Clinical Trial Results:
Open-label Phase-4 study to examine the change of vision-related quality of life in subjects with diabetic macular edema (DME) during treatment with intravitreal injections of 2 mg aflibercept according to EU label for the first year of treatment
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Summary
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EudraCT number |
2014-005119-17 |
Trial protocol |
HU CZ SK IT LT ES PT FR DE AT GB |
Global end of trial date |
09 Aug 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 Aug 2018
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First version publication date |
12 Aug 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BAY86-5321/17850
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02581995 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bayer AG
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Sponsor organisation address |
Kaiser-Wilhelm-Allee, D-51368 Leverkusen, Germany,
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Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
09 Aug 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
09 Aug 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to evaluate the change in vision-related quality of life (VRQoL) (National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25 [NEI VFQ-25] total score) in subjects with diabetic macular edema (DME) during the first year of treatment with aflibercept according to the european union product information (EU-PI) for treatment of DME.
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was
conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Council for Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent form was read by and explained to all subjects. Participating subjects signed informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Nov 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 127
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 94
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 87
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 18
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Worldwide total number of subjects |
560
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EEA total number of subjects |
535
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
272
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From 65 to 84 years |
285
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
Study was conducted at multiple study centers in 14 countries, between 19 November 2015 (first subject first visit) and 09 August 2017 (last subject last visit). | ||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Overall, 676 subjects were screened. Of them, 116 subjects did not complete screening: 100 failed screening; 8 withdrew, 1 had an adverse event, 1 subject was lost to follow-up and 6 were not assigned to treatment for other reasons. A total of 560 subjects were assigned to treatment and 31 subjects discontinued the study prematurely. | ||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Aflibercept | ||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects were treated according to the EU-PI for treatment of DME for the first year of treatment and received 1 dose of 2 mg aflibercept injected intravitreally (IVT) every 4 weeks for 5 consecutive doses, followed by dosing every 8 weeks thereafter until the end of the 52 week treatment period. | ||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Aflibercept
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Investigational medicinal product code |
BAY86-5321
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Other name |
Eylea
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravitreal use
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Dosage and administration details |
Subjects were treated according to the EU-PI for treatment of DME for the first year of treatment and received 1 dose of 2 mg aflibercept injected IVT every 4 weeks for 5 consecutive doses, followed by dosing every 8 weeks thereafter until the end of the 52 week treatment period.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Aflibercept
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Reporting group description |
Subjects were treated according to the EU-PI for treatment of DME for the first year of treatment and received 1 dose of 2 mg aflibercept injected intravitreally (IVT) every 4 weeks for 5 consecutive doses, followed by dosing every 8 weeks thereafter until the end of the 52 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Aflibercept
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Reporting group description |
Subjects were treated according to the EU-PI for treatment of DME for the first year of treatment and received 1 dose of 2 mg aflibercept injected intravitreally (IVT) every 4 weeks for 5 consecutive doses, followed by dosing every 8 weeks thereafter until the end of the 52 week treatment period. | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
FAS included all subjects who received at least one injection of study drug and completed the baseline and at least one post-baseline NEI VFQ-25 questionnaire (N= 553).
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Subject analysis set title |
Safety analysis set (SAF)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
SAF included all subjects who received at least 1 injection of study drug (N= 560).
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End point title |
Change from Baseline to Week 52 in NEI VFQ-25 Total Score [1] | ||||||||
End point description |
National eye institute 25-item visual function questionnaire (NEI VFQ-25) is a condition-specific measure which was designed to capture the specific impact of vision loss on health-related quality of life (HRQoL). The calculation for NEI VFQ-25 sub-scale scores and total score was performed according to the “NEI VFQ-25 Scoring Algorithm – August 2000”. The NEI VFQ-25 consists of a base set of 25 vision-targeted questions representing 11 vision-related constructs, plus an additional single-item general health rating question. All items are scored so that a high score represents better functioning. Each item is then converted to a 0 to 100 scale so that the lowest and highest possible scores are set at 0 and 100 points, respectively. In this format scores represent the achieved percentage of the total possible score, e.g. a score of 50 represents 50% of the highest possible score.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics were done, no inferential statistical analyses were performed. |
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| Notes [2] - FAS |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change from Baseline to Week 52 in the NEI VFQ 25 Near Activities Subscale | ||||||||
End point description |
NEI VFQ-25 is a condition-specific measure which was designed to capture the specific impact of vision loss on HRQoL. The calculation for NEI VFQ-25 sub-scale scores and total score was performed according to the “NEI VFQ-25 Scoring Algorithm – August 2000”. Items within each sub-scale are averaged together to create the 12 sub-scale Scores. Items that are left blank (missing data) are not taken into account when calculating the scale scores. Sub-scales with at least one item answered can be used to generate a sub-scale score. Hence, scores represent the average for all items in the subscale that the respondent answered.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| Notes [3] - FAS |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change from Baseline to Week 52 in the NEI VFQ 25 Distant Activities Subscale | ||||||||
End point description |
NEI VFQ-25 is a condition-specific measure which was designed to capture the specific impact of vision loss on HRQoL. The calculation for NEI VFQ-25 sub-scale scores and total score was performed according to the “NEI VFQ-25 Scoring Algorithm – August 2000”. Items within each sub-scale are averaged together to create the 12 sub-scale Scores. Items that are left blank (missing data) are not taken into account when calculating the scale scores. Sub-scales with at least one item answered can be used to generate a sub-scale score. Hence, scores represent the average for all items in the subscale that the respondent answered.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| Notes [4] - FAS |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change from Baseline to Week 52 in Best Corrected Visual Acuity (BCVA) (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study [ETDRS] letter score]) | ||||||||
End point description |
Visual function was assessed using the ETDRS protocol (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group 1985) starting at 4 meters. The values might range from 0 to 100. A higher score represents better functioning.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| Notes [5] - FAS |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change from Baseline to Week 52 in Central Retinal Thickness (CRT) Measured by Optical Coherence Tomography (OCT) | ||||||||
End point description |
The CRT was recorded at the study eye only. Subjects received active treatment (intravitreal aflibercept) for the study eye and received close medical supervision. Retinal and lesion characteristics were evaluated using spectral domain optical coherence tomography (OCT). For all visits where the OCT procedure was scheduled, images were captured and read by the investigator. All OCTs were electronically archived at the study sites as part of the source documentation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| Notes [6] - FAS |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Proportion of Subjects Progressing to Greater or Equal to (>=) 61 on the ETDRS Diabetic Retinopathy Severity Scale (DRSS) as Assessed by Fundus Photography (FP) | ||||||||
End point description |
The ETDRS DRSS was assessed by FP according to the following scale for both eyes. The following severities are possible. 10 = Diabetic retinopathy (DR) absent, 14 = DR questionable, 15 = DR questionable, 20 = Micro-aneurysms only, 35 = Mild Non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR), 43 = Moderate NPDR, 47 = Moderately severe NPDR, 53 = Severe NPDR, 61 = Mild Proliferative diabetic retinopathy (PDR), 65 = Moderate PDR, 71 = High-risk PDR, 75 = High-risk PDR, 81 = Advanced PDR: fundus partially obscured, center of macula attached, 85 = Advanced PDR: posterior fundus obscured, or center of macula detached, 90 = cannot grade, even sufficiently for level 81 or 85.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| Notes [7] - Subjects in the FAS with gradable baseline and Week 52 FP and a DRSS of less than (<) 61 at baseline |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change from Baseline in Pre-injection Intraocular Pressure for Study Eye Every 4 Weeks | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Intraocular pressure (IOP) was measured using applanation tonometry Goldmann, Tonopen or approved alternative). The same method of intraocular pressure measurement was used in each participant throughout the study. For the measurement of intraocular pressure, a local anesthetic combined with fluorescein was applied topically to the eye being tested (example: one drop of oxybuprocain plus fluorescein). In the below table, pre-injection intraocular pressure for study eye was reported and ‘n’ signifies number od subjects who were evaluable for this measure at given time point.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40, 48, 52
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| Notes [8] - SAF |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in Systolic Blood Pressure at Week 52 | ||||||||
End point description |
Systolic blood pressure was measured in a consistent and standardized way according to locally established practice.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| Notes [9] - SAF |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change from Baseline in Diastolic Blood Pressure at Week 52 | ||||||||
End point description |
Diastolic blood pressure was measured in a consistent and standardized way according to locally established practice.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| Notes [10] - SAF |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change from Baseline in Heart Rate at Week 52 | ||||||||
End point description |
Heart rate was measured in a consistent and standardized way according to locally established practice.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| Notes [11] - SAF |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change from Baseline in Body Temperature at Week 52 | ||||||||
End point description |
Temperature was measured in a consistent and standardized way according to locally established practice.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| Notes [12] - SAF |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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Adverse events information [1]
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Timeframe for reporting adverse events |
From start of study treatment up to 30 days after the last injection of study treatment
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Aflibercept
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Reporting group description |
Subjects were treated according to the EU-PI for treatment of DME for the first year of treatment and received 1 dose of 2 mg aflibercept injected IVT every 4 weeks for 5 consecutive doses, followed by dosing every 8 weeks thereafter until the end of the 52 week treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - There are no non-serious adverse events recorded for these results. It is expected that there will be at least one non-serious adverse event reported. Justification: There was no non-serious treatment-emergent adverse events reported by ≥ 5% of subjects. |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 Sep 2015 |
The following modifications were made in this amendment:
•An update was made to inclusion criterion: use of adequate contraception (definition based on the judgment of the investigator) replaced with use of highly effective contraception (definition based clinical trials facilitation group [CTFG] from 15 September 2014)
•Updates were made to pregnancy testing requirements: serum test binding was required at the screening visit (urine dipstick was not an alternative as per original protocol); urine dipstick test added for baseline visit. A requirement for serum pregnancy test within 7 days before first injection of medication was added
•An update was made to inclusion criteria: “written informed consent” complemented by “signed”
•Special warnings from EU-PI (most recent version number) were added to information on dosage and administration of the study drug
•Smoking history was added to the medical history
•Total and high-density lipoprotein cholesterol were added to the laboratory safety parameters |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| IOP, AEs, vital signs in clinical trial application (CTA) (E.5.2) were not secondary endpoints of clinical study protocol (CSP). Proportion of subjects progressing to >= 61 ETDRS of DRSS was a secondary endpoint of the CSP missing in the CTA (E.5.2). | |||
