Clinical Trial Results:
A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib in Combination with Obinutuzumab versus Chlorambucil in Combination with Obinutuzumab in Subjects with Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma
Summary
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EudraCT number |
2014-002069-31 |
Trial protocol |
SE IT CZ AT BE ES PL |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
12 Apr 2019
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First version publication date |
12 Apr 2019
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PCYC-1130-CA
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02264574 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pharmacyclics LLC
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Sponsor organisation address |
995 East Arques Avenue, Sunnyvale, United States, 94085-4521
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Public contact |
Clinical Trial information, Pharmacyclics LLC, +1 4087740330, info@pcyc.com
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Scientific contact |
Clinical Trial information, Pharmacyclics LLC, +1 4087740330, info@pcyc.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
26 Mar 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
26 Mar 2018
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of ibrutinib in combination with obinutuzumab compared to chlorambucil in combination with obinutuzumab based on the Independent Review Committee (IRC) assessment of progression-free survival (PFS) in subjects with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL)
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origins in the Declaration of Helsinki and that are consistent with Good Clinical Practices and applicable regulatory requirements.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
The anti-CD20 antibody obinutuzumab was chosen as the appropriate anti-CD20 antibody partner to ibrutinib in Study 1130 based on results from the Phase 3 CLL11 study demonstrating superior efficacy. In the CLL11 study, obinutuzumab was used with chlorambucil (Clb+Ob; N = 333) in the first-line setting in patients with CLL with comorbidities in a comparison to either chlorambucil alone or to the combination of chlorambucil and rituximab. | ||
Actual start date of recruitment |
06 Oct 2014
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 9
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Worldwide total number of subjects |
229
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EEA total number of subjects |
110
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
46
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From 65 to 84 years |
177
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85 years and over |
6
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted in 71 sites: 8 in the US, 36 in the EU, and 27 sites in 6 additional countries (Canada, Australia, New Zealand, Russia, Israel, Turkey). The first subject consented 06 Oct 2014 and the data base lock for the last visit of the last subjects was 26 Mar 2018. | ||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Eligible subjects required to have had a diagnosis of active CLL/SLL conformant to IWCLL 2008 criteria. All subjects were required to have measurable nodal disease. Key exclusion criteria included any previous CLL/SLL treatment; known lymphoma or leukemia of the central nervous system, history/ current evidence of Richter’s transformation. | ||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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IBR + OB | ||||||||||||||||||
Arm description |
Ibrutinib given orally at a dose of 420 mg/day until progressive disease or unacceptable toxicity. Intravenous obinutuzumab given on Days 1 and 2 (100 mg on Day 1 and 900 mg on Day 2), 1000 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of each cycle up to 6 cycles or until progressive disease or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ibrutinib given orally at a dose of 420 mg/day (3 capsules of 140 mg each) until progressive disease or unacceptable toxicity.
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Investigational medicinal product name |
obinutuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Intravenous obinutuzumab given on Days 1 and 2 (100 mg on Day 1 and 900 mg on Day 2), 1000 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of each cycle up to 6 cycles or until disease progression or unacceptable toxicity.
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Arm title
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CLB + OB | ||||||||||||||||||
Arm description |
Chlorambucil given orally at a dose of 0.5 mg/kg body weight up to a total of 6 cycles on Days 1 and 15 of each cycle or until disease progression or unacceptable toxicity. Intravenous obinutuzumab given on Days 1 and 2 (100 mg on Day 1 and 900 mg on Day 2), 1000 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of each cycle up to 6 cycles or until disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
chlorambucil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet and powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Chlorambucil given orally at a dose of 0.5 mg/kg body weight on Days 1 and 15 of each cycle plus intravenous obinutuzumab per instructions shown for Arm A up to a total of 6 cycles.
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Investigational medicinal product name |
obinutuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Intravenous obinutuzumab given on Days 1 and 2 (100 mg on Day 1 and 900 mg on Day 2), 1000 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of each cycle up to 6 cycles or until disease progression or unacceptable toxicity.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
IBR + OB
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Reporting group description |
Ibrutinib given orally at a dose of 420 mg/day until progressive disease or unacceptable toxicity. Intravenous obinutuzumab given on Days 1 and 2 (100 mg on Day 1 and 900 mg on Day 2), 1000 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of each cycle up to 6 cycles or until progressive disease or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
CLB + OB
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Reporting group description |
Chlorambucil given orally at a dose of 0.5 mg/kg body weight up to a total of 6 cycles on Days 1 and 15 of each cycle or until disease progression or unacceptable toxicity. Intravenous obinutuzumab given on Days 1 and 2 (100 mg on Day 1 and 900 mg on Day 2), 1000 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of each cycle up to 6 cycles or until disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
IBR + OB
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Reporting group description |
Ibrutinib given orally at a dose of 420 mg/day until progressive disease or unacceptable toxicity. Intravenous obinutuzumab given on Days 1 and 2 (100 mg on Day 1 and 900 mg on Day 2), 1000 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of each cycle up to 6 cycles or until progressive disease or unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
CLB + OB
|
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Reporting group description |
Chlorambucil given orally at a dose of 0.5 mg/kg body weight up to a total of 6 cycles on Days 1 and 15 of each cycle or until disease progression or unacceptable toxicity. Intravenous obinutuzumab given on Days 1 and 2 (100 mg on Day 1 and 900 mg on Day 2), 1000 mg on Days 8 and 15 of Cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of each cycle up to 6 cycles or until disease progression or unacceptable toxicity. |
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as time from the date of randomization to the date of first IRC-confirmed disease progression (PD) or date of death due to any cause, whichever occurs first, regardless of the use of subsequent antineoplastic therapy prior to documented PD or death.
As the median PFS was not reached in the experimental (Ibr+Ob) arm at the time of the analysis, Kaplan Meier point estimates of the PFS rate at 30 months are presented.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The primary analysis was performed after observing 94 PFS events as pre-specified in the study protocol. The median follow-up time was 31.3 months at the time of the analysis.
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Statistical analysis title |
Progression free survival (PFS) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The treatment effect was tested with an unstratified log rank test. The hazard ratio and its 95% confidence interval were based on a Cox regression model with treatment as the only covariate.
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Comparison groups |
IBR + OB v CLB + OB
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Number of subjects included in analysis |
229
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.231
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.145 | ||||||||||||
upper limit |
0.367 |
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End point title |
PFS in high-risk subpopulation | ||||||||||||
End point description |
PFS by IRC as defined in primary endpoint was analyzed within a high-risk subpopulation which defined as randomized subjects with del17p/TP53 mutation or del 11q at baseline per central lab results.
As the median PFS was not reached in the experimental (Ibr+Ob) arm at time of analysis, Kaplan Meier point estimates of the PFS rate at 30 months was presented.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Results at an overall median follow-up of 31.3 months.
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Statistical analysis title |
PFS in high risk group | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The treatment effect was tested with an unstratified log rank test. The hazard ratio and its 95% confidence interval were based on an unstratified Cox regression model with treatment as the only covariate.
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Comparison groups |
IBR + OB v CLB + OB
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Number of subjects included in analysis |
75
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||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.119
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.046 | ||||||||||||
upper limit |
0.307 |
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End point title |
Rate of Sustained Hemoglobin Improvement | ||||||||||||
End point description |
Proportion of subjects with hemoglobin increase ≥ 2 g/dL over baseline continuously for ≥ 56 days without blood transfusions or growth factors.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Results at an overall median follow-up time of 31.3 months.
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||||||||||||
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Statistical analysis title |
Proportion of Sustained Hemoglobin Improvement | ||||||||||||
Comparison groups |
IBR + OB v CLB + OB
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Number of subjects included in analysis |
229
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.5253 | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug up to 30 days after the last dose of study drug
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm IBR + OB
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm CLB +OB
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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18 Aug 2014 |
Updated safety information for ibrutinib.
• Provided background and safety information for obinutuzumab including guidance for premedication
for subjects at risk for tumor lysis syndrome, and dose modification upon
development of thrombocytopenia.
• Included interim analysis to be conducted at approximately 66 PFS events.
• Clarified establishment of independent data monitoring committee to replace safety monitoring
committee for monitoring of efficacy and safety data given the added interim efficacy analysis.
• Clarified that progressive disease could be assessed based on ≥ 50% increase from nadir rather
than baseline count if the ALC is ≥ 30,000/μL and lymphocyte doubling time is rapid |
||
10 May 2016 |
• Aligned language with IB Version 9.0 and clarified certain aspects of the clinical study protocol
• To include obinutuzumab-related infusion reactions by treatment arm under secondary safety
objectives
• Updated response evaluation schedule and number of subject visits.
• Updated study evaluations information to expand biomarker analysis and include a peripheral
blood and bone marrow aspirate for MRD assessment.
• Removed the 36-month timepoint from interim analysis
• Aligned pregnancy language with relevant study drug labels |
||
17 Feb 2017 |
• Removed the planned interim analysis and updated plans for primary analysis to ensure
maturity of PFS outcome data per FDA feedback.
• Revised EQ-5D-5L endpoint in secondary efficacy analysis section to clarify that methods will
be detailed in SAP.
• Revised study design to include potential roll-over to long-term extension study for subjects
who choose to continue ibrutinib on a clinical protocol when access to commercial ibrutinib is
not feasible.
• Updated safety language for alignment with latest version of ibrutinib IB.
• Updated MRD information to clarify that peripheral blood or bone marrow would be used for
the evaluation of MRD in all responders if available.
• Updated criteria for CR to clarify that the confirmatory marrow aspirate and biopsy would be
performed by local laboratory |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |