Clinical Trial Results:
A Phase 1/2, Open-Label Safety and Dose-Finding Study of Adeno-Associated Virus (AAV) Serotype 8 (AAV8)-Mediated Gene Transfer of Human Ornithine Transcarbamylase (OTC) in Adults with Late-Onset OTC Deficiency
Summary
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EudraCT number |
2016-001057-40 |
Trial protocol |
GB ES |
Global end of trial date |
15 Dec 2021
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
26 Dec 2022
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First version publication date |
26 Dec 2022
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
301OTC01
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02991144 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Ultragenyx Pharmaceutical Inc.
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Sponsor organisation address |
60 Leveroni Court, Novato, United States, California 94949
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Public contact |
Patient Advocacy, Ultragenyx Pharmaceutical, Inc., +1 415 756-8657, Trialrecruitment@ultragenyx.com
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Scientific contact |
Medical Information, Ultragenyx Pharmaceutical, Inc., +1 888 756-8657, medinfo@ultragenyx.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Dec 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Dec 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This is a Phase 1/2, open-label, single arm, multicenter, safety and dose finding study of DTX301 in adults with late-onset OTC deficiency. The primary objective of the study is to determine the safety of single intravenous (IV) doses of DTX301.
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Protection of trial subjects |
The trial was designed, conducted, recorded, and reported in accordance with the principles established by the 18th World Medical Association General Assembly (Helsinki, 1964) and subsequent amendments and clarifications adopted by the General Assemblies. The investigators made every effort to ensure that the study was conducted in full conformance with Helsinki principles, International Council for Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines, current Food and Drug Administration (FDA) regulations, EU Clinical Trial Directive 2001/20/EC, and local ethical and regulatory requirements. Each investigator was thoroughly familiar with the appropriate administration and potential risks of administration of the study drug, as described in the protocol and Investigator’s Brochure, prior to the initiation of the study. The method of obtaining and documenting informed consent and the contents of the informed consent form (ICF) complied with ICH GCP guidelines, the requirements of 21 CFR Part 50, “Protection of Human Subjects,” the Health Insurance Portability and Accountability Act regulations, and
all other applicable regulatory requirements. Investigators were responsible for preparing the ICF and submitting it to the Sponsor for approval prior to submission to the Institutional Review Board (IRB). All
ICFs were written in regional language and contained the minimum elements for consent as mandated by the ICH guidelines. An IRB-approved ICF was provided by the Sponsor prior to initiation of the study. Investigators obtained signed written informed consent from each potential study subject prior to the conduct of any study procedures and after the methods, objectives, requirements, and potential risks of
the study were fully explained to each potential subject. Consent for participation could be withdrawn at any time for any reason by the subject.
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Background therapy |
To mitigate hepatotoxicity and preserve transgene expression, liver function tests were closely monitored following DTX301 administration. In Cohorts 1 to 3, a reactive corticosteroid taper regimen was administered to control transient vector-induced hepatic effects. The Investigator, in conjunction with the Ultragenyx medical lead, considered starting corticosteroid treatment when a subject’s alanine aminotransferase (ALT) level exceeded the upper limit of normal (ULN) and the ALT increase was considered by the Investigator to be related to DTX301. [1 13C]sodium acetate (0.33 mmol/kg [27 mg/kg] dissolved in 60 mL of water) was administered orally as a tracer to measure the rate of ureagenesis. Sodium acetate is a naturally occurring sodium salt of acetic acid and is commonly used as a food additive (E262). | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
31 Jul 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 2
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Worldwide total number of subjects |
16
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EEA total number of subjects |
7
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
16
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 27 subjects were screened for the study, 16 of whom were enrolled. Of the 16 participants enrolled, 5 participants discontinued the study before receiving DTX301, and were not assigned to a treatment arm. | |||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
16 | |||||||||||||||
Number of subjects completed |
11 | |||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Adverse event: 2 | |||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Consent withdrawn by subject: 3 | |||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1: DTX301 2.0 × 10^12 GC/kg | |||||||||||||||
Arm description |
DTX301 (scAAV8OTC) 2.0 × 10^12 GC/kg administered as a single peripheral intravenous (IV) infusion. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
DTX301
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Investigational medicinal product code |
scAAV8OTC
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Prior to clinical use, multiple DTX301 vials were thawed and aseptically diluted into sterile saline for IV infusion administration.
