Clinical Trial Results:
Randomized, Phase II Study of MK-3475 Versus Chemotherapy in Patients with Advanced Melanoma
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Summary
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EudraCT number |
2012-003030-17 |
Trial protocol |
ES DE NO SE IT NL FR Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
22 Feb 2017
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First version publication date |
22 Feb 2017
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
P08719
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01704287 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
MK-3475-002: Merck Protocol Number | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme Corp.
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Sponsor organisation address |
2000 Galloping Hill Road, Kenilworth, NJ, United States, 07033
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
16 Nov 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
16 Nov 2015
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This study is being done to compare survival using pembrolizumab (SCH 900475, MK-3475) or standard chemotherapy for participants with advanced melanoma (MEL) who have progressed after prior therapy. Participants were initially randomized to receive either low-dose pembrolizumab, high-dose pembrolizumab or Investigator-choice chemotherapy (ICC) in an open-label fashion. The four standard ICC choices were: carboplatin + paclitaxel, paclitaxel alone, dacarbazine, or temozolomide. Participants on standard chemotherapy who experienced disease progression may have been eligible to switch to treatment with pembrolizumab provided they met protocol-specified requirements for switching. With Amendment 03, all ongoing pembrolizumab and switched participants will be treated with open-label, fixed dose pembrolizumab 200 mg every 3 weeks (Q3W), instead of weight-based dosing of pembrolizumab.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
20 Nov 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 79
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 279
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Worldwide total number of subjects |
540
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EEA total number of subjects |
177
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
1
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Adults (18-64 years) |
304
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From 65 to 84 years |
230
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85 years and over |
5
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants with advanced melanoma (MEL) refractory to ipilimumab (IPI) were recruited for this study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
These results are based on a database cutoff date of 16 Nov 2015, at which time 48 participants were continuing in the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Initial Treatment Period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
This was a double-blind treatment period.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Pembrolizumab 2 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab 2 mg/kg intravenously (IV) one time every three weeks (Q3W). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
MK-3475
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Other name |
KEYTRUDA®
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Pembrolizumab 2 mg/kg IV infusion on Day 1 of each 3-week cycle
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Arm title
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Pembrolizumab 10 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
MK-3475
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Other name |
KEYTRUDA®
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Pembrolizumab 10 mg/kg IV infusion on Day 1 of each 3-week cycle
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Arm title
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Investigator-Choice Chemotherapy (ICC) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received one of four possible chemotherapy regimens decided at the treating institution (carboplatin + paclitaxel, paclitaxel alone, dacarbazine, or temozolomide). Participants who were assigned to ICC, experienced confirmed progression of disease (PD) and met all crossover criteria at study treatment Week 12, had the opportunity to switch to receive pembrolizumab 2 mg/kg or 10 mg/kg in a double-blind fashion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
PARAPLATIN®
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Carboplatin per institutional standard.
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Investigational medicinal product name |
Paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TAXOL®
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Paclitaxel per institutional standard.
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Investigational medicinal product name |
Dacarbazine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DTIC
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dacarbazine per institutional standard.
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Investigational medicinal product name |
Temozolomide
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Investigational medicinal product code |
MK-7365
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Other name |
TEMODAR®
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Temozolomide per institutional standard.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab 2 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 2 mg/kg intravenously (IV) one time every three weeks (Q3W). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab 10 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Investigator-Choice Chemotherapy (ICC)
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Reporting group description |
Participants received one of four possible chemotherapy regimens decided at the treating institution (carboplatin + paclitaxel, paclitaxel alone, dacarbazine, or temozolomide). Participants who were assigned to ICC, experienced confirmed progression of disease (PD) and met all crossover criteria at study treatment Week 12, had the opportunity to switch to receive pembrolizumab 2 mg/kg or 10 mg/kg in a double-blind fashion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Pembrolizumab 2 mg/kg
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received pembrolizumab 2 mg/kg IV Q3W.
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Subject analysis set title |
Pembrolizumab 10 mg/kg
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W.
