Clinical Trial Results:
Pragmatic, prospective, randomised, controlled, double-blind, multicentre, multinational study on the safety and efficacy of a 6% Hydroxyethyl starch (HES) solution versus an electrolyte solution in trauma patients (TETHYS)
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Summary
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EudraCT number |
2016-002176-27 |
Trial protocol |
DE BE CZ NL ES FR |
Global end of trial date |
25 Jun 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 Aug 2023
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First version publication date |
25 Aug 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
HC-G-H-1505
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03338218 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Fresenius Kabi: HE06-021-CP4 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
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Sponsor organisation address |
Else-Kröner-Straße 1, Bad Homburg v.d.H, Germany, 61352
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Public contact |
Medical Scientific Affairs
Pharma and Nutrition, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Trial-Disclosure@Fresenius-Kabi.com
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Scientific contact |
Medical Scientific Affairs
Pharma and Nutrition, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Trial-Disclosure@Fresenius-Kabi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Feb 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
25 Jun 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To investigate the safety of a 6% HES in a balanced electrolyte solution for infusion compared to a balanced electrolyte solution for infusion in trauma patients
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Protection of trial subjects |
Subject protection was ensured by medical and ethical standards in accordance with Declaration of Helsinki, Good Clinical Practice and applicable national and local laws and regulation. The signed informed consent was obtained prior to inclusion in the study. The patients were informed in writing about their right to withdraw from the study at any time. Furthermore, a data safety monitoring board was established to protect the patients participating in the study
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Feb 2019
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 252
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Worldwide total number of subjects |
262
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EEA total number of subjects |
10
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
235
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From 65 to 84 years |
24
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Potential candidates for study participation were screened at admission to hospital. Before enrolling into screening informed consent had to be provided in writing. A patient was randomized only after eligibility was proven by checking the inclusion and exclusion criteria | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | |||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Volulyte | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Started = Number of patients randomised for this arm | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Volulyte 6% solution for infusion
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dosing of IP was individualised to the patient’s volume needs and at the discretion of the treating physician. It could have been guided, e.g., by a volume algorithm based on mean arterial pressure or dynamic circulatory variables, or by other haemodynamic parameters. The maximum daily dose of 30 ml/kg should not have been exceeded. If patients were still hypotensive during IP administration, they could also have received vasoactive/inotropic drugs, if regarded necessary due to the clinical condition.
Since HES preparations may rarely cause allergic reactions, the first 10-20 ml of the solution should have been infused slowly. In case of an allergic reaction, the infusion had to be stopped immediately, and appropriate treatment given.
IP: Investigational product
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Arm title
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Ionolyte | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Started = Number of patients randomised for this arm | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ionolyte solution for infusion
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dosing of IP was individualised to the patient’s volume needs and at the discretion of the treating physician. It could have been guided, e.g., by a volume algorithm based on mean arterial pressure or dynamic circulatory variables, or by other haemodynamic parameters. The maximum daily dose of 30 ml/kg should not have been exceeded. If patients were still hypotensive during IP administration, they could also have received vasoactive/inotropic drugs, if regarded necessary due to the clinical condition.
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The number of subjects reported in the baseline period is the number of randomised patients, whereas under ‘population of trial subjects’ all patients enrolled (including screen failures) are mentioned. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Volulyte
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Reporting group description |
Started = Number of patients randomised for this arm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ionolyte
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Reporting group description |
Started = Number of patients randomised for this arm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Safety analysis set (SAF)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who had at least one application of IP, independent of the administered amount
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Subject analysis set title |
Full analysis set for the primary endpoint (FAS‑pEP)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients from the SAF, who reached the post-traumatic period and were monitored at least once with respect to components of primary composite endpoint of 90-day mortality and 90-day renal failure, i.e., with respect to mortality or renal function (serum creatinine concentration or initiation of renal replacement therapy).
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Subject analysis set title |
Full analysis set for efficacy analyses (FAS‑Eff)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients from the SAF providing any efficacy data after IP start
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Subject analysis set title |
Per protocol set (PPS)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients from the FASpEP, who did not have any major protocol deviations with regard to the primary endpoint
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Volulyte
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Reporting group description |
Started = Number of patients randomised for this arm | ||
Reporting group title |
Ionolyte
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Reporting group description |
Started = Number of patients randomised for this arm | ||
Subject analysis set title |
Safety analysis set (SAF)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients who had at least one application of IP, independent of the administered amount
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Subject analysis set title |
Full analysis set for the primary endpoint (FAS‑pEP)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients from the SAF, who reached the post-traumatic period and were monitored at least once with respect to components of primary composite endpoint of 90-day mortality and 90-day renal failure, i.e., with respect to mortality or renal function (serum creatinine concentration or initiation of renal replacement therapy).
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Subject analysis set title |
Full analysis set for efficacy analyses (FAS‑Eff)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients from the SAF providing any efficacy data after IP start
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Subject analysis set title |
Per protocol set (PPS)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
All patients from the FASpEP, who did not have any major protocol deviations with regard to the primary endpoint
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End point title |
Composite of 90-day mortality and 90-day renal failure | |||||||||
End point description |
The primary endpoint of this study was a composite of 90-day mortality and 90-day renal failure reflected by a biomarker increase and defined by AKIN stage ≥2, or RIFLE injury or failure stage, or need for RRT (including haemodialysis, peritoneal dialysis, haemofiltration, and renal transplantation) at any time during the first 3 months after surgery
AKIN: Acute Kidney Injury Network
RIFLE: Risk, Injury, Failure, Loss of kidney, and End-stage renal kidney disease (classification system for acute kidney injury)
RRT: Renal replacement therapy
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From IP treatment start (T1) to Day 90 (±14 days) after randomisation (T4)
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| Notes [1] - PPS, N missing=3 [2] - PPS, N missing=4 |
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Statistical analysis title |
Analysis of the Primary Endpoint | |||||||||
Statistical analysis description |
Primary hypothesis was that treatment with Volulyte is non-inferior to treatment with Ionolyte regarding the primary composite endpoint of 90-day mortality and 90-day renal failure considering a non-inferiority margin (NIM) defined as a risk difference of Δ = 15% (adjusted for dichotomised age and gender). The NIM on the odds ratio scale corresponds to the odds ratio between the risk of the control group plus non-inferiority margin on the risk difference scale & the risk of the control group.
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Comparison groups |
Volulyte v Ionolyte
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Number of subjects included in analysis |
209
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [3] | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
1.08
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.28 | |||||||||
upper limit |
4.18 | |||||||||
| Notes [3] - In the PPS, the odds ratio was 1.08 (95% CI= 0.28; 4.18) and the non-inferiority margin on the odds ratio scale was 4.87. Since the upper limit of the 95% CI (4.18) was lower than the non-inferiority margin on the odds ratio scale (4.87), non-inferiority of Volulyte versus Ionolyte was significantly demonstrated in the PPS. |
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End point title |
Cystatin C-based minimal estimated glomerular filtration rate during post-traumatic days 1 to 3 | ||||||||||||
End point description |
The lowest cystatin C-based eGFR during post-traumatic days (PTD) 1 to 3 was calculated from the highest cystatin C level during PTDs 1 to 3.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post-traumatic days 1 to 3
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| Notes [4] - SAF, N missing = 11 [5] - SAF, N missing = 12 |
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Statistical analysis title |
Analysis of Key Secondary Endpoint | ||||||||||||
Comparison groups |
Volulyte v Ionolyte
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Number of subjects included in analysis |
206
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [6] | ||||||||||||
P-value |
= 0.3882 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean | ||||||||||||
Point estimate |
-2
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-6.562 | ||||||||||||
upper limit |
2.561 | ||||||||||||
| Notes [6] - Model-adjusted change from baseline between the treatment groups. The ANCOVA model with treatment (Volulyte, Ionolyte) and baseline as covariate. Least squares (LS) mean value is the difference in LS means beween groups. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
The reporting period for adverse events (AEs) started at baseline (T0) and ended at Day 90 after randomisation (T4)
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Adverse event reporting additional description |
Only treatment-emergent adverse events included
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Volulyte
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ionolyte
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Dec 2016 |
The main reasons for this amendment* were the following:
- Adjustment of “duration per patient”
- Clarification that (serious) adverse events/reactions are recorded and processed on T4
- Addition of discontinuation criteria related to the study site and to the patient
- Explanation of actions in case of a breach against the data protection
- Further definition of sample size estimation
T4: Day 90 (±14 days) after randomisation (i.e., Day 90 Visit)
* Depending on the ethics committees' and national authorities’ feedback and on timepoint of initial submission the number of amendments, the amendment dates, as well as the changes to the protocol may differ between the participating countries. The content and the date of this amendment refers to Germany, as representative information. |
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10 Jul 2017 |
The main reasons for this amendment* were the following:
- Clarification of performance of pregnancy test
- Correction of table on secondary variables compared to tabular overview and study schedule
- Further details on statistical methods
* Depending on the ethics committees' and national authorities’ feedback and on timepoint of initial submission the number of amendments, the amendment dates, as well as the changes to the protocol may differ between the participating countries. The content and the date of this amendment refers to Germany, as representative information. |
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27 Feb 2018 |
The main reasons for this amendment* were the following:
- To reflect the referral procedure in relation to risk-benefit-assessment
- Addition of subgroup analysis regarding ‘Hemodynamics’
- Clarification of T0 (baseline parameters can be assessed until IP treatment start) and harmonisation of T1 thereof
- Clarification regarding the definition of the exclusion criterion ‘Renal impairment‘ in related sections
T0 (Baseline): Hospital/emergency room until start of IP administration
T1: First 24 hours after IP treatment start
* Depending on the ethics committees' and national authorities’ feedback and on timepoint of initial submission the number of amendments, the amendment dates, as well as the changes to the protocol may differ between the participating countries. The content and the date of this amendment refers to Germany, as representative information. |
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01 Aug 2019 |
The main reason for this amendment* was to reflect sponsor transfer from B. Braun to Fresenius Kabi.
* Depending on the ethics committees' and national authorities’ feedback and on timepoint of initial submission the number of amendments, the amendment dates, as well as the changes to the protocol may differ between the participating countries. The content and the date of this amendment refers to Germany, as representative information. |
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07 Nov 2019 |
The main reasons for this amendment* was to adapt MAP-guided volume algorithm and inclusion criteria
MAP: Mean arterial pressure
* Depending on the ethics committees' and national authorities’ feedback and on timepoint of initial submission the number of amendments, the amendment dates, as well as the changes to the protocol may differ between the participating countries. The content and the date of this amendment refers to Germany, as representative information. |
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13 Aug 2021 |
The main reasons for this amendment* was to add explanatory text to address standard of care at the hospitals in South Africa
* Depending on the ethics committees' and national authorities’ feedback and on timepoint of initial submission the number of amendments, the amendment dates, as well as the changes to the protocol may differ between the participating countries. The content and the date of this amendment refers to South Africa, as representative information. |
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27 Jan 2022 |
The main reasons for this amendment* was to allow treatment of a minimum of 109 patients per treatment group independent from the perioperative study HC-G-H-1504 (PHOENICS). Different sections were modified
* Depending on the ethics committees' and national authorities’ feedback and on timepoint of initial submission the number of amendments, the amendment dates, as well as the changes to the protocol may differ between the participating countries. The content and the date of this amendment refers to South Africa, as representative information. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35655234 |
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