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Arm title
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Cohort 2: DTX301 6.0 × 10^12 GC/kg | |||||||||||||||
Arm description |
DTX301 (scAAV8OTC) 6.0 × 10^12 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
DTX301
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Investigational medicinal product code |
scAAV8OTC
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Prior to clinical use, multiple DTX301 vials were thawed and aseptically diluted into sterile saline for IV infusion administration.
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Arm title
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Cohort 3: DTX301 1.0 × 10^13 GC/kg | |||||||||||||||
Arm description |
DTX301 (scAAV8OTC) 1.0 × 10^13 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
DTX301
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Investigational medicinal product code |
scAAV8OTC
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Prior to clinical use, multiple DTX301 vials were thawed and aseptically diluted into sterile saline for IV infusion administration.
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Arm title
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Cohort 4: DTX301 1.0x10^13 GC/kg + Prophylactic Corticosteroid | |||||||||||||||
Arm description |
Oral prednisone (or prednisolone), 60 mg tapered over 9 weeks, initiated before dosing with DTX301 (scAAV8OTC) and administered through Week 4. DTX301 (scAAV8OTC) 1.0x10^13 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
DTX301
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Investigational medicinal product code |
scAAV8OTC
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Prior to clinical use, multiple DTX301 vials were thawed and aseptically diluted into sterile saline for IV infusion administration.
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Investigational medicinal product name |
Prophylactic Corticosteroid Taper Regimen
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Oral prednisone [or oral prednisolone] 60 mg/day at least 5 days prior to DTX301 administration, tapered over 9 weeks.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Of the 16 participants enrolled, 5 participants discontinued the study before receiving DTX301, and were not assigned to a treatment arm. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1: DTX301 2.0 × 10^12 GC/kg
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Reporting group description |
DTX301 (scAAV8OTC) 2.0 × 10^12 GC/kg administered as a single peripheral intravenous (IV) infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2: DTX301 6.0 × 10^12 GC/kg
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Reporting group description |
DTX301 (scAAV8OTC) 6.0 × 10^12 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3: DTX301 1.0 × 10^13 GC/kg
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Reporting group description |
DTX301 (scAAV8OTC) 1.0 × 10^13 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 4: DTX301 1.0x10^13 GC/kg + Prophylactic Corticosteroid
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Reporting group description |
Oral prednisone (or prednisolone), 60 mg tapered over 9 weeks, initiated before dosing with DTX301 (scAAV8OTC) and administered through Week 4. DTX301 (scAAV8OTC) 1.0x10^13 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1: DTX301 2.0 × 10^12 GC/kg
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Reporting group description |
DTX301 (scAAV8OTC) 2.0 × 10^12 GC/kg administered as a single peripheral intravenous (IV) infusion. | ||
Reporting group title |
Cohort 2: DTX301 6.0 × 10^12 GC/kg
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Reporting group description |
DTX301 (scAAV8OTC) 6.0 × 10^12 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. | ||
Reporting group title |
Cohort 3: DTX301 1.0 × 10^13 GC/kg
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Reporting group description |
DTX301 (scAAV8OTC) 1.0 × 10^13 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. | ||
Reporting group title |
Cohort 4: DTX301 1.0x10^13 GC/kg + Prophylactic Corticosteroid
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Reporting group description |
Oral prednisone (or prednisolone), 60 mg tapered over 9 weeks, initiated before dosing with DTX301 (scAAV8OTC) and administered through Week 4. DTX301 (scAAV8OTC) 1.0x10^13 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. |
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End point title |
Number of Participants With Adverse Events (AEs), Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs), Serious Adverse Events (SAEs), Deaths, and TEAEs Leading to Discontinuation [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AE: any untoward medical occurrence regardless of its causal relationship to study product. TEAE: any event not present before exposure to study product or any event already present that worsens in either intensity or frequency after exposure to study product. SAE: any event that results in death; is immediately life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; results in a congenital anomaly/birth defect; is an important medical event, according to the investigator. AE intensity was rated as Grade 1 (mild), 2 (moderate), 3 (severe), 4 (life threatening), or 5 (death) according to the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). The relationship or association of the study product in causing or contributing to the AE was characterized as: unrelated; possible; probably; definite.