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Subject analysis set title |
ICC Only
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants received one of four possible chemotherapy regimens decided at the treating institution (carboplatin + paclitaxel, paclitaxel alone, dacarbazine, or temozolomide). This treatment group included the participants who remained on ICC through the database cutoff date.
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Subject analysis set title |
ICC→Pembrolizumab 2 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants who were assigned to ICC, experienced confirmed PD and met all crossover criteria at study treatment Week 12, had the opportunity to switch to receive pembrolizumab 2 mg/kg or 10 mg/kg in a double-blind fashion. Participants who qualified to switch to pembrolizumab, must have completed a washout period of ≥28 days from last dose of chemotherapy before receiving pembrolizumab. Participants received pembrolizumab 2 mg/kg IV Q3W.
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Subject analysis set title |
ICC→Pembrolizumab 10 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants who were assigned to ICC, experienced confirmed PD and met all crossover criteria at study treatment Week 12, had the opportunity to switch to receive pembrolizumab 2 mg/kg or 10 mg/kg in a double-blind fashion. Participants who qualified to switch to pembrolizumab, must have completed a washout period of ≥28 days from last dose of chemotherapy before receiving pembrolizumab. Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W.
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|||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab 2 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 2 mg/kg intravenously (IV) one time every three weeks (Q3W). | ||
Reporting group title |
Pembrolizumab 10 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W. | ||
Reporting group title |
Investigator-Choice Chemotherapy (ICC)
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Reporting group description |
Participants received one of four possible chemotherapy regimens decided at the treating institution (carboplatin + paclitaxel, paclitaxel alone, dacarbazine, or temozolomide). Participants who were assigned to ICC, experienced confirmed progression of disease (PD) and met all crossover criteria at study treatment Week 12, had the opportunity to switch to receive pembrolizumab 2 mg/kg or 10 mg/kg in a double-blind fashion. | ||
Subject analysis set title |
Pembrolizumab 2 mg/kg
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received pembrolizumab 2 mg/kg IV Q3W.
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Subject analysis set title |
Pembrolizumab 10 mg/kg
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W.
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Subject analysis set title |
ICC Only
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received one of four possible chemotherapy regimens decided at the treating institution (carboplatin + paclitaxel, paclitaxel alone, dacarbazine, or temozolomide). This treatment group included the participants who remained on ICC through the database cutoff date.
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||
Subject analysis set title |
ICC→Pembrolizumab 2 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who were assigned to ICC, experienced confirmed PD and met all crossover criteria at study treatment Week 12, had the opportunity to switch to receive pembrolizumab 2 mg/kg or 10 mg/kg in a double-blind fashion. Participants who qualified to switch to pembrolizumab, must have completed a washout period of ≥28 days from last dose of chemotherapy before receiving pembrolizumab. Participants received pembrolizumab 2 mg/kg IV Q3W.
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Subject analysis set title |
ICC→Pembrolizumab 10 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who were assigned to ICC, experienced confirmed PD and met all crossover criteria at study treatment Week 12, had the opportunity to switch to receive pembrolizumab 2 mg/kg or 10 mg/kg in a double-blind fashion. Participants who qualified to switch to pembrolizumab, must have completed a washout period of ≥28 days from last dose of chemotherapy before receiving pembrolizumab. Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W.
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|
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End point title |
Progression-free Survival (PFS) | ||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented disease progression, or death due to any cause, whichever occurred first. Per Response Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1), progressive disease was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. Note: The appearance of one or more new lesions was also considered progression. PFS analysis was based on an integrated radiology and oncology (IRO) assessment. PFS was not analyzed for the crossover populations. The Intent-to-Treat (ITT) Population consisted of all randomized participants who had measurable disease at baseline. Participants were included in the treatment group to which they were randomized for the efficacy analysis.
