, Non-Squamous), Best Overall Response to 1st-line platinum treatment, and ECOG score.
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Comparison groups |
Docetaxel v Custirsen + Docetaxel
|
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Number of subjects included in analysis |
664
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.33 | ||||||||||||||||||
Method |
one-sided Score test | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.946
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.737 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.214 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose to last dose plus 30 days (31 to 941 days for docetaxel arm and 31 to 725 days for docetaxel + custirsen arm) until disease progression or death.
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Adverse event reporting additional description |
Safety Analysis Set: Participants who received at least 1 dose of study drug.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
12.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Custirsen + Docetaxel
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Reporting group description |
Custirsen: Three loading doses of custirsen 640 mg IV over 2 hours administered in 5 to 9 days prior to Day 1 of Cycle 1, then custirsen 640 mg IV weekly every 21-day cycle. Docetaxel: 75 mg/m^2 IV over 1 hour on Day 1 of every 21-day cycle. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or protocol-specified parameters to stop. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Docetaxel
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Reporting group description |
Docetaxel: 75 mg/m^2 IV over 1 hour on Day 1 of every 21-day cycle. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or protocol-specified parameters to stop. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Aug 2012 |
• Clarified exclusion criteria number 10 stating exclusion of patients with known hypersensitivity to taxanes.
• Added clarification that worsening of bone pain requiring palliative radiation therapy will be considered clinical disease progression.
• Corrected the permissible time window for hematology and serum biochemistry assesments on day 1 of each cycle to be consistent with other sections of the protocol.
• Changed the dose modification relating to hematology toxicity to state that custirsen will not be held or modified.
• Corrected the pharmacokinetic sampling procedure.
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12 Mar 2013 |
• Added new exclusion criterion stating that patients with known and documented epidermal growth factor (EGFR) mutation who have not received an EGFR inhibitor must be excluded.
• Revised pregnancy precautions for men of reproductive potential to use precautionary instruction as outlined in the docetaxel summary of product characteristics.
• Revised diluents acceptable for custirsen formulation to include either 0.9% normal saline or 0.9% D5W.
• Changed sample type for pregnancy testing (beta-human chorionic gonadotropin) for female subjects of childbearing potential from urine to serum.
• Clarified terms for relationship of an adverse event to study drug by adding (not related) to No reasonable possibility and adding (related) to Reasonable possibility.
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16 Mar 2015 |
• Changed sponsorship of study from Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. to OncoGenex Technologies Inc.
• Clarified 3 week delay in treatment timing for patient withdrawal.
• Clarified that radiation therapy specifically for lung cancer could be reason for patient withdrawal.
• Clarified Day 1 of each cycle is tied the day of docetaxel administration.
• Clarified that a subject should have an “End of Treatment” assessment if more than 42 days between docetaxel administrations.
• Clarified that either docetaxel or custirsen should be modified or held based on hematology toxicity for dose modification guidelines as outlined in protocol.
• Changed SGOT (AST) Grade 1 and Grade 2 levels for dose modifications for hepatic toxicity (Grade 1 changed from <2.5x upper limit of normal [ULN] to <3.0xULN and Grade 2 from >2.5xULN to >3.0xULN).
• Clarified that study period for serious adverse event reporting is from the subject’s signature on the informed consent form until the end of the treatment visit (28 days following last dose).
• Changed parameters based on revision of the primary objective hypothesized HR from 0.8 to 0.75 as follows: 850 death events to 508 death events required, recruitment period of 4 years to 3.1 years and sample size target of 1100 to 700.
• Added that OS analysis will include comparison by histology (squamous, non-squamous) between subjects receiving docetaxel with or without custirsen.
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13 Sep 2016 |
• Decreased the number of subjects to be enrolled from 700 to approximately 660 and referenced the revised Statistical Analysis Plan (Version 3.1) which covered details related to patient enrollment and target of 447 death events for final analysis. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |