Clinical Trial Results:
Safety and Efficacy of Low Molecular Weight Heparin for 72 Hours Followed by Dabigatran for the Treatment of Acute Intermediate-Risk Pulmonary Embolism.
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2015-001830-12 |
Trial protocol |
DE ES BE NL AT SI FR IT |
Global end of trial date |
12 Feb 2021
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Jan 2022
|
First version publication date |
11 Jan 2022
|
Other versions |
|
Summary report(s) |
PEITHO-2_Report Synopsis_2021-01-21 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
CTH C007
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02596555 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz
|
||
Sponsor organisation address |
Langenbeckstrasse 1, Mainz, Germany, 55131
|
||
Public contact |
Center for Thrombosis and Hemostasis (CTH), University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz, +49 6131 17-8382, stavros.konstantinides@unimedizin-mainz.de
|
||
Scientific contact |
Center for Thrombosis and Hemostasis (CTH), University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz, +49 6131 17-8382, stavros.konstantinides@unimedizin-mainz.de
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
22 Dec 2020
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
|
||
Primary completion date |
10 Dec 2020
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
12 Feb 2021
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
The primary objective is to determine whether treatment of acute intermediate-risk PE (as defined by the inclusion and exclusion criteria) with parenteral anticoagulation for at least 72 hours after diagnosis, followed by dabigatran over 6 months, is effective and safe.
|
||
Protection of trial subjects |
N/A
|
||
Background therapy |
N/A | ||
Evidence for comparator |
N/A | ||
Actual start date of recruitment |
29 Jan 2016
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 18
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Slovenia: 16
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 15
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 20
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 36
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 64
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 112
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 99
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 22
|
||
Worldwide total number of subjects |
402
|
||
EEA total number of subjects |
402
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
148
|
||
From 65 to 84 years |
222
|
||
85 years and over |
32
|
||
|
|||||||
|
Recruitment
|
|||||||
Recruitment details |
Date of first enrolment: 29.01.2016 Date of lastenrolment: 31.07.2019 Date of last completed: 12.02.2020 | ||||||
|
Pre-assignment
|
|||||||
Screening details |
1,418 patients diagnosed with acute PE were screened at 42 sites in 9 countries. Reasons for non-enrolment: 419 patients not in intermediate-risk PE category 223 contraindications to IMP 155 outside time window for participation/reduced life expectancy 127 inability to understand/expected non-adherence/other trial 92 no IC provided/possible | ||||||
|
Period 1
|
|||||||
Period 1 title |
Overall trial (overall period)
|
||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
|
||||||
Blinding used |
Not blinded | ||||||
|
Arms
|
|||||||
|
Arm title
|
Treatment arm | ||||||
Arm description |
This is a single-arm study. | ||||||
Arm type |
Experimental | ||||||
Investigational medicinal product name |
Substance name: Dabigatran
|
||||||
Investigational medicinal product code |
ATC code: B01AE07
|
||||||
Other name |
Brand name: Pradaxa
|
||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||
Dosage and administration details |
After diagnosis of acute intermediate-risk PE and enrolment in the study, patients started or continued to receive therapeutic-dose LMWH, or unfractionated heparin if LMWH was not available. Heparin was continued over 72 hours from the moment of the PE diagnosis. At that time, parenteral anticoagulation was switched to oral dabigatran following a standardised clinical evaluation by the investigator. Dabigatran (Boehringer Ingelheim, Ingelheim am Rhein, Germany) was administered at the approved dose of 150 mg twice daily. In patients with elevated bleeding risk or with an estimated glomerular filtration rate below 50 ml/min, a dose of 110 mg twice daily could be given at the discretion of the investigator and according to the drug’s European summary of product characteristics. Oral anticoagulation with dabigatran was continued for 6 months. After this period, continuation of anticoagulation and the choice of the anticoagulant drug were left to the discretion of the treating physicia
|
||||||
|
|||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Overall trial
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Subject analysis sets
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set title |
Intention-to-treat population
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who signed the informed consent form.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Treatment arm
|
||
Reporting group description |
This is a single-arm study. | ||
Subject analysis set title |
Intention-to-treat population
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All patients who signed the informed consent form.
|
||
|
||||||||||
End point title |
Symptomatic VTE or PE-related death within 6 months | |||||||||
End point description |
The primary outcome is whether symptomatic venous thromboembolism (VTE) or pulmonary embolism (PE)-related death occurs within the first 6 months of anticoagulation therapy (yes/no). The primary analysis will be for intention to treat.
|
|||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within the first 6 months of anticoagulation therapy
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Primary outcome analysis | |||||||||
Statistical analysis description |
Based on existing data, we tested the null hypothesis (π ≥ 0.061; 6.1%) against the alternative hypothesis (π < 0.061), using a one-sided exact binomial test in a two-stage Pocock group sequential design, with interim analysis after enrolment and after 20% of patients had completed 6-months follow-up. The significance level was chosen as an α of 5%.
|
|||||||||
Comparison groups |
Treatment arm v Intention-to-treat population
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
804
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
non-inferiority | |||||||||
P-value |
= 0.000022 | |||||||||
Method |
Exact binomial test | |||||||||
Parameter type |
relative frequency | |||||||||
Point estimate |
0.0174
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
1-sided
|
|||||||||
lower limit |
- | |||||||||
upper limit |
0.032 | |||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||
Dispersion value |
0.65
|
|||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Recovery of RV function as assessed by echocardiography | |||||||||||||||||||||
End point description |
RV recovery is defined as:
(i) complete recovery: normalization of all echocardiographic signs of RV pressure overload/dysfunction as defined by the inclusion criteria;
(ii) partial recovery: normalization of some echocardiographic signs of RV pressure overload/dysfunction as defined by the inclusion criteria, but at least one sign remaining;
(iii) no recovery: all echocardiographic signs of RV pressure overload/dysfunction as defined by the inclusion criteria established at baseline, are still present;
(iv) deterioration: appearance of additional signs of RV pressure overload/dysfunction during follow-up as defined by the inclusion criteria to those established at baseline;
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
at 6±1 days or upon discharge (whichever comes first)
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Recovery of RV function as assessed by echocardiography | |||||||||||||||||||||
End point description |
RV recovery is defined as:
(i) complete recovery: normalization of all echocardiographic signs of RV pressure overload/dysfunction as defined by the inclusion criteria;
(ii) partial recovery: normalization of some echocardiographic signs of RV pressure overload/dysfunction as defined by the inclusion criteria, but at least one sign remaining;
(iii) no recovery: all echocardiographic signs of RV pressure overload/dysfunction as defined by the inclusion criteria established at baseline, are still present;
(iv) deterioration: appearance of additional signs of RV pressure overload/dysfunction during follow-up as defined by the inclusion criteria to those established at baseline;
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
at 6-month follow-up
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Temporal pattern of changes in NT-proBNP levels | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
NT-proBNP threshold levels:
(i) normalization: NT-proBNP levels below the age and gender dependent normal threshold at follow-up;
(ii) improvement: NT-proBNP levels >600 pg/ml at baseline that have decreased to ≤600 pg/ml but are still above the age and gender dependent normal threshold at follow-up;
(iii) no improvement: NT-proBNP levels ≤600 pg/ml but still above the age and gender dependent normal threshold at all three measurements; or NT-proBNP levels >600 pg/ml at follow-up;
(iv) deterioration: normal NT-proBNP levels at baseline but abnormal during follow-up; or baseline NT-proBNP levels ≤600 pg/ml, but above the age and gender dependent normal threshold, that increase to >600 pg/ml during follow-up;
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
6±1 days or discharge (whichever comes first) versus baseline
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Temporal pattern of changes in NT-proBNP levels | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
NT-proBNP threshold levels:
(i) normalization: NT-proBNP levels below the age and gender dependent normal threshold at follow-up;
(ii) improvement: NT-proBNP levels >600 pg/ml at baseline that have decreased to ≤600 pg/ml but are still above the age and gender dependent normal threshold at follow-up;
(iii) no improvement: NT-proBNP levels ≤600 pg/ml but still above the age and gender dependent normal threshold at all three measurements; or NT-proBNP levels >600 pg/ml at follow-up;
(iv) deterioration: normal NT-proBNP levels at baseline but abnormal during follow-up; or baseline NT-proBNP levels ≤600 pg/ml, but above the age and gender dependent normal threshold, that increase to >600 pg/ml during follow-up;
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
at 6 months versus baseline
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Death from any cause, or hemodynamic collapse or decompensation | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
within 30 days from enrolment
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
PE-related death or hemodynamic collapse or decompensation | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
within 30 days from enrolment
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall duration of hospital stay | ||||||||||||
End point description |
Index event and repeated hospitalizations due to PE [index or recurrent event] or to a bleeding event
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
within 6 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Death from any cause | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
within 6 months
|
|||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Major bleeding | ||||||||||||
End point description |
Major bleeding, based on the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) definition, i.e., any bleeding resulting in death; symptomatic bleeding in a critical organ including intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular and pericardial bleeding and muscle bleeding resulting in compartment syndrome; symptomatic bleeding resulting in a decrease in the hemoglobin concentration of at least 2g/dl or resulting in the transfusion of at least two packs of blood red cells
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
at 6 months from enrolment
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Major bleeding | ||||||||||||
End point description |
Major bleeding, based on the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) definition, i.e., any bleeding resulting in death; symptomatic bleeding in a critical organ including intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular and pericardial bleeding and muscle bleeding resulting in compartment syndrome; symptomatic bleeding resulting in a decrease in the hemoglobin concentration of at least 2g/dl or resulting in the transfusion of at least two packs of blood red cells
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
at 7 months from enrolment
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Clinically relevant bleeding | ||||||||||||
End point description |
Clinically relevant bleeding, defined as a composite of major or clinically relevant non-major bleeding. Clinically relevant non-major bleeding is defined as bleeding fulfilling at least one of the following criteria:
- spontaneous skin hematoma of at least 25 cm2;
- spontaneous nose bleeding of more than 5 minutes duration;
- macroscopic hematuria, either spontaneous or, if associated with intervention, lasting more than 24 hours;
- spontaneous rectal bleeding;
- gingival bleeding for more than 5 minutes;
- bleeding leading to hospitalization and/or requiring surgical treatment;
- bleeding leading to transfusion of less than 2 units of whole blood or red cells;
- any other bleeding event considered clinically relevant by the investigator.
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
at 6 months from enrolment
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Clinically relevant bleeding | ||||||||||||
End point description |
Clinically relevant bleeding, defined as a composite of major or clinically relevant non-major bleeding. Clinically relevant non-major bleeding is defined as bleeding fulfilling at least one of the following criteria:
- spontaneous skin hematoma of at least 25 cm2;
- spontaneous nose bleeding of more than 5 minutes duration;
- macroscopic hematuria, either spontaneous or, if associated with intervention, lasting more than 24 hours;
- spontaneous rectal bleeding;
- gingival bleeding for more than 5 minutes;
- bleeding leading to hospitalization and/or requiring surgical treatment;
- bleeding leading to transfusion of less than 2 units of whole blood or red cells;
- any other bleeding event considered clinically relevant by the investigator.
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
at 7 months from enrolment
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
The period of observation for collection of adverse events extends from the time the subject has signed the informed consent document up to 30 days after the end of treatment (Visit 6 at 6 months from enrolment).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Intention-to-treat population
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
All analyses for the safety outcomes are conducted using the ITT analysis set. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
15 Jun 2016 |
Study Design: Adapted to two-step identification of eligible population: first diagnosis of acute PE and then confirmation of intermediate risk
Reason: Adaptation to guidelines and clinical practice, also allowing more time for eligibility checks;
Study duration and schedule: Updated
Reason: Duration of study is 7 months per patient and recruitment time is approximately 2.5 years;
Exclusion criterion no. 2: Period of contraception corrected
Reason: Period of contraception is from trial start until 1 month after last application of trial drug, i.e., until “end of trial visit” (and not 1 month after end of trial);
Inclusion criterion no. 4: Deletion of sPESI (score ≥ 1) as part of assessment of risk classification
Reason: “Hard criteria”, imaging and/or biomarker findings, are considered to be reliable tools for identification of intermediate risk, independently from sPESI score;
Exclusion criterion no. 7: Deleted
Reason: Criterion unintentionally excluded patients who, based on clinical suspicion and according to guideline recommendations in case of intermediate or high pre-test clinical probability of PE, were put on anticoagulation before the definitive diagnosis of acute PE;
Exclusion criterion no. 8: Replacement of "index PE episode" with "VTE"
Reason: Replaced to include not only PE but also deep vein thrombosis (VTE) as an indication for chronic therapeutic anticoagulation.
Dosage schedule: Clear statement on switch from LMWH to dabigatran to occur 72 hours after confirmation of PE diagnosis; time window of +12 hours was added;
Reason: Since sequential approach to diagnosis of first acute PE and then intermediate risk is specified, it must be made clear that 72 hours count from PE diagnosis (and not from confirmation of intermediate risk). In addition, for administrative, “practical” reasons, e.g., if 72-hour time point is reached at night, when switch to oral drug is impractical and undesirable, time window of |
||
15 Jan 2018 |
Risk-benefit assessment:
- Change of follow-up period from 30 days to 6 months, correction of p for rejection of H0 from >6.1 to >0.061
Reason: Correction of typographical errors;
- Inclusion of additional possible DSMB recommendations after completion of first interim analysis
Reason: Interim results may suggest that reduced sample size is sufficient for rejection of H0;
Safety outcomes: 7 months added
Reason: To align time for safety outcomes with foreseen visits and analysis of safety outcomes;
Exclusion criteria No. 4: corrected for interventional clinical trials
Reason: Criterion unintentionally also excluded patients participating in non-interventional clinical trials (e.g. registries);
Drug storage, supplies and accountability: Deletion of storage of the trial medication at room temperature
Reason: There is no storage temperature limit according to manufacturer´s manual or SmPC;
Sample size calculation: Recalculation of sample size including rationale.; sample size confirmed by addition of further data
Reason: Consideration of recently published data allowing for more solid justification of calculated sample size;
Interim analysis
- Change of follow-up period from 30 days to 6 months; correction of p for the rejection of H0 from >6.1 to >0.061
Reason: Correction of typographical errors
- Inclusion of additional possible DSMB recommendations after completion of first interim analysis
Reason: Interim results may suggest that a reduced sample size is sufficient for rejection of H0;
|
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
