Clinical Trial Results:
AURORA: A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Cenicriviroc for the Treatment of Liver Fibrosis in Adult Subjects With Nonalcoholic Steatohepatitis
Summary
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EudraCT number |
2016-004566-26 |
Trial protocol |
BE PT AT ES HU GB PL SI GR LV IT RO |
Global end of trial date |
09 Mar 2021
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
20 Jan 2022
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First version publication date |
20 Jan 2022
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
3152-301-002
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03028740 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Registro Nacional Estudios Clinicos (RNEC): 1001 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Tobira Therapeutics, a subsidiary of Allergan plc
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Sponsor organisation address |
701 Gateway Blvd, Suite 300, South San Francisco, United States, CA 94080
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Public contact |
Therapeutic Area, Head, Allergan, 001 714-246-4500, IR-CTRegistration@Allergan.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area, Head, Allergan, 001 714-246-4500, IR-CTRegistration@Allergan.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
09 Mar 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
09 Mar 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The AURORA study was conducted to confirm the efficacy and safety of cenicriviroc (CVC) for the treatment of liver fibrosis in adult participants with Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH).
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Protection of trial subjects |
All study participants were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Apr 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 101
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 35
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 42
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 48
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 30
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 16
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 22
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 27
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 29
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 25
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 1285
|
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Worldwide total number of subjects |
1778
|
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EEA total number of subjects |
279
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
1373
|
||
From 65 to 84 years |
405
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
1778 participants were randomized of which 1769 received treatment; 1293 participated in Part 1. The study was terminated early, and Part 2 did not enroll the planned number of participants. Therefore, Part 1 and Part 2 data were combined and reported as the Full Study Cohort for reporting of the Part 2 efficacy endpoints and the safety endpoints. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
|
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Number of subjects started |
1778 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
1769 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Did Not Receive Study Drug: 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received cenicriviroc placebo-matching, tablet, orally, once daily for up to approximately 40 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Cenicriviroc placebo-matching, tablet, orally, once daily for up to approximately 40 months.
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Arm title
|
Cenicriviroc 150 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received cenicriviroc, 150 milligrams (mg), tablet, orally, once daily for up to approximately 40 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cenicriviroc
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Cenicriviroc, 150 mg, tablet, orally, once daily for up to approximately 40 months.
|
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Baseline measures are based on the Safety Population. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Participants received cenicriviroc placebo-matching, tablet, orally, once daily for up to approximately 40 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cenicriviroc 150 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants received cenicriviroc, 150 milligrams (mg), tablet, orally, once daily for up to approximately 40 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Participants received cenicriviroc placebo-matching, tablet, orally, once daily for up to approximately 40 months. | ||
Reporting group title |
Cenicriviroc 150 mg
|
||
Reporting group description |
Participants received cenicriviroc, 150 milligrams (mg), tablet, orally, once daily for up to approximately 40 months. |
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End point title |
Percentage of Participants With Improvement in Fibrosis by at Least 2 Stages and No Worsening of Steatohepatitis on Liver Biopsy at Month 12 in the Full Study Cohort [1] | ||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage was evaluated using the NASH CRN Fibrosis Staging System with stages: 0=none; 1=perisinusoidal or periportal; 1A=mild, zone 3, perisinusoidal; 1B=moderate, zone 3, perisinusoidal; 1C=portal/periportal; 2=perisinusoidal and portal/periportal; 3=bridging fibrosis; 4=cirrhosis. No worsening of steatohepatitis was defined as no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade as per scoring in relevant NAS categories. NAS is a semiquantitative scoring system based on the unweighted sum of: steatosis (0=<5% to 3=>66%), lobular inflammation (0=no foci to 3=>4 foci/200x), and hepatocellular ballooning (0=none to 2=many cells/prominent ballooning) scores. Improvement in fibrosis is a decrease in the NASH CRN fibrosis stage. mITT Population for the full study cohort included participants randomly assigned to a treatment group who received at least one dose of study drug for Parts 1 and 2 of the study combined.
|
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Month 12
|
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistical analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percentage of Participants With Improvement in Fibrosis by at Least 2 Stages and No Worsening of Steatohepatitis on Liver Histology at Month 12 | ||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage was evaluated using the NASH CRN Fibrosis Staging System with stages: 0=none; 1=perisinusoidal or periportal; 1A=mild, zone 3, perisinusoidal; 1B=moderate, zone 3, perisinusoidal; 1C=portal/periportal; 2=perisinusoidal and portal/periportal; 3=bridging fibrosis; 4=cirrhosis. No worsening of steatohepatitis was defined as no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade as per scoring in relevant NAS categories. NAS is a semiquantitative scoring system based on the unweighted sum of: steatosis (0=<5% to 3=>66%), lobular inflammation (0=no foci to 3=>4 foci/200x), and hepatocellular ballooning (0=none to 2=many cells/prominent ballooning) scores. Improvement in fibrosis is a decrease in the NASH CRN fibrosis stage. mITT Population for Part 1 included participants randomly assigned to a treatment group who received at least one dose of study drug in Part 1.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Month 12
|
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|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Cenicriviroc 150 mg
|
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Number of subjects included in analysis |
1288
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.2827 [2] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Percentage Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-1.7
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-4.8 | ||||||||||||
upper limit |
1.5 | ||||||||||||
Notes [2] - P-value was based on Cochran-Mantel-Haenszel general association test comparing Cenicriviroc vs Placebo, controlling for factors (randomization strata: fibrosis stage [2 vs 3] and presence or absence of T2DM at Baseline). |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Cenicriviroc 150 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1288
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.7844
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.5032 | ||||||||||||
upper limit |
1.2229 |
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End point title |
Part 1: Percentage of Participants With Improvement in Fibrosis by at Least 1 Stage and No Worsening of Steatohepatitis on Liver Histology at Month 12 | ||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage was evaluated using the Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN) Fibrosis Staging System with stages: 0=none; 1=perisinusoidal or periportal;1A=mild, zone 3, perisinusoidal;1B=moderate, zone 3, perisinusoidal;1C=portal/periportal; 2=perisinusoidal and portal/periportal; 3=bridging fibrosis; 4=cirrhosis. No worsening of steatohepatitis=no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade as per scoring in relevant nonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS) categories. NAS is a semiquantitative scoring system based on the unweighted sum of: steatosis (0=<5% to 3=>66%), lobular inflammation (0=no foci to 3=>4 foci/200x), and hepatocellular ballooning (0=none to 2=many cells/prominent ballooning) scores. Improvement in fibrosis is a decrease in the NASH CRN fibrosis stage. mITT Population for Part 1 included participants randomly assigned to a treatment group who received at least one dose of study drug in Part 1.
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Month 12
|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Cenicriviroc 150 mg
|
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Number of subjects included in analysis |
1288
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.2067 [3] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Percentage Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-3.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-8.2 | ||||||||||||
upper limit |
1.9 | ||||||||||||
Notes [3] - P-value was based on Cochran-Mantel-Haenszel general association test comparing Cenicriviroc vs Placebo, controlling for factors (randomization strata: fibrosis stage [2 vs 3] and presence or absence of Type 2 diabetes mellitus (T2DM) at Baseline). |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Cenicriviroc 150 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1288
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.8369
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.6341 | ||||||||||||
upper limit |
1.1044 |
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End point title |
Time to First Occurrence of Adjudicated Events in the Full Study Cohort | ||||||||||||
End point description |
Time to first occurrence from Baseline=number of days from first dose of randomized investigational product to onset of first occurrence of any of following adjudicated events:death(all cause),histopathologic progression to cirrhosis,liver transplant,model for end stage liver disease(MELD)score≥15,ascites,hospitalization for onset of:variceal bleed,hepatic encephalopathy,spontaneous bacterial peritonitis.MELD:scoring system for assessing severity of chronic liver disease and uses participant’s values for total bilirubin,serum creatinine,international normalized ratio for prothrombin time to predict survival.MELD score ranges from 6(less ill) to 40(gravely ill)where score 40=71.3% mortality,9 or less=1.9% mortality. mITT Population for full study cohort: participants randomly assigned to a treatment group who received >=1 dose of study drug in Parts 1 and 2 of study combined. 99999=Median, lower and upper limit of 95% CI were not estimable due to low number of participants with events.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From first dose of study drug to onset of first occurrence of the event (Up to approximately 42 months)
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|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percentage of Participants With Improvement in Fibrosis by at Least 1 Stage Regardless of Effect on Steatohepatitis at Month 12 | ||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage was evaluated using the NASH CRN Fibrosis Staging System with stages 0=none, 1=perisinusoidal or periportal, 1A=mild, zone 3, perisinusoidal, 1B=moderate, zone 3, perisinusoidal, 1C=portal/periportal, 2=perisinusoidal and portal/periportal, 3=bridging fibrosis, 4=cirrhosis. mITT Population for Part 1 included participants randomly assigned to a treatment group who received at least one dose of study drug in Part 1. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analyses.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Month 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Cenicriviroc 150 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1040
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4054 [4] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Percentage Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-2.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-8.7 | ||||||||||||
upper limit |
3.3 | ||||||||||||
Notes [4] - P-value was based on Cochran-Mantel-Haenszel general association test comparing Cenicriviroc vs Placebo, controlling for factors (randomization strata: fibrosis stage [2 vs 3] and presence or absence of T2DM at Baseline). |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Cenicriviroc 150 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1040
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.8877
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.6709 | ||||||||||||
upper limit |
1.1744 |
|
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End point title |
Part 1: Percentage of Participants With Improvement in Fibrosis by at Least 2 Stages Regardless of Effect on Steatohepatitis at Month 12 | ||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage was evaluated using the NASH CRN Fibrosis Staging System with stages 0=none, 1=perisinusoidal or periportal, 1A=mild, zone 3, perisinusoidal, 1B=moderate, zone 3, perisinusoidal, 1C=portal/periportal, 2=perisinusoidal and portal/periportal, 3=bridging fibrosis, 4=cirrhosis. mITT Population for Part 1 included participants randomly assigned to a treatment group who received at least one dose of study drug in Part 1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Month 12
|
||||||||||||
|
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Notes [5] - Analyses were not conducted as primary and 2-stage change endpoints failed;no tables were generated. [6] - Analyses were not conducted as primary and 2-stage change endpoints failed;no tables were generated. |
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Percentage of Participants With Improvement in Fibrosis by at Least 1 Stage and No Worsening of Steatohepatitis on Liver Biopsy at Month 12 in the Full Study Cohort | ||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage was evaluated using the NASH CRN Fibrosis Staging System with stages: 0=none; 1=perisinusoidal or periportal; 1A=mild, zone 3, perisinusoidal; 1B=moderate, zone 3, perisinusoidal; 1C=portal/periportal; 2=perisinusoidal and portal/periportal; 3=bridging fibrosis; 4=cirrhosis. No worsening of steatohepatitis was defined as no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade as per scoring in relevant NAS categories. NAS is a semiquantitative scoring system based on the unweighted sum of: steatosis (0=<5% to 3=>66%), lobular inflammation (0=no foci to 3=>4 foci/200x), and hepatocellular ballooning (0=none to 2=many cells/prominent ballooning) scores. Improvement in fibrosis is a decrease in the NASH CRN fibrosis stage. mITT Population for the full study cohort included participants randomly assigned to a treatment group who received at least one dose of study drug in Parts 1 and 2 of the study combined.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Month 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Improvement in Fibrosis by at Least 1 Stage Regardless of Effect on Steatohepatitis on Liver Biopsy at Month 12 in the Full Study Cohort | ||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage was evaluated using the NASH CRN Fibrosis Staging System with stages 0=none, 1=perisinusoidal or periportal, 1A=mild, zone 3, perisinusoidal, 1B=moderate, zone 3, perisinusoidal, 1C=portal/periportal, 2=perisinusoidal and portal/periportal, 3=bridging fibrosis, 4=cirrhosis. mITT Population for the full study cohort included participants randomly assigned to a treatment group who received at least one dose of study drug in Parts 1 and 2 of the study combined. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analyses.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Month 12
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Improvement in Fibrosis by at Least 2 Stages Regardless of Effect on Steatohepatitis on Liver Biopsy at Month 12 | ||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage was evaluated using the NASH CRN Fibrosis Staging System with stages 0=none, 1=perisinusoidal or periportal, 1A=mild, zone 3, perisinusoidal, 1B=moderate, zone 3, perisinusoidal, 1C=portal/periportal, 2=perisinusoidal and portal/periportal, 3=bridging fibrosis, 4=cirrhosis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Month 12
|
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Notes [7] - Analyses were not conducted as primary and 2-stage change endpoints failed;no tables were generated. [8] - Analyses were not conducted as primary and 2-stage change endpoints failed;no tables were generated. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Improvement in Fibrosis by at Least 1 Stage and No Worsening of Steatohepatitis on Liver Biopsy at Month 60 in the Full Study Cohort | ||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage was evaluated using the NASH CRN Fibrosis Staging System with stages: 0=none; 1=perisinusoidal or periportal; 1A=mild, zone 3, perisinusoidal; 1B=moderate, zone 3, perisinusoidal; 1C=portal/periportal; 2=perisinusoidal and portal/periportal; 3=bridging fibrosis; 4=cirrhosis. No worsening of steatohepatitis was defined as no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade as per scoring in relevant NAS categories. NAS is a semiquantitative scoring system based on the unweighted sum of: steatosis (0=<5% to 3=>66%), lobular inflammation (0=no foci to 3=>4 foci/200x), and hepatocellular ballooning (0=none to 2=many cells/prominent ballooning) scores. Improvement in fibrosis is a decrease in the NASH CRN fibrosis stage. No data was collected as the study was terminated and no participants reached the Month 60 timepoint.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Month 60
|
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Notes [9] - No data was collected as study was terminated and no participants reached the Month 60 timepoint. [10] - No data was collected as study was terminated and no participants reached the Month 60 timepoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Improvement in Fibrosis by at Least 1 Stage Regardless of Effect on Steatohepatitis on Liver Biopsy at Month 60 in the Full Study Cohort | ||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage was evaluated using the NASH CRN Fibrosis Staging System with stages 0=none, 1=perisinusoidal or periportal, 1A=mild, zone 3, perisinusoidal, 1B=moderate, zone 3, perisinusoidal, 1C=portal/periportal, 2=perisinusoidal and portal/periportal, 3=bridging fibrosis, 4=cirrhosis. No data was collected as the study was terminated and no participants reached the Month 60 timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 60
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Notes [11] - No data was collected as study was terminated and no participants reached the Month 60 timepoint. [12] - No data was collected as study was terminated and no participants reached the Month 60 timepoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Improvement in Fibrosis by at Least 2 Stages and No Worsening of Steatohepatitis on Liver Biopsy at Month 60 in the Full Study Cohort | ||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage was evaluated using the NASH CRN Fibrosis Staging System with stages: 0=none; 1=perisinusoidal or periportal; 1A=mild, zone 3, perisinusoidal; 1B=moderate, zone 3, perisinusoidal; 1C=portal/periportal; 2=perisinusoidal and portal/periportal; 3=bridging fibrosis; 4=cirrhosis. No worsening of steatohepatitis was defined as no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade as per scoring in relevant NAS categories. NAS is a semiquantitative scoring system based on the unweighted sum of: steatosis (0=<5% to 3=>66%), lobular inflammation (0=no foci to 3=>4 foci/200x), and hepatocellular ballooning (0=none to 2=many cells/prominent ballooning) scores. Improvement in fibrosis is a decrease in the NASH CRN fibrosis stage. No data was collected as the study was terminated and no participants reached the Month 60 timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 60
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Notes [13] - No data was collected as study was terminated and no participants reached the Month 60 timepoint. [14] - No data was collected as study was terminated and no participants reached the Month 60 timepoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Improvement in Fibrosis by at Least 2 Stages Regardless of Effect on Steatohepatitis on Liver Biopsy at Month 60 in the Full Study Cohort | ||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage was evaluated using NASH CRN Fibrosis Staging System with stages 0=None, 1=Perisinusoidal or periportal, 1A=Mild, zone 3, perisinusoidal, 1B=Moderate, zone 3, perisinusoidal, 1C=Portal/periportal, 2=Perisinusoidal and portal/periportal, 3=Bridging fibrosis, 4=Cirrhosis. No data was collected as the study was terminated and no participants reached the Month 60 timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 60
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Notes [15] - No data was collected as study was terminated and no participants reached the Month 60 timepoint. [16] - No data was collected as study was terminated and no participants reached the Month 60 timepoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose through 30 days after the last dose of study drug (Up to approximately 42 months)
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Adverse event reporting additional description |
All-cause Mortality: All enrolled participants. Serious Adverse Events and Other Adverse Events: Safety Population for the full study cohort included participants who received at least one dose of study drug in Parts 1 and 2 of the study combined.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants received cenicriviroc placebo-matching, tablet, orally, once daily for up to approximately 40 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cenicriviroc 150 mg
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Reporting group description |
Participants received cenicriviroc, 150 milligrams (mg), tablet, orally, once daily for up to approximately 40 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Notes [1] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: Number of participants exposed in each arm is based on the male population. [2] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: Number of participants exposed in each arm is based on the female population. [3] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: Number of participants exposed in each arm is based on the female population. [4] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: Number of participants exposed in each arm is based on the female population. [5] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: Number of participants exposed in each arm is based on the male population. [6] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: Number of participants exposed in each arm is based on the female population. [7] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: Number of participants exposed in each arm is based on the female population. [8] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: Number of participants exposed in each arm is based on the female population. [9] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: Number of participants exposed in each arm is based on the male population. [10] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: Number of participants exposed in each arm is based on the female population. |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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04 May 2017 |
The following changes were implemented with Amendment 1: Revised program name from STELLARIS to AURORA. Modified Exclusion Criterion (aspartate aminotransferase [AST] criterion). Modified Exclusion Criterion (alanine aminotransferase [ALT] criterion). Revised timing of the Screening Visit relative to the Baseline Visit. Added hemoglobin A1c assessment to Screening Visit (Part 1 and Part 2). Added storage of plasma and serum samples to Screening Visit (Part 1 and Part 2). Added to study procedures the Short Form Healthy Survey—Version 2 (SF-36v2) questionnaire and its associated quality of life (QoL) evaluation. Removed from study procedures the Modified Medication Adherence Self-report Inventory (M-MASRI) questionnaire and clarified assessment of treatment adherence. Added fasting requirement prior to assessment of liver stiffness. Updated the number of subjects exposed to cenicriviroc (CVC). Modified concomitant use of p-glycoprotein (P-gp) inhibitors. Updated the list of allowed and disallowed concomitant medications. Updated the total blood volume collection. Clarified instructions for completion of all other study visits for subjects who permanently discontinue study drug. Clarified timing of study drug dosing. Added serum hepatic fibrosis indices and moderate end stage liver disease (MELD) score details to Appendix—Clinical Laboratory Tests. Added text for clarification and content-oriented changes were made. |
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29 Jun 2017 |
The following changes were implemented with Amendment 2: Correction made to disallowed supplementation with high-dose vitamin E. Removed requirement pertaining to counseling regarding prolonged ultraviolet (UV) exposure. Removed hepatitis B core antibody test from screening assessments. Added estimated glomerular filtration rate (eGFR) determinations to specified blood draw determinations. Revised Day 1 blood draw determinations to include hepatitis B core antibody (HBcAb) and hepatitis B surface antibody (HBsAb) titer. Clarified use of antiviral medications, opioids, and sedatives/hypnotics for disallowed medications. Provided updated version of the Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Nonalcoholic Steatohepatitis for Fatty Liver questionnaire. Added text for clarification and content-oriented changes were made. |
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10 Apr 2018 |
The following changes were implemented with Amendment 3: Added adverse events of special interest (AESI) to types of reportable events. Added key secondary objective, secondary objectives, and exploratory objectives for Part 1. Revised the approximate number of participants to be randomized in Part 1 and participants randomized in Part 1 that will be included in Part 2 from 1000 participants to 1200. Increased the number of unique participants across Parts 1 and 2 from which adjudicated events were to be accrued before study termination from 240 to 367. Revised the number of participants to be randomized into Arms A and B of Part 1 from 667 to 800 and from 333 to 400, respectively and the number of participants to be newly randomized into Arms A and B of Part 2 from 667 to 534 and from 333 to 266, respectively. Increased the number of study centers from approximately 300 to up to 425. Revised the text to indicate that study drug (CVC or placebo) must be taken once daily with food. Added key secondary efficacy endpoint, secondary efficacy endpoint and exploratory efficacy endpoint for Part 1. Removed time to first occurrence of hepatocellular carcinoma (HCC) as a primary endpoint for Part 2. Safety analysis was updated to include major adverse cardiovascular events and new-onset type 2 diabetes mellitus (T2DM). Revised the definitions for intent-to-treat (ITT) and modified ITT (mITT) analysis sets. Revised the timing for the primary analysis of Part 1 to occur when approximately 1200 randomized participants had been followed for at least 12 months. Statistical significance levels for testing of the primary endpoints in Part 1 and 2 were updated. Statistical analysis was updated to reflect the testing hierarchy for the newly added key secondary endpoint. Testing methodology for the key secondary endpoint in Part 1 was added. |
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10 Apr 2018 |
Updated the number of participants exposed to CVC in the clinical development program. Added summaries of pharmacokinetic (PK) and safety data from studies 3152-101-002 and 3152-107-002. Updated the summary of data from the Phase 2b study (CENTAUR; Study 652-2-203 (NCT03059446)) based on the final Year 2 results. Added the definitions for treatment-emergent adverse events and for AESI. Changed the timing for collection of one sample for population PK analysis at Month 6 in Part 1. Revised the list of disallowed medications to allow for coadministration of P-gp inhibitors with CVC. Added text for clarification and content-oriented changes were made. |
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25 Apr 2019 |
The following changes were implemented with Amendment 4: Increased duration of 8 weeks for timing of Screening visit to 3 months to facilitate enrolment and all instances of “weeks” was changed to “months”. Updated emergency contact and serious adverse event (SAE) reporting information. Increased number of sites from 425 up to 600. Updated exposure data. Added details regarding Study 652-1-121 (NCT02120547) and 3152-102-002 (NCT03376841). Updated results for year 2 CENTAUR study 652-2-203 (NCT03059446) based on final clinical study report (CSR). Added details regarding newly randomized Stage 3 participants in Part 2. Redefined primary efficacy objective and endpoint for Part 1. Reorganized secondary efficacy objectives for Part 2. Modified inclusion/exclusion criterias. Added details regarding disallowed medication use and antidiabetic agents and washout period. Added details regarding newly randomized participants in Part 1 and 2. Added description of patient-reported outcomes (PRO) assessment via electronic tablet. Added subgroup analysis text regarding change from Baseline to Month 12 in Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score. Added text relevant to European Union (EU) requirement: ...European Union Data Protection Directive 95/46/EC). Added text regarding role and responsibilities of the study monitor. Text was revised to address concerns from specific country health authorities but which the sponsor determined could be applicable to all countries. Added text for clarification and content-oriented changes were made. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported |