Clinical Trial Results:
A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Efficacy And Safety Study of Crenezumab in Patients With Prodromal to Mild Alzheimer's Disease
Summary
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|
EudraCT number |
2016-003288-20 |
Trial protocol |
GB ES EE PT BE DE GR FR SE DK IT |
Global end of trial date |
11 Jun 2019
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
05 Aug 2020
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First version publication date |
11 Jun 2020
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BN29553
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03114657 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
11 Jun 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 Jun 2019
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the safety and efficacy of Crenezumab
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
29 Mar 2017
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
13 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 56
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 32
|
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 33
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 72
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 23
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 27
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 90
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 42
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 27
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 7
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 19
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 31
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 30
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 8
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 9
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 194
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 7
|
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Worldwide total number of subjects |
806
|
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EEA total number of subjects |
321
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
164
|
||
From 65 to 84 years |
634
|
||
85 years and over |
8
|
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Recruitment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
The study was conducted at 209 centers in 27 countries. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
A total of 806 participants were enrolled at 209 centers. 4 participants did not receive any study treatment meaning that the modified intent-to-treat and safety populations consisted of 802 participants. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received intravenous (IV) infusion of Placebo every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Placebo was administered by intravenous (IV) infusion every 4 weeks (Q4W) at a matching dosage to Crenezumab of 60mg/kg.
|
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Arm title
|
Crenezumab | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received intravenous (IV) infusion of Crenezumab every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Crenezumab
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Crenezumab was administered by intravenous (IV) infusion every 4 weeks (Q4W) at a dose of 60mg/kg.
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|||||||||||||||||||||||||||||||||
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Subjects received intravenous (IV) infusion of Placebo every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Crenezumab
|
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Reporting group description |
Subjects received intravenous (IV) infusion of Crenezumab every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Subjects received intravenous (IV) infusion of Placebo every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. | ||
Reporting group title |
Crenezumab
|
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Reporting group description |
Subjects received intravenous (IV) infusion of Crenezumab every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. | ||
Subject analysis set title |
Placebo (Modified ITT)
|
||
Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects received intravenous (IV) infusion of Placebo every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. The Modified Intent-To-Treat population (Placebo (n = 398); Cren (n = 404)) was defined as all randomized subjects who received at least 1 dose of study drug, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomization.
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||
Subject analysis set title |
Crenezumab (Modified ITT)
|
||
Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects received intravenous (IV) infusion of Crenezumab every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. The Modified Intent-To-Treat population (Placebo (n = 398); Cren (n = 404)) was defined as all randomized subjects who received at least 1 dose of study drug, with subjects grouped according to the treatment assigned at randomization.
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||
Subject analysis set title |
Placebo (Safety)
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received intravenous (IV) infusion of Placebo every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. The Safety analysis population included all randomized subjects who received at least 1 dose of study drug with subjects grouped according to actual treatment received. If a subject received at least 2 vials of crenezumab, then they were placed in the crenezumab arm.
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||
Subject analysis set title |
Crenezumab (Safety)
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received intravenous (IV) infusion of Crenezumab every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. The Safety analysis population included all randomized subjects who received at least 1 dose of study drug with subjects grouped according to actual treatment received. If a subject received at least 2 vials of crenezumab, then they were placed in the crenezumab arm.
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|
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End point title |
Change from Baseline to Week 77 in Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) Scale Score | |||||||||||||||
End point description |
The CDR-SB rates impairment in 6 categories (memory, orientation, judgement and problem solving, community affairs, home and hobbies and personal care) on a 5-point scale in which no impairment = 0, questionable impairment = 0.5 and mild, moderate and severe impairment = 1, 2 and 3 respectively. The score range is from 0 to 18 with a high score indicating a high disease severity. The difference in mean change from Baseline to Week 77 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline for this primary endpoint. Data after 29 January 2019 are censored for the primary and secondary efficacy analyses to avoid potential biases due to investigators, participants, raters, etc. being potentially influenced by early closure of the study due to lack of efficacy.
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End point type |
Primary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 77
|
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|
||||||||||||||||
Notes [1] - Data presented is only for subjects that were included in the actual analysis. [2] - Data presented is only for subjects that were included in the actual analysis. |
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Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Crenezumab (Modified ITT) v Placebo (Modified ITT)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
27
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
1.3
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0 | |||||||||||||||
upper limit |
2.6 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
0.633
|
|
||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline to Week 77 in Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognition 13 (ADAS-Cog-13) Subscale Score | |||||||||||||||
End point description |
The ADAS-Cog-13 assesses multiple cognitive domains including memory, comprehension, praxis, orientation, and spontaneous speech. Most of these are assessed by tests although some are rated by the clinician on a 5-point scale. The ADAS-Cog-13 is the ADAS-Cog-11 with 2 further items: delayed word recall and total digit cancellation. The score range for ADAS-Cog-13 is from 0 to 85 with high scores representing severe dysfunction. The difference in mean change from Baseline to Week 77 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 77
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
27
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
1.74
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-2.4 | |||||||||||||||
upper limit |
5.89 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
2.028
|
|
||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline to Week 77 in Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognition 11 (ADAS-Cog-11) Subscale Score | |||||||||||||||
End point description |
The ADAS-Cog-11 assesses multiple cognitive domains including memory, comprehension, praxis, orientation, and spontaneous speech. Most of these are assessed by tests although some are rated by the clinician on a 5-point scale. The score range for ADAS-Cog-11 is from 0 to 70 with high scores representing severe dysfunction. The difference in mean change from Baseline to Week 77 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 77
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
27
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
0.33
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-4.03 | |||||||||||||||
upper limit |
4.68 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
2.124
|
|
||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline to Week 77 on Severity of Dementia, Assessed Using the CDR-Global Score (CDR-GS) | |||||||||||||||
End point description |
The CDR-GS represents a semi-structured interview which rates impairment in 6 categories (memory, orientation, judgement and problem solving, community affairs, home and hobbies, and personal care) on a 5-point scale in which CDR 0 = no dementia and CDR 0.5, 1, 2 or 3 = questionable, mild, moderate or severe dementia respectively. The range in scores for the CDR-GS is from 0 to 3 and a high score on the CDR-GS would indicate a high disease severity. The difference in mean change from Baseline to Week 77 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 77
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
27
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
0.09
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-0.2 | |||||||||||||||
upper limit |
0.39 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
0.141
|
|
||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline to Week 77 on Severity of Dementia, Assessed Using the Mini Mental State Evaluation (MMSE) | |||||||||||||||
End point description |
The MMSE is a set of standardized questions used to evaluate possible cognitive impairment and help stage the severity level of this impairment. The questions target 6 areas: orientation, registration, attention, short-term recall, language and constructional praxis/visuospatial abilities. The scores on the MMSE range from 0 to 30, with higher scores indicating better function. The difference in mean change from Baseline to Week 77 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 77
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
27
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-0.41
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-2.42 | |||||||||||||||
upper limit |
1.6 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
0.985
|
|
||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline to Week 77 on Function as assessed by (ADCS-ADL) Total Score | |||||||||||||||
End point description |
The ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living) is the scale most widely used to assess functional outcomes in subjects with AD. The ADCS-ADL covers both basic ADL (e.g., eating and toileting) and more complex 'instrumental' ADL or iADL (e.g., using the telephone, managing finances and preparing a meal). The ADCS-ADL consists of 23 questions with a score range of 0 to 78 where a higher score represents better function. The difference in mean change from Baseline to Week 77 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 77
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
27
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-2.52
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-8.74 | |||||||||||||||
upper limit |
3.7 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
3.052
|
|
||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline to Week 77 on Function as assessed by (ADCS-iADL) Instrumental Score | |||||||||||||||
End point description |
The ADCS-iADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living) measures activities such as using the telephone, managing finances and preparing a meal. The ADCS-iADL consists of 16 questions with a score range of 0 to 56 where a higher score represents better function. The difference in mean change from Baseline to Week 77 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 77
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
27
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-1.19
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-6.29 | |||||||||||||||
upper limit |
3.92 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
2.501
|
|
||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline to Week 77 on Function as assessed by the Functional Activities Questionnaire (FAQ) total score | |||||||||||||||
End point description |
The Functional Activities Questionnaire (FAQ) is an instrument consisting of 10 items and assesses instrumental, social and cognitive functioning. The score range is from 0 to 30 with higher scores representing higher impairment. The difference in mean change from Baseline to Week 77 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 77
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
27
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
0.63
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-2.25 | |||||||||||||||
upper limit |
3.51 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
1.42
|
|
|||||||||||||
End point title |
Change from Baseline to Week 77 on a Measure of Dependence Level Assessed from the ADCS-ADL Score | ||||||||||||
End point description |
Please note that for this Outcome Measure, no subjects were evaluated at all as the derivation of this endpoint was not pre-specified before the Sponsor terminated the study and therefore it was not reported.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 77
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [3] - No Subjects were evaluated at all as described above. [4] - No Subjects were evaluated at all as described above. |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline to Week 53 on Behavior in Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI-Q) Total Score | |||||||||||||||
End point description |
The NPI-Q evaluates 12 neuropsychiatric disturbances common in dementia: delusions, hallucinations, agitation, dysphoria, anxiety, apathy, irritability, euphoria, disinhibition, aberrant motor behavior, night-time behavioral disturbances and appetite/eating abnormalities. The severity of each neuropsychiatric symptom is rated on a 3-point scale (mild, moderate and marked). The total severity score range is from 0 to 36 with higher scores representing higher severity. Difference in mean change from Baseline to Week 53 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region and the use/non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 53
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Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
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Number of subjects included in analysis |
212
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-0.76
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1.75 | |||||||||||||||
upper limit |
0.23 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.502
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End point title |
Quality of Life-Alzheimer's Disease (QoL-AD) Scale Score | |||||||||||||||
End point description |
The QoL-AD (Quality of Life - Alzheimer's Disease) scale assesses QoL in subjects who have dementia. The QoL-AD consists of 13 items covering aspects of subjects’ relationships with friends and family, physical condition, mood, concerns about finances and overall assessment of QoL. Items are rated on 4-point Likert-type scales ranging from 1 [poor] to 4 [excellent]. The score range is from 13 to 52, with higher scores indicating a better QoL. The difference in mean change from Baseline to Week 77 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 77
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Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
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Number of subjects included in analysis |
26
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-0.46
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-3.3 | |||||||||||||||
upper limit |
2.39 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
1.383
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End point title |
Zarit Caregiver Interview for Alzheimer's Disease (ZCI-AD) Scale Score | |||||||||||||||
End point description |
The ZCI-AD is a modified version of the Zarit Burden Interview, which was originally designed to reflect the stresses experienced by caregivers of people with dementia. This modified version includes slight modifications in item and title wording (e.g., removal of “your relative” to refer directly to the patient, removal of “burden” from title) and the use of 11-point numerical rating scales. The ZCI-AD scale consists of a total of 30 items. Total scores will be calculated with a total score range from 0 to 300 (higher scores indicate a higher burden on the caregiver). The difference in mean change from Baseline to Week 53 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 53
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Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
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Number of subjects included in analysis |
209
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
6.55
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-4.35 | |||||||||||||||
upper limit |
17.44 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
5.527
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End point title |
European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) Questionnaire Domain Scores for Subjects | |||||||||||||||
End point description |
The EQ-5D is a standardized measure of health status designed to provide a simple generic measure of health for clinical and economic appraisal. It is broadly applicable across a wide range of health conditions and treatment. The EQ-5D assesses five domains to provide a health state index. These are anxiety/depression, pain/discomfort, usual activities, mobility, and self-care. The scores on the EQ-5D ranges from 0 (worst imaginable health state) to 100 (best imaginable health state). The difference in mean change from Baseline to Week 77 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 77
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Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
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Number of subjects included in analysis |
27
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-0.3
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-12.31 | |||||||||||||||
upper limit |
11.71 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
5.831
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End point title |
European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) Questionnaire Domain Scores for Caregivers | |||||||||||||||
End point description |
The EQ-5D is a standardized measure of health status designed to provide a simple generic measure of health for clinical and economic appraisal. It is broadly applicable across a wide range of health conditions and treatment. The EQ-5D assesses five domains to provide a health state index. These are anxiety/depression, pain/discomfort, usual activities, mobility, and self-care. The scores on the EQ-5D ranges from 0 (worst imaginable health state) to 100 (best imaginable health state). The difference in mean change from Baseline to Week 77 between Crenezumab and Placebo treated subjects was estimated. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 77
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Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
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Number of subjects included in analysis |
27
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-3.38
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-11.5 | |||||||||||||||
upper limit |
4.73 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
3.94
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End point title |
Percentage of Subjects with Adverse Event (AEs) and Serious Adverse Event (SAEs) | ||||||||||||||||||
End point description |
An Adverse Event is any untoward medical occurrence in a subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with the treatment. An adverse event can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a pharmaceutical product, whether or not considered related to the pharmaceutical product. Preexisting conditions which worsen during a study are also considered as adverse events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up until 16 weeks after the last dose of study drug (up to 117 weeks).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects with Anti-Crenezumab Antibodies | ||||||||||||
End point description |
Please note that for this Outcome Measure, no Subjects were evaluated at all as the existing immunogenicity data from an identical study (Study BN29552) showed a low potential of Crenezumab to induce Anti-Drug Antibodies (ADAs).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 105
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Notes [5] - ADAs were not collected in this study due to low induction potential of Crenezumab. [6] - ADAs were not collected in this study due to low induction potential of Crenezumab. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Serum Concentration of Crenezumab [7] | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Serum concentration data for Crenezumab will be tabulated and summarized. Descriptive summary statistics will include the arithmetic mean and SD. Since a sparse PK sampling design is being used, population (non-linear mixed-effects) modeling will be used to analyze the dose concentration-time data of crenezumab. Information from other clinical studies may be incorporated to establish the PK model. The PK Analysis population was defined as all subjects who have received at least one dose of crenezumab and with at least one evaluable post-dose PK sample. Please note that Post-dose samples were not collected at Weeks 5, 13, 37, 53 and 77. Data presented below is only for subjects that were included in the actual analysis. 999 = Not Estimable. (n=X) refers to Number of Subjects analysed at each timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion (0 hour), 60-90 minutes post-infusion on Day 1 Week 1 and on Week 25; Weeks 13 (Pre-dose), 37 (Pre-dose), 53 (Pre-dose) and 77 (Pre-dose) (infusion length = as per the Pharmacy Manual)
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK Analysis was only conducted on the Crenezumab treatment group and so data for Placebo was not reported. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma Amyloid Beta (Abeta) 40 Concentrations [8] | ||||||||||||
End point description |
Plasma Abeta 40 concentrations will be measured over time and descriptive summary statistics will include the arithmetic mean and SD. The PD Analysis population was defined as all subjects who have received at least one dose of crenezumab and with at least one evaluable post-dose PK sample. Data presented below is only for subjects that were included in the actual analysis. Please note that Pre-dose samples were only collected at Weeks 1 and 53. (n=X) refers to Number of Subjects analysed at each timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1 Day 1; Weeks 53
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PD Analysis was only conducted on the Crenezumab treatment group and so data for Placebo was not reported. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma Amyloid Beta (Abeta) 42 Concentrations [9] | ||||||||||||
End point description |
Plasma Abeta 42 concentrations will be measured over time and descriptive summary statistics will include the arithmetic mean and SD. The PD Analysis population was defined as all subjects who have received at least one dose of crenezumab and with at least one evaluable post-dose PK sample. Data presented below is only for subjects that were included in the actual analysis. Please note that Pre-dose samples were only collected at Weeks 1 and 53. (n=X) refers to Number of Subjects analysed at each timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1 Day 1; Weeks 53
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Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PD Analysis was only conducted on the Crenezumab treatment group and so data for Placebo was not reported. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage Change from Baseline to Week 105 in Whole Brain Volume as Determined by Magnetic Resonance Imaging (MRI) | |||||||||||||||
End point description |
Percentage Change in Whole Brain Volume will be measured over time and descriptive summary statistics will include the arithmetic mean, median, range, SD, and coefficient of variation, as appropriate. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline. Data presented below is only for subjects that were included in the actual analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 105
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Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
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Number of subjects included in analysis |
8
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-0.56
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-2.01 | |||||||||||||||
upper limit |
0.89 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.622
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End point title |
Percentage Change from Baseline to Week 105 in Ventricle Volume as Determined by Magnetic Resonance Imaging (MRI) | |||||||||||||||
End point description |
Percentage Change in Ventricle Volume will be measured over time and descriptive summary statistics will include the arithmetic mean, median, range, SD, and coefficient of variation, as appropriate. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline. Data presented below is only for subjects that were included in the actual analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 105
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Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
|
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Number of subjects included in analysis |
8
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
1.6
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-1.7 | |||||||||||||||
upper limit |
4.9 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
1.668
|
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End point title |
Percentage Change from Baseline to Week 105 in Hippocampal Volume as Determined by Magnetic Resonance Imaging (MRI) | |||||||||||||||
End point description |
Percentage Change in Hippocampal Volume will be measured over time and descriptive summary statistics will include the arithmetic mean, median, range, SD, and coefficient of variation, as appropriate. Mixed model repeated measures (MMRMs) adjusting for disease severity, APOEe4 status, geographic region, and the use or non-use of anti-dementia medications at baseline were used to estimate the mean change from baseline. Data presented below is only for subjects that were included in the actual analysis.
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|||||||||||||||
End point type |
Secondary
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|||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 105
|
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Statistical analysis title |
Crenezumab versus Placebo | |||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (Modified ITT) v Crenezumab (Modified ITT)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
4
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-0.36
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-1.13 | |||||||||||||||
upper limit |
0.41 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
0.373
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline up until 16 weeks after the last dose of study drug (up to 117 weeks).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Subjects received intravenous (IV) infusion of Placebo every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Crenezumab
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Reporting group description |
Subjects received intravenous (IV) infusion of Crenezumab every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Mar 2018 |
Following updates were made: [1] Restructuring of Secondary Efficacy objectives; [2] Restructuring and updating of PK and Biomarker objectives; [3] Revision of the Statistical Considerations and Analysis plan section and [4] Minor updates made to other sections including Background on Alzheimer’s disease, alignment with latest Investigator's Brochure, Biomarkers, Overall Benefit-Risk Summary, Overview of Study Design, use of medical food supplements, requirements for the removal of no planned changes of Alzheimer’s medications for 6 months post-randomization, screening window duration, exclusion criteria, Permitted Therapies, Amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) text and the Schedule of Activities. |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
This study was discontinued due to an interim analysis in the BN29552 study, which indicated that Crenezumab was unlikely to meet its primary endpoint. No subjects reached Week 105 for primary and secondary efficacy endpoints. |