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||||||||||||||||
End point type |
Primary
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||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 33 months
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|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS: Pembrolizumab 2 mg/kg v. ICC | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Investigator-Choice Chemotherapy (ICC) v Pembrolizumab 2 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
359
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.58
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.46 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.73 | ||||||||||||||||
| Notes [1] - One-sided p-value based on stratified log-rank test. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS: Pembrolizumab 2mg/kg v. Pembrolizumab 10mg/kg | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 2 mg/kg v Pembrolizumab 10 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
361
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.1247 [2] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.83
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.66 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.05 | ||||||||||||||||
| Notes [2] - Two-sided p-value based on stratified log-rank test. |
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Statistical analysis title |
PFS: Pembrolizumab 10 mg/kg v. ICC | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 10 mg/kg v Investigator-Choice Chemotherapy (ICC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
360
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.47
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.37 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.6 | ||||||||||||||||
| Notes [3] - One-sided p-value based on stratified log-rank test. |
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|
|||||||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. OS was not analyzed for the crossover populations. The ITT Population consisted of all randomized participants who had measurable disease at baseline. Participants were included in the treatment group to which they were randomized for the efficacy analysis.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 33 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS: Pembrolizumab 2 mg/kg vs. ICC | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 2 mg/kg v Investigator-Choice Chemotherapy (ICC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
359
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.1173 [4] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.86
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.67 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.1 | ||||||||||||||||
| Notes [4] - One-sided p-value based on stratified log-rank test. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS: Pembrolizumab 2mg/kg vs. Pembrolizumab 10mg/kg | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 2 mg/kg v Pembrolizumab 10 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
361
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.2905 [5] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.87
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.67 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.12 | ||||||||||||||||
| Notes [5] - Two-sided p-value based on stratified log-rank test. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS: Pembrolizumab 10 mg/kg vs. ICC | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 10 mg/kg v Investigator-Choice Chemotherapy (ICC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
360
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0106 [6] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.74
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.57 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.96 | ||||||||||||||||
| Notes [6] - One-sided p-value based on stratified log-rank test. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Best Overall Response | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The best overall response was assessed by independent radiology review using RECIST 1.1 and was recorded from the start of the study treatment until the end of treatment. Response categories included: Complete Response (CR): disappearance of all target lesions; Partial Response (PR): at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions; Progressive Disease (PD): at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions; and Stable Disease (SD): neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD. Best overall response for the Initial Treatment Period was based on IRO. The analysis population consisted of all randomized participants who had measurable disease at baseline. Participants were included in the initial treatment group to which they were randomized for the efficacy analysis.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 33 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Best Overall Response Among Participants Receiving ICC Who Switched to Receiving Pembrolizumab | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The best overall response was assessed by independent radiology review using RECIST 1.1 and was recorded from the start of the second line of study treatment until the end of treatment. Response categories included: Complete Response (CR): disappearance of all target lesions; Partial Response (PR): at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions; Progressive Disease (PD): at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions; and Stable Disease (SD): neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD. Best overall response was based based on independent review committee (IRC) for the crossover populations.
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||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 29 months
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|||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||||||||||
End point description |
For participants who demonstrated a confirmed response (CR or PR) per RECIST 1.1, response duration was defined as the time from first documented evidence of CR or PR until disease progression or death. Response duration for participants who had not progressed or died at the time of analysis was to be censored at the date of their last tumor assessment. DOR analysis was based on IRO assessment. DOR was not analyzed for the crossover populations. Among participants who demonstrated a confirmed response (CR or PR), the population consisted of all randomized participants who had measurable disease at baseline and who demonstrated a confirmed CR or PR per RECIST 1.1. Participants were included in the treatment group to which they were randomized for the efficacy analysis. 9999=Median DOR not reached. 99999=Upper limit of DOR not reached.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 33 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants Who Experienced an Adverse Event (AE) | ||||||||||||||||||
End point description |
An AE is defined as any unfavorable and unintended change in the structure, function, or chemistry of the body temporally associated with the use of the study drug, whether or not considered related to the use of the product. Any worsening (i.e., any clinically significant adverse change in frequency and/or intensity) of a pre-existing condition which is temporally associated with the use of study drug, is also an AE. The Safety Population consisted of all participants who received at least one dose of study drug. AEs are reported based on the study drug taken at the time of the event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 36 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants Who Discontinued Study Drug Due to an AE | ||||||||||||||||||
End point description |
An AE is defined as any unfavorable and unintended change in the structure, function, or chemistry of the body temporally associated with the use of the study drug, whether or not considered related to the use of the product. Any worsening (i.e., any clinically significant adverse change in frequency and/or intensity) of a pre-existing condition which is temporally associated with the use of study drug, is also an AE. The Safety Population consisted of all participants who received at least one dose of study drug. AEs are reported based on the study drug taken at the time of the event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 33 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Nonserious AEs: Up to 30 days after last dose of study drug (Up to 34 months); Serious AEs: Up to 90 days after last dose of study drug (Up to 36 months)
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Adverse event reporting additional description |
The Safety Population consisted of all participants who received at least one dose of study drug. AEs are reported based on the study drug taken at the time of the event.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
ICC (Before Switch to Pembrolizumab 10 mg/kg)
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Reporting group description |
Participants received one of four possible chemotherapy regimens (carboplatin + paclitaxel, paclitaxel alone, dacarbazine, or temozolomide). Participants who were assigned to ICC, experienced confirmed PD and met all crossover criteria at study treatment Week 12, had the opportunity to switch to receive pembrolizumab 10 mg/kg. These events occurred while these participants were receiving ICC prior to switching. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ICC Only
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Reporting group description |
Participants received one of four possible chemotherapy regimens decided at the treating institution (carboplatin + paclitaxel, paclitaxel alone, dacarbazine, or temozolomide). This treatment group included the participants who remained on ICC through the database cutoff date. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ICC (Before Switch to Pembrolizumab 2 mg/kg)
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Reporting group description |
Participants received one of four possible chemotherapy regimens (carboplatin + paclitaxel, paclitaxel alone, dacarbazine, or temozolomide). Participants who were assigned to ICC, experienced confirmed PD and met all crossover criteria at study treatment Week 12, had the opportunity to switch to receive pembrolizumab 2 mg/kg. These events occurred while these participants were receiving ICC prior to switching. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab 2 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 2 mg/kg IV Q3W. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab 10 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ICC (After Switch to Pembrolizumab 2 mg/kg)
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Reporting group description |
Participants initially received one of four possible chemotherapy regimens (carboplatin + paclitaxel, paclitaxel alone, dacarbazine, or temozolomide), experienced confirmed PD, met all crossover criteria at study treatment Week 12, and switched to receive pembrolizumab 2 mg/kg. These events occurred while these participants were receiving pembrolizumab 2 mg/kg after switching from ICC. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ICC (After Switch to Pembrolizumab 10 mg/kg)
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Reporting group description |
Participants initially received one of four possible chemotherapy regimens (carboplatin + paclitaxel, paclitaxel alone, dacarbazine, or temozolomide), experienced confirmed PD, met all crossover criteria at study treatment Week 12, and switched to receive pembrolizumab 10 mg/kg. These events occurred while these participants were receiving pembrolizumab 10 mg/kg after switching from ICC. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Apr 2013 |
Amendment 01: The primary reasons for the amendment were to: 1) modify the primary and secondary objectives; 2) clarify inclusion and exclusion criteria; 3) modify the standard of care chemotherapy comparators permitted in this trial; and 4) modify the statistical analysis plan. |
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02 Oct 2013 |
Amendment 02: The primary reasons for the amendment were to: 1) modify the primary and secondary objectives; 2) clarify inclusion and exclusion criteria; 3) modify the standard of care chemotherapy comparators permitted in this trial; and 4) modify the statistical analysis plan. |
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14 Jul 2016 |
Amendment 03: The primary reason for the amendment was to modify the dosage of study treatment so that all participants will receive a fixed dose of pembrolizumab 200 mg every 3 weeks. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