Safety Set: all participants who received DTX301.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
AEs Prior to Dosing: From signing the informed consent form (ICF) to first dose of study drug. TEAEs: From first dose of study drug up to End of Study (Week 52).
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics are presented per protocol for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline Over Time in Rate of Ureagenesis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The change from baseline in the rate of ureagenesis (as measured by the generation of [13C]urea over 4 hours) as determined by gas chromatography mass spectrometry over time to 52 weeks after the IV administration of DTX301. Sodium acetate was used as a tracer to measure the rate of ureagenesis.
Rate of ureagenesis was derived in the following manner:
1. Derive area under the curve from time zero to 240 minutes (AUC0-240min) of absolute 13C-urea (µmol/l/min) estimated by the linear trapezoidal rule
2. Derive percent of normal AUC0-240min of absolute 13C-urea by dividing AUC0-240min of absolute 13C-urea (µmol*min/L) by 669.56 µmol*min/L (i.e. the AUC0-240min of absolute 13C-urea for an adult control)
3. Derive rate of ureagenesis by multiplying % of normal AUC0-240min of absolute 13C-urea by 300 µmol*h/kg (i.e. the approximate rate of ureagenesis in healthy adults).
Safety Set: all participants who received DTX301.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day 0), Weeks 6, 12, 20, 24, End of Study (Week 52). AUC was derived based on the following time points: 0.5, 1, 1.5, 2, 3, and 4 hours postdose.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline Over Time in Area Under the Curve From Time Zero to 24 Hours (AUC0-24) of Plasma Ammonia | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety Set: all participants who received DTX301. n=Participants with an assessment at given time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day 0), Weeks 6, 12, 24, End of Study (Week 52). AUC was derived based on predose (time 0) and approximately 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 hours (±5 minutes) postdose.
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Notes [2] - 99999=not calculated since 1 participant was analyzed. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events and serious adverse events: from first dose of study drug up to End of Study (Week 52).
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Adverse event reporting additional description |
2 enrolled participants died before receiving DTX301, and were not assigned to a treatment arm.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
DTX301 2.0 × 10^12 GC/kg
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Reporting group description |
DTX301 (scAAV8OTC) 2.0 × 10^12 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DTX301 6.0 × 10^12 GC/kg
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Reporting group description |
DTX301 (scAAV8OTC) 6.0 × 10^12 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DTX301 1.0 × 10^13 GC/kg
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Reporting group description |
DTX301 (scAAV8OTC) 1.0 × 10^13 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DTX301 1.0x10^13 GC/kg + Prophylactic Corticosteroids
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Reporting group description |
Oral prednisone (or prednisolone), 60 mg tapered over 9 weeks, initiated before dosing with DTX301 (scAAV8OTC) and administered through Week 4. DTX301 (scAAV8OTC) 1.0x10^13 GC/kg administered as a single peripheral IV infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Total
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Reporting group description |
All Participants | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Aug 2016 |
• Added the rationale for defining hyperammonemia as an ammonia level ≥ 100 µmol/L
• Increased the dosing interval between subjects in Cohort 1 and Cohort 2 from 7 days to 14 days and added the rationale for this change
• Reversed the order of the secondary endpoints; designated the rate of ureagenesis as the main efficacy parameter to identify the DTX301 OBD
• Updated the DTX301 dose levels for Dose 1 and Dose 2
• Decreased the number of inpatient visits
• Changed the timing of tapering or discontinuing ammonia scavenger medication to after the Week 12 and Week 24 Visits
• Revised the study stopping criteria
• Updated Inclusion Criterion 2 with specific examples of testing to confirm OTC deficiency
• Added Inclusion Criterion 5 to ensure subjects had stable OTC deficiency before receiving DTX301
• Combined Inclusion Criterion 10 with Exclusion Criterion 13 to create one criterion related to or pregnancy
• Revised assessment time points for the rate of ureagenesis due to the decrease in inpatient visits; added the option to assess the rate of ureagenesis at any outpatient visit if clinically indicated
• Revised the criteria for starting corticosteroids for suspected vector-induced hepatitis
• Decreased the number of neuropsychological evaluations
• Added clinical chemistry assessments at Weeks 18 and 22
• Removed text specifying that subjects would receive a prescribed diet during each inpatient stay and that the subject’s prescribed diet may be adjusted
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20 Dec 2016 |
• Expanded text regarding tapering of ammonia scavenger medication
• Added a requirement for plasma ammonia level to be < 100 µmol/L prior to administration of neuropsychological tests and [1-13C]sodium acetate
• Added text regarding repeat liver function testing to inform use of corticosteroids for possible vector-induced hepatitis
• Added assessment of anti-OTC antibodies
• Updated the sample type for ammonia assessments to plasma |
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07 Feb 2017 |
• Changed the timing of DMC review for each dose cohort from Week 6 to Week 12
• Added guidance for rescreening patients who fail screening
• Added text to allow flexibility in the timing and sequence of assessments
• Added text to specify that the Day 1 (predose) plasma ammonia level must be assessed within 12 hours or less before DTX301 administration
• Added text to specify that, when a stopping rule is met, a substantial amendment needs to be approved by the regulatory authority to restart enrollment following DMC review
• Added a definition of abstinence as a form of birth control
• Deleted Inclusion Criterion 7 because tapering or discontinuing ammonia scavenger medications is not required
• Corrected the anti-AAV8 neutralizing antibody titer in Exclusion Criterion 9
• Added assessment of liver function tests at the local laboratory (STAT samples) through Week 12
• Changed the ALT level for considering initiation of corticosteroids from 2.5 × ULN to > ULN and updated Exclusion Criterion 4 to reflect this change
• Added additional assessments of cell-mediated immune response to AAV8 and OTC through Week 12
• Added text to allow subjects to rest during administration of neuropsychological tests and to explain the importance of assessing neuropsychological functioning long-term |
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11 Jun 2019 |
• Added a reference to another AAV gene therapy study using a prophylactic corticosteroid regimen
• Removed outdated information regarding the DTX301 manufacturing process
• Incorporated changes detailed in Addendum A to Amendment 3 (dated 02 March 2017), which updated Figure 3-1 Study Design to align with protocol text
• Incorporated changes detailed in Addendum B (UK-specific) to Amendment 3 (dated 21 April 2017), which specified the timing of dosing for subjects at sites in the UK
• Added details regarding enrolling additional subjects in Cohort 3 and subjects in Cohort 4
• Added a brief summary of safety results from the study
• Added a reference to another AAV gene therapy study that had a dosing interval of 1 day between subjects
• Added a description of the prophylactic corticosteroid regimen for Cohort 4
• Extended the Screening Period from 28 days to 35 days
• Updated the basis for adjusting or tapering ammonia scavenger medication to the Investigator’s clinical judgement based on review of the totality of a subject’s clinical and laboratory data
• Updated instructions for dose preparation and administration of [1-13C]sodium acetate and added a reference to the ureagenesis manual
• Added instructions for subject fasting before and after administration of [1 13C]sodium acetate
• Updated the timing of DMC meetings to account for additional subjects in Cohort 3 and subjects in Cohort 4
• Removed text regarding finalization of the SAP prior to the start of the study
• Updated the definition of the baseline rate of ureagenesis
• Updated text regarding the presentation of other laboratory results and neuropsychological tests
• Updated text regarding interim analysis to allow flexibility in the timing of the interim analysis and removed text stating that any interim analyses conducted will not bias the conduct of the study
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25 Feb 2020 |
• Clarified the age ranges for neonatal-onset OTC deficiency and late-onset OTC deficiency
• Added guidance for monitoring ammonia levels, monitoring HAC, and modifying ammonia scavenger medication and protein-restricted diet
• Added the term HAC and its definition
• Updated the list of AAV8 clinical studies referenced in Section 1.2
• Removed details regarding the timing of dosing for subjects at sites in the UK, which was specific to Cohort 1
• Updated the timing of liver enzyme elevations following DTX301 administration based on study data
• Added a reference to another AAV gene therapy study using a prophylactic corticosteroid regimen
• Removed the definition of the baseline rate of ureagenesis
• Removed “in the setting of tapering or discontinuing ammonia scavenger medications” from the exploratory endpoints for urinary orotic acid excretion and plasma glutamine and glutamate
• Removed “weekly” from the exploratory endpoint for use of ammonia scavengers
• Removed the exploratory endpoints for cell-mediated immune response to AAV8 and OTC
• Updated the total sample size
• Added text to allow abbreviated outpatient study visits to be completed by home health services where available, agreed upon by the Investigator, and allowed by local regulation
• Expanded guidance for rescreening patients who fail screening
• Updated text regarding the subject’s plasma ammonia level prior to administration of neuropsychological tests and [1-13C]sodium acetate to include “within the range of historical ammonia levels obtained when the subject was clinically stable”
• Updated text, including Inclusion Criterion 5, regarding the subject’s plasma ammonia level prior to DTX301 administration to address subjects who historically maintain normal ammonia levels and subjects who historically do not have fully controlled ammonia levels with baseline management |
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25 Feb 2020 |
(continued)
• Updated Exclusion Criterion 1 to address subjects who historically maintain normal ammonia levels, subjects who historically do not have fully controlled ammonia levels with baseline management, and subjects who have signs and symptoms of hyperammonemia during the 4-week period preceding Day 0
• Added text to allow the rate of ureagenesis assessment to be repeated during Screening if discrepant with the subject’s clinical status and severity
• Clarified details regarding plasma ammonia assessment prior to DTX301 administration
• Added text to allow additional assessments of liver function tests, plasma ammonia, or other biomarkers at the Investigator’s discretion
• Added spot ammonia assessment to additional study visits
• Added text to explain that subjects will be re-educated on the risks of adjusting baseline treatment on their own without guidance from the Investigator
• Revised instructions for modifying baseline treatment; baseline treatment cannot be changed during or within 2 weeks of corticosteroid administration and changes to ammonia scavenger medication and protein-restricted diet cannot occur at the same time
• Added text to clarify that the rate of ureagenesis cannot be used to make decisions for modifying ammonia scavenger medication or protein-restricted diet
• Added guidance for reinitiating ammonia scavenger medication and reattempting modification of baseline treatment
• Expanded guidance for modifying protein-restricted diet
• Updated Inclusion Criterion 6 to clarify that subjects must be receiving a daily stable dose of ammonia scavenger medication
• Updated the number of medical personnel required to check [1-13C]sodium acetate dosing calculations
• Updated text regarding treatment compliance to include ammonia scavenger medication and protein-restricted diet
• Removed the assessment of vector genome in blood
• Removed the ECG assessment from the Day 1 Visit prior to DTX301 administration |
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25 Feb 2020 |
(continued)
• Specified that, prior to initiating the prophylactic corticosteroid regimen (Cohort 4), the subject must be clinically and metabolically stable without intercurrent illness or receiving concomitant medications known to affect aminotransferase levels
• Added guidance for ad hoc assessment of 24-hour plasma ammonia
• Added text to specify that hospitalization due to HAC will be considered an SAE
• Added text to specify that AEs will be assessed for relationship to corticosteroids in addition to the DTX301, [1-13C]sodium acetate, OTC deficiency, and hyperammonemia
• Updated the CTCAE version from Version 4.03 to the most current version
• Added a DMC meeting after completion of Week 12 for the first 3 subjects in Cohort 4
• Updated analysis of the rate of ureagenesis to include the relative percentage to normal healthy adults
• Updated analysis of plasma ammonia to include time-normalized plasma ammonia
• Decreased the frequency of viral shedding, AAV8 neutralizing antibody, and AAV8 binding antibody IgG assay assessments
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |